Sclerosi multipla - Diagnosi

Di particolare interesse è l'ipotesi, basata su dati epidemiologici, secondo cui la sclerosi multipla clinicamente manifesta rappresenta solo lo stadio finale di un processo che inizia molto prima dell'età adulta. In accordo con questa ipotesi, si distingue una fase di induzione, che si verifica prima dei 15 anni nelle persone con predisposizione genetica a causa dell'influenza di un fattore immunogeno esterno sconosciuto. A questa segue un periodo di latenza asintomatica, durante il quale possono essere rilevati segni di demielinizzazione, ma sono assenti sintomi clinicamente evidenti. L'esordio clinico ("primo attacco") della malattia può svilupparsi in modo acuto o subacuto. L'intervallo tra l'esordio della malattia e la sua manifestazione clinica può durare da 1 a 20 anni. Talvolta la risonanza magnetica, eseguita per altri scopi, rivela un quadro tipico di demielinizzazione in un paziente che non presenta alcuna manifestazione clinica di malattia demielinizzante. Il termine "sclerosi multipla latente" viene utilizzato anche per descrivere i casi in cui vengono rilevati segni di un processo demielinizzante, che tuttavia non si manifesta clinicamente.

Un'anamnesi accurata dei pazienti che presentano un primo episodio conclamato della malattia può rivelare uno o più episodi di sintomi transitori avvenuti in passato, come lievi disturbi visivi, intorpidimento o formicolio, o instabilità nella deambulazione, che potrebbero non essere stati considerati significativi al momento della loro comparsa. Altri pazienti potrebbero avere una storia di precedenti episodi di affaticamento estremo o difficoltà di concentrazione.

L'episodio acuto per il quale il paziente si rivolge al medico potrebbe non essere associato ad alcun fattore scatenante. Tuttavia, molti pazienti segnalano un'associazione temporanea con infezioni, stress, traumi o gravidanza. In alcuni casi, i sintomi possono raggiungere il picco immediatamente dopo essere diventati evidenti al paziente, ad esempio al risveglio, ma a volte si accumulano nel tempo, da minuti a giorni. I pazienti spesso riferiscono una progressione graduale dei sintomi, mentre un esordio "simile a un ictus" è raro.

L'insorgenza dei sintomi della sclerosi multipla come conseguenza del processo infiammatorio demielinizzante è chiamata "attacco", "esacerbazione" o "ricaduta". Il decorso caratterizzato da attacchi ripetuti è detto recidivante o remittente. Il grado di recupero (remissione completa) dopo un attacco varia considerevolmente. Nelle fasi iniziali della malattia, il recupero inizia subito dopo il picco dei sintomi, e l'attacco si conclude con una guarigione completa o quasi completa entro 6-8 settimane. Nei casi in cui i sintomi neurologici si sviluppano gradualmente, si osserva un decorso cronico progressivo, in cui il recupero funzionale è improbabile, ma è possibile una stabilizzazione più o meno a lungo termine. Il primo attacco di sclerosi multipla deve essere differenziato dall'encefalomielite acuta disseminata (ADEM), in cui gli episodi di demielinizzazione non si ripresentano.

In uno studio su 1096 pazienti, è stata osservata una correlazione tra l'età dei pazienti e il tipo di progressione della malattia. I risultati di questo studio mostrano che le persone di età superiore ai 40 anni presentano più spesso un decorso progressivo con un graduale aumento della paresi.

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Criteri diagnostici per la sclerosi multipla

Sono stati proposti diversi schemi di classificazione per la sclerosi multipla, ma tutti forniscono la stessa definizione di sclerosi multipla clinicamente significativa, secondo la quale, in base all'anamnesi o all'esame obiettivo, devono essere presenti almeno due riacutizzazioni con lesioni della sostanza bianca del sistema nervoso centrale, separate nel tempo e nella sede. Pertanto, la diagnosi di sclerosi multipla richiede di stabilire la dispersione temporale e spaziale dei focolai. Inoltre, gli episodi devono essere separati tra loro da intervalli di almeno 1 mese, durante i quali non si verifichi un peggioramento costante delle condizioni, e i sintomi non possono essere spiegati dalla presenza di una singola lesione anatomica dell'asse nervoso (come, ad esempio, nel caso in cui i sintomi oculari siano associati a deficit motorio controlaterale unilaterale agli arti o a ridotta sensibilità controlaterale al volto e al tronco e possano essere causati da una lesione focale isolata del tronco encefalico). Tuttavia, tale definizione non consente di considerare la neurite ottica ricorrente nello stesso occhio come un episodio separato di sclerosi multipla.

