Sclerosi multipla: cause e patogenesi

Cause della sclerosi multipla

La causa della sclerosi multipla rimane sconosciuta. Non ci sono prove conclusive che un virus o qualsiasi altro agente infettivo sia l'unica causa di questa malattia. Tuttavia, i virus sono stati considerati il fattore eziologico più probabile della malattia, il che è stato confermato da dati epidemiologici e da alcune delle loro ben note proprietà. Alcuni virus possono influenzare lo stato del sistema immunitario, persistere in forma latente nel sistema nervoso centrale e causare demielinizzazione nel sistema nervoso centrale. Inoltre, secondo alcuni dati, nei pazienti con sclerosi multipla c'è una reattività immunitaria alterata ad alcuni virus che si verificano frequentemente, tra cui una reazione intensificata ai virus del morbillo. Il modello di persistenza dei virus nel sistema nervoso centrale può servire come panencefalite sclerosante subacuta - una rara complicazione dell'infezione da morbillo, manifestata molti anni dopo la risoluzione della malattia che ha avuto successo all'esterno. Alcuni virus e alcuni batteri possono essere associati allo sviluppo di encefalomielite acuta disseminata (OMEM). Di solito si tratta di una malattia demielinizzante monofasica, patomorfologicamente simile alla sclerosi multipla, ma non identica ad essa. E 'stato ipotizzato che il virus è cimurro, che è vicino al virus del morbillo, ed è stato il "primario effetto della sclerosi multipla» Kurtzke, che gli abitanti indigeni delle Isole Fær Øer hanno catturato dai cani portati alle isole da parte delle truppe britanniche. Il virus della encefalomielite di topo di Tayler correlata ai picornavirus è un modello sperimentale della demielinizzazione del sistema nervoso centrale nei roditori, i loro ospiti naturali.

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Possibili meccanismi di demielinizzazione indotta da virus

• Esposizione virale diretta
• La penetrazione dei virus negli oligodentrociti o nelle cellule di Schwann causa demielinizzazione dovuta alla lisi cellulare oa cambiamenti nel metabolismo cellulare
• Distruzione della membrana della mielina da parte del virus o dei suoi prodotti
• Risposta immunitaria indotta da virus
• Produzione di anticorpi e / o risposta cellulo-mediata in risposta a antigeni virali sulla membrana cellulare
• Sensibilizzazione dell'organismo ospite agli antigeni della mielina
• La decomposizione della mielina sotto l'influenza dell'infezione con l'ingresso dei suoi frammenti nel flusso sanguigno totale
• Incorporazione di antigeni della mielina nella busta virale
• Modifica degli antigeni della membrana della mielina
• Antigeni a reazione incrociata del virus della mielina e proteine
• La demielinizzazione come processo secondario
• Disfunzione dei meccanismi regolatori del sistema immunitario sotto l'influenza di virus

La malattia, simile alla forma spinale della sclerosi multipla, è causata da un retrovirus, un virus linfotropo di tipo T umano delle cellule T. La malattia è conosciuta in varie aree geografiche come la paraparesi spastica tropicale o mielopatia associata all'HIV. Sia la paraparesi spastica tropicale che la mielopatia associata all'HIV sono mielopatie progressive lente caratterizzate da vasculopatia e demielinizzazione. Evidenza che la sclerosi multipla è causata da un retrovirus, rimangono inconcludenti, nonostante il fatto che la sequenza di DNA del virus di tipo lymphotropic cellule T umane che sono state rilevate in alcuni pazienti con sclerosi multipla. Viene anche descritta una demielinizzazione massiva associata a infezione subacuta con il virus di tipo herpes simplex 6. Secondo alcuni dati, lo sviluppo della sclerosi multipla può essere associato ad alcuni batteri, in particolare la clamidia, ma devono anche essere confermati.

Il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo della sclerosi multipla

Il ruolo dei fattori razziali ed etnici nella formazione di una predisposizione alla sclerosi multipla è difficile da separare dall'influenza di fattori esterni. Ad esempio, i discendenti di immigrati dalla Scandinavia e l'Europa occidentale, sono caratterizzati da un elevato rischio di sclerosi multipla, colonizzato il Canada, le regioni settentrionali e occidentali degli Stati Uniti, che ha anche una relativamente alta prevalenza di sclerosi multipla. Sebbene il Giappone si trovi alla stessa distanza dall'equatore, la prevalenza della sclerosi multipla in questo paese è bassa. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che il rischio di sviluppare la malattia non è lo stesso per i diversi gruppi etnici che vivono nella stessa zona. Così, la malattia è rara nei neri africani e sconosciuto in alcune popolazioni etnicamente puri di indigeni, tra gli eschimesi, gli Inuit, gli indiani, aborigeni australiani, Maori in Nuova Zelanda o la tribù Sami.

Marcatori genetici di predisposizione alla sclerosi multipla sono rivelati nello studio dei gemelli e dei casi familiari della malattia. Nei paesi occidentali, i parenti più stretti del paziente (persone di primo grado di parentela) rischiano di ammalarsi è 20-50 volte superiore alla media della popolazione. Il grado di concordanza in gemelli identici, secondo diversi studi, è di circa il 30%, mentre nel caso di gemelli fraterni e di altri fratelli, meno del 5%. Inoltre, è stato dimostrato che il grado di concordanza nei gemelli identici può essere maggiore se si tiene conto dei casi in cui la terapia di risonanza magnetica (MRI) rivela lesioni asintomatiche nel cervello. In questi studi, le caratteristiche cliniche o la gravità della malattia non dipendevano dalla sua natura familiare. I geni specifici associati alla sclerosi multipla non sono identificati e il tipo di trasmissione della malattia corrisponde all'eredità poligenica.

Screening del genoma

Per identificare i possibili geni della sclerosi multipla, vengono effettuati studi multicentrici che eseguono lo screening dell'intero genoma. In questi studi, oltre il 90% del genoma umano è già stato testato, ma non sono stati rilevati marker genetici della malattia. Allo stesso tempo, ha rivelato un'associazione genetica con la regione HLA sul braccio corto del 6 ° cromosoma (6r21), che coincide con i dati sul maggiore suscettibilità a più individui sclerosi trasportano alleli specifici di HLA Mentre i ricercatori americani e britannici hanno mostrato moderatamente forte associazione con la regione HLA gli scienziati canadesi non hanno trovato un tale collegamento, ma, come gli scienziati finlandesi hanno individuato un forte legame con un gene localizzato sul braccio corto del cromosoma 5. È noto che alcuni alleli HLA sono associati ad un elevato rischio di sclerosi multipla, in particolare aplotipo HLA-DR2 (sottotipo Drw15). Il rischio di sviluppare la sclerosi multipla negli europei bianchi e nordamericani con l'allele DR2 è quattro volte superiore alla media della popolazione. Tuttavia, il valore predittivo di questo attributo è limitato, dal momento che il 30-50% dei pazienti con sclerosi multipla DR2-negativi, e dall'altro, DR2 viene rilevata nel 20% degli individui nella popolazione generale.

Altri fattori di rischio per lo sviluppo della sclerosi multipla

Il rischio di sviluppare la sclerosi multipla in giovane età nelle donne è 2 volte superiore a quello degli uomini. Ma dopo 40 anni, il rapporto sessuale tra i pazienti con sclerosi multipla è equalizzato. Il periodo di maggior rischio di sviluppare la malattia cade tra il 2 e il 6 ° decennio di vita, sebbene siano stati segnalati casi di sclerosi multipla tra bambini piccoli e anziani. Secondo diversi studi, la sclerosi multipla nell'infanzia, sia clinicamente che durante il corso, non differisce significativamente da quella negli adulti. Dopo 60 anni, la sclerosi multipla si sviluppa raramente e in alcune serie cliniche questi casi rappresentano meno dell'1% del numero totale di casi.

Uno stato socioeconomico più elevato è associato a un più alto rischio di malattia e l'infezione virale trasferita è associata a esacerbazioni della malattia. È stato suggerito che il trauma fisico possa essere la causa della sclerosi multipla, ma questa opinione è controversa, poiché tale collegamento non è stato confermato in modo convincente da studi retrospettivi o prospettici. Gli studi sul decorso della malattia durante la gravidanza mostrano che durante questo periodo l'attività della malattia diminuisce, ma nei primi 6 mesi dopo il parto aumenta il rischio di esacerbazioni della malattia.

Complesso di Myelino-oligodendocita

La mielina è un complesso guscio stratificato metabolicamente attivo che circonda gli assoni di grande diametro. È formato da escrescenze di membrana bilayer di oligodendrociti (nel sistema nervoso centrale) e cellule di Schwann (nel sistema nervoso periferico - PNS ). Lo strato interno della membrana è riempito con il citoplasma delle corrispondenti cellule che formano la mielina. Sebbene la guaina mielinica sia sensibile al danno diretto, può anche soffrire di danni alle cellule che la formano. La guaina mielinica nel sistema nervoso centrale e la PNS hanno una diversa sensibilità al danno infiammatorio. In questo caso la mielina PNS ha meno probabilità di essere danneggiata durante la demielinizzazione del sistema nervoso centrale e viceversa. Le differenze tra mielina CNS e PNS sono tracciate sia nella struttura delle proteine strutturali, struttura antigenica, relazioni funzionali con le cellule corrispondenti. Nella mielina CNS, la principale proteina strutturale è una proteina protelipidica (50%), che entra in contatto nello spazio extracellulare. La prossima proteina più diffusa è la proteina basica di mielina (30%), che è localizzata sulla superficie interna di una membrana a due strati. Altre proteine, sebbene presenti in piccole quantità, possono anche svolgere il ruolo di antigene nell'immunopatogenesi della sclerosi multipla. Questi includono glicoproteina associata alla mielina (1%) e glicoproteina oligodendrocita della mielina (meno dell'1%).

Poiché il complesso oligogendrocitario della mielina del sistema nervoso centrale copre più assoni del complesso mielico-lemocita di PNS, è più sensibile ai danni. Così, nel sistema nervoso centrale, un oligodendrocita può essere mielinizzato a 35 assoni, mentre nel PNS è necessaria una cellula di Schwann per assone.