Criteri diagnostici per la sclerosi multipla "clinicamente affidabile" secondo Schumacher (secondo AE Mi11er, 1990)

• Età di insorgenza da 10 a 50 anni
• Durante l'esame vengono rivelati sintomi neurologici oggettivi.
• I sintomi neurologici indicano danni alla sostanza bianca del sistema nervoso centrale
• Dispersione nel tempo:
  • due o più esacerbazioni (della durata di almeno 24 ore) con un intervallo di almeno 1 mese (una esacerbazione è definita come la comparsa di nuovi sintomi o un aumento di quelli preesistenti) o
  • sintomi in aumento per un periodo di almeno 6 mesi
• Disorganizzazione spaziale: sono interessate due o più aree anatomiche isolate l'una dall'altra
• Non esiste una spiegazione clinica alternativa.

Per tenere conto delle forme progressive di sclerosi multipla, i criteri richiedono una disfunzione neurologica progressiva per un periodo di almeno 6 mesi, in assenza di altre cause che possano spiegare i sintomi. Poiché non esiste un singolo test specifico in grado di diagnosticare accuratamente la sclerosi multipla, la diagnosi viene formulata combinando manifestazioni cliniche, neuroimaging e dati di laboratorio. I termini "probabile" e "possibile" di sclerosi multipla sono stati introdotti nella classificazione per indicare i casi in cui si verifica un solo attacco o una sola lesione, oppure quando gli attacchi non possono essere confermati da dati oggettivi dell'esame obiettivo.

Dalla pubblicazione di queste classificazioni, diversi test diagnostici hanno aumentato la sensibilità e la specificità della diagnosi di sclerosi multipla. Il valore diagnostico della risonanza magnetica (RM) e dei potenziali evocati è già stato discusso. Le alterazioni più caratteristiche del liquido cerebrospinale includono la presenza di immunoglobuline prodotte per via intratecale. Queste vengono solitamente rilevate utilizzando un indice definito come il rapporto tra il livello di IgG nel liquido cerebrospinale e quello nel siero, corretto per il livello di immunoglobuline. Un indicatore qualitativo è la presenza di anticorpi oligoclonali nello spettro delle gammaglobuline, rilevati mediante immunofissazione o focalizzazione isoelettrica. I risultati dei test sono considerati positivi quando nel liquido cerebrospinale vengono rilevati due o più tipi di anticorpi oligoclonali assenti nel siero. Questi e altri test sono inclusi nei criteri diagnostici per la sclerosi multipla sviluppati da Poser et al. (1983). Secondo i criteri di Poser, i dati paraclinici possono essere presi in considerazione per stabilire la dispersione spaziale delle lesioni necessaria per formulare una diagnosi di sclerosi multipla. Inoltre, è stato introdotto il termine sclerosi multipla affidabile "confermata in laboratorio", che viene utilizzato nei casi in cui non vengono soddisfatti i criteri per la sclerosi multipla "clinicamente affidabile", ma vengono rilevati livelli elevati di IgG o anticorpi oligoclonali nel liquido cerebrospinale.

Metodi di ricerca che possono essere utili nella diagnosi e nella selezione del trattamento nei pazienti con sclerosi multipla

• Metodo di ricerca

1. Chiarimenti sulla risonanza magnetica dell'encefalo e/o del midollo spinale
2. Immagini T1, T2, densità protonica, FLAIR, potenziate con gadolinio

• Esame del liquido cerebrospinale

1. Citosi, livello proteico, glucosio, test per la sifilide, neuroborreliosi, indice IgG, anticorpi oligoclonali

• Potenziali evocati

1. Potenziali visivi, uditivi del tronco encefalico, somatosensoriali
2. Ricerca neuropsicologica

• Studio urodinamico
• Studi sierologici

1. Test per anticorpi antinucleari con antigeni nucleari estratti (rho, 1a, mр), anticorpi alla cardiolipina, anticorpi antiborreliosi, livelli di enzima di conversione dell'angiotensina e vitamina B12