La mielina è una sostanza con alta resistenza e bassa conduttività, che, insieme alla distribuzione irregolare dei canali del sodio, fornisce la generazione di potenziali d'azione in alcuni siti di assoni specializzati - Ranvier intercetta. Queste intercettazioni sono formate al confine di due siti coperti di mielina. La depolarizzazione delle membrane assoni verifica solo nel nodo di Ranvier, a seguito di un impulso nervoso viaggia lungo la fibra nervosa in salti discreti - di intercettare intercettazione - questo modo rapido ed efficiente dell'energia di eseguire chiamato saltatory.

Poiché il complesso della mielina-oligodendrocita è sensibile a una varietà di fattori dannosi - metabolici, infettivi, ischemici-ipossici, infiammatori, - la demielinizzazione è possibile in una varietà di malattie. Una caratteristica comune delle malattie demielinizzanti è la distruzione della guaina mielinica con relativa conservazione degli assoni e di altri elementi di supporto. Un certo numero di altri effetti, tra monossido di carbonio o altre sostanze tossiche, disfunzione epatica, carenza di vitamina B12, infezione virale o reazione postvirusnye, deve essere esclusa nel processo di diagnosi di sclerosi multipla. La demielinizzazione infiammatoria primaria nella sclerosi multipla o OPEM è caratterizzata da infiltrazione perivascolare di cellule infiammatorie e una distribuzione multifocale di lesioni nella sostanza bianca sottocorticale, i fuochi sono simmetrici o fusi.

Patomorfologia della sclerosi multipla

Informazioni importanti sulla sclerosi multipla sono state ottenute con l'esame istologico comparativo dei centri di demielinizzazione (placche) di diverse prescrizioni nello stesso paziente, e anche confrontando pazienti con caratteristiche cliniche e corsi non uguali. Alcuni dei pazienti sono morti a seguito del decorso lampo della sclerosi multipla di recente sviluppo, altri - da malattie concomitanti o complicanze nella fase avanzata della malattia.

I cambiamenti macroscopici nel cervello e nel midollo spinale con sclerosi multipla non sono generalmente pronunciati. Si nota solo lieve atrofia della corteccia cerebrale con espansione dei ventricoli, così come atrofia del tronco e del midollo spinale. Sulla superficie ventrale del ponte, il midollo allungato, il corpo calloso, i nervi ottici e il midollo spinale, si possono rivelare dense rientranze grigio-rosate che indicano la presenza di placche sotto di loro. Le placche si trovano nella sostanza bianca, a volte nella materia grigia del cervello. Le placche sono localizzate il più spesso in determinate aree di sostanza bianca - per esempio, vicino a piccole vene o venule postcapillari. Spesso vengono rilevati vicino ai ventricoli laterali - in quelle aree dove le vene sub-ependimali seguono lungo le pareti interne, così come nel tronco cerebrale e nel midollo spinale - dove le vene pialiche aderiscono alla sostanza bianca. Le placche individuali nella zona periventricolare tendono a fondersi mentre aumentano, specialmente nella regione delle corna posteriori dei ventricoli laterali. Le placche ovoidali discrete nella materia bianca degli emisferi, orientate perpendicolarmente ai ventricoli, sono chiamate dita di Davson. Istologicamente, sono aree ristrette di infiammazione con o senza demielinizzazione, che circondano le vene parenchimali e corrispondono al loro movimento radiale all'interno della sostanza bianca.

I dati clinici e patomorfologici indicano una frequente lesione nella malattia demielinizzante dei nervi ottici e del midollo spinale cervicale. Si ritiene che la frequente formazione di placche in queste strutture sia spiegata dall'allungamento meccanico, che essi sperimentano con movimenti oculari o piegamento del collo, tuttavia, la validità di questa ipotesi non è dimostrata. Spesso coinvolto e alcune altre aree del cervello - il fondo del quarto ventricolo, zona periakveduktalnaya, corpo calloso, tronco cerebrale, tratto del cervelletto. Il sito della connessione della materia grigia e bianca degli emisferi cerebrali (zona di transizione corticomidollare) può anche essere coinvolto, tuttavia a forma di U subcorticale di solito rimangono intatti.

La demielinizzazione multifocale con la sclerosi multipla è la regola. In serie autopsia di 70 pazienti con sclerosi multipla in solo il 7% dei pazienti con danno cerebrale (escluso ottico patologia del nervo), non è stato associato con il coinvolgimento del midollo spinale, e solo il 13% dei pazienti ha avuto una lesione del midollo spinale, senza il coinvolgimento del cervello.

Cambiamenti istologici nella sclerosi multipla

La questione dei primi cambiamenti precedenti la demielinizzazione rimane controversa. Nel cervello, nei pazienti con sclerosi multipla sia in demielinizzati che nella normale sostanza bianca mielinica, vengono rilevati infiltrati perivascolari, costituiti da linfociti, plasmacellule e macrofagi. Queste cellule possono accumularsi negli spazi perivenolari di Virchov-Robin tra i vasi sanguigni e il parenchima cerebrale, che sono collegati al sistema circolatorio del liquido cerebrospinale. Questi dati possono essere considerati la prova del ruolo patogenetico cruciale del sistema immunitario nella sclerosi multipla. Secondo i segni indiretti, la reazione infiammatoria si verifica non solo come conseguenza dei cambiamenti nella mielina. Ciò è evidenziato dalla presenza in pazienti con sclerosi multipla di cluster perivascolari simili di linfociti nella retina priva di fibre mielinizzate. Con la sclerosi multipla, si osservano infiltrati attorno ai vasi e disturbi focali della barriera ematoretinica.

Vengono suggerite varie interpretazioni del meccanismo di decomposizione della mielina nei fuochi della sclerosi multipla. Alcuni credono che i monociti assorbano solo frammenti di guaina mielinica, già distrutti da altri fattori. Altri credono che i monociti siano direttamente coinvolti nella distruzione della mielina. Le membrane dei macrofagi contengono cavità rivestite di clatrina che sono adiacenti alla guaina mielinica. Si presume che sia in questa regione che si verifichi un'interazione Fc-dipendente tra l'anticorpo e il recettore, che porta alla opsonizzazione della mielina da parte dei monociti. È anche dimostrato che i macrofagi penetrano direttamente nella guaina mielinica, causando la formazione di vescicole all'interno della mielina.

I prodotti di degradazione della mielina nel citoplasma dei macrofagi sono marcatori di demielinizzazione acuta. La composizione e l'ultrastruttura di questi frammenti localizzati nei macrofagi corrispondono alla mielina normale. Quando il decadimento si rompe, l'ultrastruttura viene distrutta, si formano gocce di grasso neutro e i macrofagi acquisiscono un aspetto spumoso. Tali macrofagi scompaiono dai fuochi molto più lentamente e vengono rilevati lì 6-12 mesi dopo la demielinizzazione acuta.

"Fresh" lesioni demielinizschatsii sono caratterizzate da un gran numero di cellule, preferibilmente cellule B, cellule plasmatiche, CD4 ⁺ e CD8 ⁺ T-linfociti e macrofagi di jet precoce che si trovano all'interno di placche e sui bordi. Morfologicamente, i cambiamenti assonali acuti sotto forma di palle possono essere rilevati. Una remyelinizzazione completa o abortita si osserva spesso attorno alla periferia dei fuochi. A volte in queste o aree adiacenti ci sono segni di demielinizzazione ripetuta. A volte l'intera placca è rimolelizzata. Tali placche sono chiamate "ombreggiate", perché entrambe con esame macroscopico e con neuroimaging si fondono con la normale sostanza bianca circostante.

L'origine delle popolazioni cellulari che forniscono la rimielinizzazione rimane sconosciuta. La fonte di oligodendrociti remyelinating può essere cellule mature che non sono riuscite a morire nella lesione, cellule che migrano dalla zona adiacente o giovani oligodendrociti formati da cellule progenitrici. Si suggerisce che il grado di distruzione degli oligodendrociti maturi determini il potenziale di rimielinizzazione in un dato focolaio, che è altamente variabile. È stato riferito sulla capacità delle cellule di Schwann di migrare nel midollo spinale e di provvedere alla rimielinizzazione degli assoni.

Rispetto agli assoni normali, gli assoni remyelinated hanno una guaina mielinica più sottile con segmenti mielinici accorciati e intercettazioni Ranvier potenziate. I dati sperimentali mostrano che gli assoni demielinizzati possono ripristinare le funzioni elettrofisiologiche, ma se ciò è dovuto alla regressione dei sintomi nella sclerosi multipla rimane sconosciuto. Dopo la rimielinizzazione degli assoni sperimentalmente demielinizzati con l'aiuto di cellule gliali trapiantate, è stato notato un ripristino quasi completo della conduttività normale, il che indica che il trapianto multiplo può essere efficace nel trapianto di cellule.

I vecchi focolai con zone centrali inattive contengono solitamente un piccolo numero di macrofagi e altre cellule infiammatorie, sebbene si possa verificare una demielinizzazione attiva ai bordi e un'infiltrazione infiammatoria. Assoni cronicamente demielinizzati sono incorporati nella matrice dei processi astrogliali fibrosi - da qui il termine "sclerosi". Le pareti dei vasi sanguigni possono essere ispessite dalla ializzazione. Il potenziale di rimielinizzazione sembra essere inferiore nei vecchi focolai rispetto ai foci freschi, poiché contengono una vitalità degli oligodendrociti meno conservata.