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Significato diagnostico di ulteriori metodi di ricerca

Oltre il 90% dei pazienti con sclerosi multipla clinicamente significativa presenta reperti RM anomali e oltre due terzi dei pazienti presentano livelli elevati di gammaglobuline nel liquido cerebrospinale o anticorpi oligoclonali. Sebbene i reperti RM non siano necessari per confermare la diagnosi di sclerosi multipla clinicamente significativa, la neuroimmagine è un metodo più sensibile rispetto agli studi su liquido cerebrospinale o sui potenziali evocati nell'esame dei pazienti con sospetta sclerosi multipla. I criteri RM per la diagnosi di sclerosi multipla includono:

• la presenza di tre o quattro zone di intensità del segnale alterata nelle immagini a densità protonica o pesate in T2;
• focolai nella regione periventricolare;
• lesioni più grandi di 5 mm;
• focolai infratentoriali.

In uno studio che ha valutato i dati di risonanza magnetica (RM) di 1500 pazienti con manifestazioni cliniche di sclerosi multipla, la specificità di questi criteri è stata del 96% e la sensibilità dell'81%. Altre alterazioni RM caratteristiche della sclerosi multipla includono lesioni ellittiche adiacenti ai ventricoli laterali e orientate perpendicolarmente all'asse antero-posteriore del cervello, che corrispondono alle dita di Dawson, e lesioni del corpo calloso adiacenti al suo contorno inferiore.

Indicatori del liquido cerebrospinale nella sclerosi multipla

Contenuto proteico totale

• Normale nel 60% dei pazienti con sclerosi multipla
• > 110 mg/dL - molto raro

Citosi

• Normale nel 66%
• > 5 linfociti in 1 ml nel 33%
• Correla in modo variabile con l'esacerbazione

Sottotipi di linfociti

• > 80% CD3+
• Rapporto CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% linfociti B
• Le plasmacellule vengono rilevate raramente.

Contenuto di glucosio

• Normale

Immunoglobulina (IgG)

• Contenuto aumentato
• Indice IgG aumentato (> 0,7)
• Aumento del tasso di sintesi di IgG (> 3,3 mg/giorno)
• Anticorpi oligoclonali IgG
• Aumento del rapporto tra catene leggere kappa/lambda
• Catene leggere kappa gratuite

Marcatori per tessuti

• Aumento del contenuto di materiale simile a OBM nella fase attiva

Criteri diagnostici per la sclerosi multipla

• Sclerosi multipla clinicamente provata
  • Due riacutizzazioni e manifestazioni cliniche di due lesioni separate
  • Due esacerbazioni: manifestazioni cliniche di un focus e segni paraclinici (CG, RM, EP) di un altro focus
  • Sclerosi multipla confermata in laboratorio
• Conferma di laboratorio: rilevazione di anticorpi oligoclonali (OA) nel liquido cerebrospinale o aumento della sintesi di IgG (nel siero, la struttura degli anticorpi e il livello di IgG devono essere normali). Devono essere escluse altre cause di alterazioni del liquido cerebrospinale: sifilide, panencefalite sclerosante subacuta, sarcoidosi, malattie diffuse del tessuto connettivo e patologie simili.
  • Due esacerbazioni, segni clinici o paraclinici di una lesione e rilevamento di OA o livelli elevati di IgG nel liquido cerebrospinale
  • Una riacutizzazione, segni clinici di due focolai separati e rilevamento di OA o livelli elevati di IgG nel liquido cerebrospinale
  • Una riacutizzazione, segni clinici di un focus, segni paraclinici di un altro focus e rilevamento di OA o livelli elevati di IgG nel liquido cerebrospinale
• Sclerosi multipla clinicamente probabile
  • Due riacutizzazioni e segni clinici di una lesione
  • Una riacutizzazione e segni clinici di due focolai separati
  • Una riacutizzazione, segni clinici di un focus e segni paraclinici di un altro focus
  • Probabile sclerosi multipla confermata in laboratorio
  • Due riacutizzazioni e rilevamento di OA o livelli elevati di IgG nel liquido cerebrospinale

I dati della risonanza magnetica hanno anche valore prognostico nei soggetti a rischio di sviluppare sclerosi multipla che hanno manifestato clinicamente un attacco con sintomi caratteristici di una malattia demielinizzante. In questo caso, sia la presenza di lesioni nella sostanza bianca cerebrale che il loro numero hanno valore prognostico.

Sebbene i dati di neuroimaging cerebrale e spinale siano un importante complemento alla diagnosi clinica di sclerosi multipla, la diagnosi non può basarsi esclusivamente su di essi. Una loro errata interpretazione può portare a diagnosi errate, poiché diverse altre condizioni presentano aspetti RM simili. Inoltre, nei soggetti di età superiore ai 40 anni, è più probabile che vengano rilevate iperintensità nelle immagini pesate in T2.

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Alcuni aspetti della diagnosi differenziale della sclerosi multipla

Importanti varianti cliniche e patomorfologiche delle malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale includono l'ADEM e la neuromielite ottica di Devic, che differiscono dalla sclerosi multipla per prognosi e trattamento.

Encefalomielite acuta disseminata. L'encefalomielite acuta disseminata (ADEM) è clinicamente e patologicamente indistinguibile dall'esordio della sclerosi multipla. La differenziazione è possibile quando si verifica un episodio clinicamente isolato di demielinizzazione dopo una malattia infettiva acuta o una vaccinazione. Tuttavia, l'ADEM può verificarsi anche in assenza di un fattore scatenante evidente. La malattia è più spesso provocata da un'infezione da morbillo, meno frequentemente da varicella, rosolia, parotite, scarlattina o pertosse. L'ADEM si verifica più spesso nell'infanzia e nella prima età adulta. La neurite ottica acuta, che si verifica nell'ambito dell'ADEM, è più spesso bilaterale. Alterazioni infiammatorie più pronunciate vengono solitamente rilevate nel liquido cerebrospinale, tra cui una maggiore citosi, talvolta con predominanza di neutrofili, e un maggiore contenuto proteico. Gli anticorpi oligoclonali nel liquido cerebrospinale nell'ADEM di solito non vengono rilevati o compaiono per un breve periodo nella fase acuta.

Sebbene l'ADEM sia solitamente un disturbo monofasico che risponde alla terapia con glucocorticoidi o ormone adrenocorticotropo, sono stati segnalati casi di ADEM multifasica o recidivante. L'ADEM multifasica è caratterizzata da uno o più attacchi clinicamente distinti che seguono un episodio acuto iniziale. L'ADEM recidivante è caratterizzata da episodi successivi clinicamente identici all'episodio iniziale.

Nell'ADEM e nelle sue varianti, la RM rivela piccole alterazioni multifocali iperintense in modalità T2, ma sono possibili anche ampie lesioni volumetriche lobari che coinvolgono la sostanza grigia. Allo stesso tempo, nell'ADEM, di norma, sono assenti le lesioni della sostanza bianca periventricolare o del corpo calloso caratteristiche della sclerosi multipla.

Neuromielite ottica. La neuromielite ottica, nota anche come malattia di Devic, è una variante della sclerosi multipla con alterazioni cliniche e patologiche uniche. Il quadro clinico include manifestazioni di neurite ottica acuta o subacuta e mielite trasversa grave. L'intervallo tra la perdita della vista e il coinvolgimento del midollo spinale non supera solitamente i 2 anni, ma può essere più lungo. Le alterazioni patologiche sono limitate alla demielinizzazione dei nervi ottici e a una grave necrosi, che può coinvolgere la maggior parte del midollo spinale. Non si osservano alterazioni a livello cerebrale (ad eccezione dei nervi ottici e del chiasma). L'esame del liquido cerebrospinale rivela una pressione normale, una pleiocitosi variabile fino a diverse centinaia di leucociti con predominanza di neutrofili e un elevato livello proteico. Gli anticorpi oligoclonali e i segni di aumentata sintesi di IgG nel liquido cerebrospinale sono solitamente assenti. La malattia può essere monofasica o multifasica. Esistono segnalazioni secondo cui la neuromielite ottica può verificarsi anche nel contesto dell'ADEM, così come nel lupus eritematoso sistemico, nella connettivite mista e nella tubercolosi. La malattia di Devic è più comunemente osservata in Giappone e sembra presentare caratteristiche immunogenetiche uniche. La prognosi per il recupero delle funzioni neurologiche è sfavorevole. Sono stati effettuati tentativi di trattamento con vari agenti (agenti alchilanti, tra cui ciclofosfamide, corticotropina, glucocorticoidi, plasmaferesi), con risultati variabili.