La risonanza magnetica (MRI) è un metodo molto sensibile che consente di ottenere un'immagine delle placche. Anche se il segnale MP ordinaria in grado di distinguere in modo affidabile l'edema da demielinizzazione, gliosi e la perdita di assoni, queste lesioni sono spesso chiamati focolai di demielinizzazione. Sagittale, coronale e assiale MRI delle immagini cervello e midollo spinale permettono di studiare la topografia delle zone colpite in un determinato paziente. Nelle immagini sagittali di lesioni cerebrali visto meglio nel corpo calloso e la diffusione verso l'alto attraverso la radiazione ottica alla corteccia. Le immagini coronali consentono di studiare la posizione dei fuochi in relazione alle pareti dei ventricoli. Le immagini assiali sono le più adatte per determinare la posizione e la quantificazione dei fuochi. Focolai di sclerosi multipla su immagini T2 visualizzati come iperintenso (bianco) zona, un buon contrasto su uno sfondo scuro della sostanza bianca normale, ma scarsamente derivando fluido cerebrospinale (CSF) ventricoli. Le immagini nelle tasche modalità densità protonica hanno un'intensità superiore CSF ed esteriormente bianco intatto solido avente un colore più scuro. Le immagini nella modalità FLAIR (inversion recovery f1uid attenuato - recupero del segnale di indebolimento dal liquido inversa) migliorate contrasto tra il cuore e la materia bianca circostante.

MPT, MPC e l'evoluzione dei cambiamenti patologici nella sclerosi multipla

L'esecuzione della tomografia a risonanza magnetica in dinamica consente di ottenere informazioni sullo sviluppo di cambiamenti patologici nel cervello nel tempo. L'integrità della barriera emato-encefalica può essere valutata utilizzando il mezzo di contrasto - dietientriaminpenta gadolinio-acetato (Gd-DTPA) - paramagnetica valorizzare il T1 tempo di rilassamento dei protoni dell'acqua che circondano la cellula, per cui il foci sulle immagini pesate in T1 aspetto più vibrante. La permeabilità della barriera emato-encefalica è associata alla presenza di vescicole all'interno delle cellule endoteliali che contengono Gd. In studi su animali da laboratorio e nell'uomo hanno dimostrato che il grado di contrasto Gd-DTPA riflette la gravità di infiammazione perivascolare. In una serie di risonanza magnetica con l'introduzione di Gd-DTPA mostrato contrastanti le prime fasi di messa a fuoco di sviluppo, che viene mantenuta da 2 settimane a 3 mesi. Man mano che i fuochi cessano di contrastare, scompaiono completamente o appaiono come zone iperintense su immagini pesate in T2.

La localizzazione dei focolai sulla RM spesso non corrisponde ai sintomi clinici, sebbene l'attività dei focolai abbia qualche connessione con il decorso della sclerosi multipla. Ad esempio, i nuovi focolai spesso producono un'amplificazione del segnale con una progressione secondaria rispetto alla sclerosi multipla principalmente progressiva. Questi cambiamenti sono evidenti sia sulle immagini pesate in T2 che sulle immagini pesate in T1 con contrasto e indicano la presenza di edema vasogenico e un aumento del contenuto di acqua extracellulare. La rilevazione di focolai attivi può essere migliorata con la somministrazione di una dose maggiore di Gd-DPTA.

La spettroscopia a risonanza magnetica (MRS) che quantifica il metabolismo cerebrale in vivo consente di determinare l'integrità degli assoni usando la risonanza protonica di N-acetilaspartato (NAA) contenuta nei neuroni. Nei foci più grandi (secondo la risonanza magnetica convenzionale) e nella malattia più grave, il livello di NAA nei fuochi è inferiore.

Immunopatogenesi della sclerosi multipla

Tra gli esperti, prevale l'opinione che la base della sclerosi multipla sia una risposta immunitaria cellulare diretta contro uno o più antigeni mielinici del SNC. I cambiamenti istopatologici in una fase precoce dello sviluppo del focus sulla demielinizzazione dimostrano in modo convincente il ruolo chiave dei linfociti T. Gli aiutanti T (linfociti CD4) sono rilevati nel focolaio in uno stadio iniziale e si ritiene che avviino una cascata infiammatoria. Le cellule T soppressorie / citotossiche (linfociti CD8) si trovano attorno al perimetro del focus e negli spazi perivascolari e possono avere un effetto controregolatore sui processi proinfiammatori. Inoltre, ha rilevato valorizzazione locale della reattività immunitaria delle molecole con l'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) I e di classe II immune e non immune su cellule compresi astrociti e cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Pertanto, queste cellule possono potenzialmente partecipare alla risposta immunitaria presentando autoantigeni di mielina a cellule CD8 e CD4. È importante notare che gli oligodendrociti non sembrano esprimere molecole MHC di classe I o II, il che indica che non svolgono un ruolo importante nell'immunopatogenesi. I macrofagi localizzati nel focolaio vengono reclutati dal sistema nervoso centrale dalla periferia e / o sono formati da cellule microgliali locali.

Sebbene autoantigene specifico nella sclerosi multipla non è identificato, la fornitura può assumere l'ipotesi che la malattia si riferiscono a cellule T risposta proliferativa ad uno o più antigeni della mielina. La specificità dei recettori delle cellule T ad antigeni della mielina in fase precoce può non corrispondere al repertorio di recettori delle cellule T sulla fase distribuito della malattia, forse a causa del fenomeno di "espansione epitopic", in cui T in cellule situ acquisire affinità per una più ampia gamma di autoantigeni. Cellule T periferico di pazienti con sclerosi multipla, capaci di reagire con più antigeni di mielina del SNC, tra proteina basica della mielina (MBP), proteoliiidnym proteina (PLB), mielina-assoschiirovannym glikoiroteinom (MAG), mielina-oligodendrotsitarnym glikoiroteinom ( ish). Tuttavia, le cellule T che sono in grado di reagire con OBM e PLL si trovano anche in individui sani.

Se la sclerosi multipla è causata dalla mielina sensibilizzata con cellule T attivata, ciò suggerisce una violazione dei meccanismi di tolleranza immunitaria. La tolleranza immunitaria centrale si forma nel timo in uno stadio precoce dello sviluppo ed è associata sia alla selezione positiva e negativa delle cellule T che riconoscono gli antigeni del GTG, che elimina coloro che hanno affinità per gli autoantigeni. La tolleranza immunitaria periferica è supportata dalla soppressione attiva di cellule potenzialmente autoreattive. Non è noto come si sviluppi la tolleranza agli antigeni del sistema nervoso centrale, poiché quest'ultima è normalmente una "zona privilegiata" in relazione al sistema immunitario. L'evidenza che le cellule T siano in contatto con MHC al di fuori del sistema nervoso centrale è dovuta alla scoperta del gene Golly-OBM (espresso nelle linee degli oligodendrociti). Questo gene, che è espresso nel timo del feto, della milza e dei leucociti, può partecipare ai meccanismi di selezione positiva o negativa delle cellule T MBM-reattive nel timo.

Sono stati effettuati studi speciali per determinare se il numero di cloni patogeni delle cellule T sia limitato nei pazienti con sclerosi multipla. Nella maggior parte di questi studi, la specificità della catena alfa-beta dei recettori delle cellule T è stata studiata mediante riarrangiamento genico e dati sulla proliferazione indotta dall'antigene. La fonte delle cellule T in questi studi era il tessuto cerebrale, il liquido cerebrospinale e il sangue periferico. In alcuni casi, la sclerosi multipla e EAE nei roditori è stato rivelato un repertorio limitato di regione catena alfa-beta recettori variabili di cellule T attivate, che può riflettere reattività specifica verso certi frammenti di MBP. Il confronto tra cellule T reattive all'MBM in vari pazienti e tipi di animali da laboratorio rivela un'ampia variabilità nell'espressione dei geni recettori e nella specificità della MBM. Il fatto che le persone con HLA DR2 + hanno un rischio maggiore di sviluppare la sclerosi multipla, indica l'importanza dell'interazione con specifici recettori delle cellule T. Steinman et a1. (1995) hanno dimostrato che le strade con risposta HLA DR2 + delle cellule B e delle cellule T sono dirette principalmente contro alcuni frammenti della catena peptidica di MBM (da 84 a 103 aminoacidi).

Opere simili hanno un'applicazione pratica, permettono di sviluppare peptidi in grado di bloccare o stimolare reazioni protettive, influenzando l'interazione dell'antigene-recettore-MHC delle cellule T che innesca il processo patologico. Questo approccio, utilizzando un numero di diversi peptidi, è stato testato in EAE e in studi clinici in pazienti con sclerosi multipla. Altri sottotipi di cellule T possono anche svolgere un ruolo patogenetico nel PC. Quindi nei centri di sclerosi multipla, sono state trovate cellule T recanti recettori gamma-delta (piuttosto che catene alfa-beta caratteristiche di cellule CD4 e CD8).

Si può presumere che la risposta autoimmune nella sclerosi multipla includono una varietà di meccanismi fisiopatologici, compresi il legame di antigeni virali o batterici ai recettori delle cellule T, che potenzialmente capaci di interagire con auto-antigeni della mielina (mimetismo molecolare) o l'attivazione delle cellule T policlonale, È causato dal legame alle tossine microbiche (superantigeni) con le comuni catene beta dei recettori.

Nel primo stadio di sviluppo di demielinizzazione può essere attivato linfociti diapedesis tramite giunzioni strette di cellule endoteliali del cervello penetrazione negli spazi perivascolari. Come già indicato, le cellule endoteliali possono svolgere un ruolo nella risposta immunitaria, presentando l'antigene in complesso con i recettori MHC I e la classe II a cellule T. Cellule del midollo Endotealialnye possono facilitare la penetrazione delle cellule T attraverso la barriera emato-encefalica, esprimendo in aumento molecole quantità di adesione, travisati compreso ICAM-1 (intracellulare molecola di adesione - molecola di adesione intracellulare) e VCAM (adesione molecole cellulari vascolare - vascolare molecola di adesione cellulare) che sono fissate ai rispettivi ligandi, cioè LFA-1 (funzione linfocitaria antigene - antigene linfociti funzionale) e VLA-4 (antigene attivazione molto tardi - antigene attivazione molto tardi). Linfociti attivati esprimono anche una particolare classe di enzimi noti come metalloproteinasi di matrice, che catalizzano la decomposizione di collagene tipo IV nella matrice extracellulare e facilitano la migrazione.