Sebbene diverse malattie infiammatorie sistemiche possano coinvolgere la sostanza bianca, i sintomi neurologici sono raramente l'unica manifestazione o la manifestazione iniziale. Tali condizioni sono solitamente riconosciute dalla presenza di sintomi somatici. Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nel lupus eritematoso sistemico può includere infarti o emorragie dovute a trombosi o vasculite. Disturbi psicotici, convulsioni, confusione o sonnolenza possono verificarsi principalmente o come complicanza di infezioni o insufficienza di altri organi. Anche la mielite, talvolta con concomitante coinvolgimento del nervo ottico (simile alla sindrome di Devic), può essere associata al lupus eritematoso sistemico, così come la presenza di anticorpi oligoclonali nel liquido cerebrospinale. Gli anticorpi oligoclonali nel liquido cerebrospinale si riscontrano anche nella sarcoidosi e nella malattia di Behçet. D'altra parte, gli anticorpi antinucleo, caratteristici del lupus eritematoso sistemico, sono presenti in circa un terzo dei pazienti con sclerosi multipla.

Neuroborreliosi. La neuroborreliosi è un disturbo del sistema nervoso causato dalla malattia di Lyme, a sua volta causata da Borrelia burgdorferi. La neuroborreliosi può presentarsi con meningite, encefalomielite e neuropatia periferica. L'encefalomielite è una rara complicanza della malattia di Lyme, che si verifica in meno dello 0,1% dei pazienti. Nelle aree in cui la malattia di Lyme è endemica, i pazienti con manifestazioni cliniche e di laboratorio tipiche della sclerosi multipla, ma senza evidenza oggettiva di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte di Borrelia, vengono talvolta erroneamente trattati con lunghi cicli di antibiotici. L'encefalomielite da Borrelia si presenta solitamente con compromissione della memoria e di altre funzioni cognitive, sebbene siano stati segnalati casi di coinvolgimento multifocale, principalmente a carico della sostanza bianca del sistema nervoso centrale. Anticorpi oligoclonali possono essere rilevati nel liquido cerebrospinale. I segni oggettivi di neuroborreliosi includono la produzione intratecale di anticorpi specifici, risultati positivi della coltura del liquido cerebrospinale e il rilevamento del DNA di B. burgdorferi mediante reazione a catena della polimerasi.

Paraparesi spastica tropicale (TSP) e mielopatia associata all'HIV (HAM) sono termini che indicano una malattia infiammatoria demielinizzante cronica del midollo spinale causata da un retrovirus, il virus linfotrofico delle cellule T umane (HTLV-I). Il virus è endemico in alcune parti del Giappone, delle Indie Occidentali e del Sud America. TSP e HAM assomigliano alla sclerosi multipla per diversi aspetti, tra cui la presenza di anticorpi oligoclonali e livelli elevati di IgG nel liquido cerebrospinale, alterazioni della sostanza bianca alla risonanza magnetica cerebrale e una risposta (solitamente parziale) all'immunoterapia. Tuttavia, TSP e VAM possono essere differenziati dalla sclerosi multipla dalla presenza di anticorpi contro HTLV-I o dal rilevamento del DNA di HTLV-I mediante reazione a catena della polimerasi, nonché dal danno ai nervi periferici, dalla presenza di anticorpi oligoclonali nel siero, dalla presenza di linfociti multinucleati nel liquido cerebrospinale e nel sangue, da test sierologici positivi per sifilide, sindrome secca o alveolite linfocitaria polmonare.