Un numero di co-recettori e citochine partecipano all'iniziazione, alla manutenzione e alla regolazione della risposta immunitaria locale. Il complesso tri-molecolare del recettore delle cellule T, l'antigene e l'MHC conferiscono specificità alla risposta immunitaria. Tuttavia, per attivare le cellule T sono richiesti altri segnali mediati dal recettore. Uno di questi segnali deriva dall'interazione del co-recettore B7.1 sulle cellule presentanti l'antigene con il corrispondente ligando (CTIA-4) sui linfociti. In assenza di questa interazione co-recettore, la cellula T non risponde all'antigene presentato ad esso. Bloccando questa interazione con CTIA-4Ig, è possibile prevenire lo sviluppo di EAE e il rigetto dell'innesto. Quindi, questo può essere uno degli approcci prospettici al trattamento con PC.

Altri segnali mediati da citochine in un microambiente locale nel SNC possono determinare il coinvolgimento di alcuni sottotipi di cellule effettrici nella reazione e la loro interazione. Poiché le cellule T-helper (CD4 ⁺ -cellule) si differenziano in Th1 fenotipo in presenza di gamma-interferone (INFU) e interleuchina 12 (IL-12) e, a sua volta, può produrre IL-2 e gamma interferone. La funzione principale delle cellule Th1 è la realizzazione di ipersensibilità di tipo ritardato, che porta all'attivazione dei macrofagi. Si ritiene che le cellule Th1 svolgano un ruolo chiave nel processo patologico nella sclerosi multipla. T-helper (CD4 ⁺ -cellule) aventi un fenotipo Th2 sono coinvolti nella generazione di anticorpi di cellule B e del sottotipo di cellule T produrre IL-4, -5, -6 e - 10 identificato come fenotipo THz che produce trasformare fattore di crescita beta (fattore di crescita trasformazionale - TGFP).

È noto che INFO stimola i macrofagi a rilasciare il fattore di necrosi tumorale-TNFP, o linfotossina, che causa l'apoptosi nella coltura degli oligodendrociti. Inoltre, l'interferone gamma attiva e potenzia le funzioni microbicide dei macrofagi e induce l'espressione di molecole MHC di classe II su varie cellule all'interno del sistema nervoso centrale, tra cui cellule endoteliali, astrociti, microglia. Inoltre, i macrofagi attivati esprimono molecole MHC di classe II e recettori Fc e producono IL-1 e TNFa, che possono anche partecipare alla patogenesi della sclerosi multipla.

Gamma-interferone (interferone di tipo II) nella sclerosi multipla

L'effetto immunostimolatore di INF è considerato centrale nella patogenesi della sclerosi multipla. Con l'aggravamento della sclerosi multipla, un aumento nell'attività delle cellule che secernono INFO è rivelato sia nella coltura non stimolata che nella coltura stimolata da MBM di cellule mononucleate periferiche. Ci sono segnalazioni di un aumento nell'espressione dell'INF, che precede l'insorgenza dei sintomi di esacerbazione, nonché un aumento del livello di INF in foci attivi di sclerosi multipla. Inoltre, l'INFO promuove l'espressione di molecole adesive sulle cellule endoteliali e migliora la risposta proliferativa delle cellule CD4 + alla stimolazione mitogenica attraverso il canale ionico transmembrana. Questo fenomeno può avere una certa correlazione con il decorso della malattia, valutata dalla dinamica dei sintomi e dei dati della RM.

Dati sperimentali indicano che la sclerosi progressiva cronica progredisce nella produzione di IL-12, che a sua volta può migliorare la produzione di INFO da cellule CD4 ⁺ stimolate . In uno studio clinico in pazienti con remissione della sclerosi multipla, la somministrazione di INFO durante il primo mese ha causato esacerbazioni, che hanno costretto a interrompere ulteriori test. I pazienti hanno avuto un aumento INF-dipendente nel numero di monociti attivati (HLA-DR2 +) nel sangue periferico.

Immunocorrection con sclerosi multipla

Uno dei metodi di immunocorrection per la sclerosi multipla può essere l'uso di soppressori di T (cellule CD8 ⁺ ). Inoltre, è dimostrato che un certo numero di citochine può ridurre la demielinizzazione infiammatoria. I più importanti di questi sono INFR e INF (interferoni di tipo I). Fuochi demielinizzazione attiva utilizzando colorazione speciale e INFA infra rilevato nei macrofagi, linfociti, astrociti, cellule endoteliali, ed è un infra citochina predominante nelle cellule endoteliali della sostanza bianca inalterati. L'INFR blocca alcuni degli effetti proinfiammatori di INFO, inclusa l'espressione degli antigeni di classe II MH II nella coltura di astrociti umani, e in altri modelli sperimentali induce l'espressione di HLA-DR sulle cellule. Inoltre, INFD impedisce lo sviluppo di EAE in animali da laboratorio dopo la somministrazione sistemica o intratecale degli antigeni rilevanti e aumenta la funzione soppressiva delle cellule in vitro.

Elettrofisiologia della demielinizzazione nella sclerosi multipla

Un certo numero di cambiamenti patofisiologici rendono difficile realizzare potenziali d'azione su assoni demielinizzati ma strutturalmente intatti. Privato della guaina mielinica con alta resistenza e bassa conduttività, l'assone non è in grado di trasportare una scarica elettrica sufficiente a provocare la depolarizzazione della membrana nella regione di intercettazione di Ranvier. La violazione della conduzione insulinica rapida da un nodo all'altro determina una diminuzione della velocità e un blocco di conduzione. Clinicamente, questo è meglio rivelato nello studio dei nervi ottici e del chiasma. Lo studio dei potenziali evocati visivi (VEP) comporta la misurazione del segnale occipitale (P100) con l'aiuto di elettrodi EEG localizzati in superficie in risposta a un cambiamento nella stimolazione visiva. L'aumento della latenza P100 è dovuto alla demielinizzazione e all'infiammazione delle vie visive con neurite ottica acuta. Latentia P100 rimane spesso patologicamente allungata anche dopo la normalizzazione della visione. Può essere allungato e in assenza di perdita della vista in un anamnesi, che riflette la demielinizzazione subclinica del nervo ottico. Altri potenziali evocati analizzano allo stesso modo le prestazioni dei tratti afferenti mielinici uditivi e somatosensoriali. La demielinizzazione causa anche altri cambiamenti neurofisiologici clinicamente significativi. La dispersione temporale dei potenziali d'azione come risultato di vari gradi di demielinizzazione porta a differenze nella velocità di condotta tra assoni adiacenti. Si suggerisce che a causa di ciò, con lesioni della mielina periferiche e centrali, la sensibilità alla vibrazione venga persa prima rispetto ad altre modalità.

La destabilizzazione della membrana degli assoni demielinizzata può causare una generazione locale autonoma di potenziali d'azione e, possibilmente, una trasmissione efaptica patologica da un assone all'altro. Questo fenomeno può essere alla base dello sviluppo di sintomi "positivi", tra cui parestesia, dolore e discinesia parossistica. Questi cambiamenti spesso rispondono bene al trattamento con bloccanti dei canali del sodio, come carbamazepina o fenitoina. Cambiamenti reversibili dipendenti dalla temperatura nella funzione degli assoni demielinizzati possono spiegare il peggioramento dei sintomi della sclerosi multipla con un aumento della temperatura corporea.

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Organizzazione molecolare degli assoni mielinizzati

La membrana dell'assone nella zona di intercettazione ben adatto per la generazione di potenziali d'azione, mentre la membrana tra le intercettazioni relativamente refrattari alla depolarizzazione. La caratteristica principale della membrana nell'area di intercettazione è che la densità dei canali del sodio è 100 volte superiore rispetto ad altre sezioni dell'assone. Nella regione di intercettazione, ci sono anche canali di potassio lenti che modulano la depolarizzazione allungata che si verifica durante la scarica ad alta frequenza. Per membrana assonale nella regione adiacente alla intercettazione, caratterizzato da una densità relativamente elevata dei canali del potassio veloci, la cui attivazione porta ad un rapido iperpolarizzazione della membrana dell'assone. Questo meccanismo impedisce l'eccitazione re-aberrante dell'area di intercettazione. A causa della bassa densità di canali del sodio nelle zone coperte assoni mielina, risultati demielinizzazione nel fatto che a questo punto la quantità di moto è perso senza provocare impulsi depolarizzazione in assoni, demielinizzazione recentemente esposto.

I cambiamenti osservati negli assoni cronicamente demielinizzati possono contribuire a un parziale ripristino dell'esercizio, che porta ad una riduzione dei sintomi dopo l'esacerbazione. La conduzione continua (ma non l'insalata) può essere ripristinata aumentando la densità dei canali del sodio nelle aree demielinizzate dell'assone. Sebbene la fonte di questi canali aggiuntivi sia sconosciuta, possono essere prodotti nel corpo di un neurone o astrociti adiacenti a un segmento cemielinizzato.

È stato dimostrato che la 4-aminopiridina (4-AP) , bloccando i veloci canali del potassio, è in grado di migliorare la conduttività delle fibre demielinizzate. Allo stesso tempo, il 4-AP ha un effetto minimo sugli assoni intatti, poiché la mielina, che copre i rapidi canali del potassio, li rende inaccessibili al farmaco. L'effetto clinico di 4-AP è stato confermato negli studi condotti in pazienti con sclerosi multipla e sindrome miastenica Lambert-Eaton. Nei pazienti con sclerosi multipla, il farmaco ha migliorato gli indicatori oggettivi della funzione visiva, compreso il periodo di latenza VLD, la sensibilità al contrasto e altre funzioni neurologiche. Una reazione favorevole al farmaco è stata osservata più spesso in pazienti con sintomi termo-dipendenti, con una durata più lunga della malattia e un difetto neurologico più grave. La capacità di 4-AP di abbassare la soglia di esercizio è anche evidente nel verificarsi di alcuni effetti collaterali, tra cui parestesia, vertigini, ansia e confusione, e ad alte concentrazioni sieriche - convulsioni tonico-cloniche generalizzate. Al momento, gli studi clinici su questo farmaco con sclerosi multipla continuano.