Sindrome di Cornelia de Lange

Si tratta di una rara patologia congenita, caratterizzata dal fatto che il bambino nasce con molteplici deviazioni dalla norma immediatamente evidenti. Successivamente, il neonato mostra anche segni di ritardo mentale.

Il primo a descrivere la sindrome come una malattia a sé stante fu il medico tedesco W. Brachman all'inizio del XX secolo. Qualche tempo dopo, una pediatra olandese, Cornelia de Lange (de Lange), curò due piccoli pazienti affetti da questa malattia e la descrisse dettagliatamente sulla base di osservazioni. Questa patologia può anche essere chiamata sindrome di Brachman-de Lange o nanismo degenerativo di tipo "Amsterdam", poiché tre bambini con questa diagnosi vivevano nella capitale dei Paesi Bassi.

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Epidemiologia

Epidemiologia della sindrome di Cornelia de Lange: è rara, i neonati affetti da questa patologia si presentano in circa un caso ogni 10.000-30.000 nascite, mentre altre fonti riportano tassi ancora più bassi: un caso ogni 100.000. In totale, al momento, sono noti più di 400 casi di questa malattia in diversi Paesi, con una prevalenza di maschi e femmine pressoché identica.

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Le cause Sindrome di Cornelia de Lange

L'eziologia e la patogenesi di questa sindrome non sono ancora state stabilite e sono in fase di studio. Si ipotizza che la malattia sia ereditaria e possa essere causata da diverse anomalie genetiche, sebbene il gene responsabile dei disturbi dello sviluppo intrauterino e il tipo di trasmissione non siano ancora stati determinati (è stata avanzata un'ipotesi su mutazioni nel gene BIPBL (HSA 5p13.1), che codifica per la delangina).

Mutazioni nei geni che codificano altre due proteine coinvolte nella coesione dei cromatidi fratelli, SMC1A e SMC3, sono state segnalate rispettivamente nel 5% e nell'1% dei pazienti affetti dalla sindrome di Cornelia de Lange.

L'analisi di campioni di questa malattia suggerisce che l'ereditarietà del gene mutante in questo caso non sia caratterizzata dalla sua trasmissione primitiva. È probabile che nel tempo, il miglioramento della ricerca citogenetica sarà in grado di identificare la patologia a livello cromosomico.

La maggior parte dei casi studiati della sindrome di Cornelia de Lange sono solitari e solitamente non si sono osservate alterazioni nel corredo cromosomico dei pazienti, anche se occasionalmente sono state rilevate delle anomalie: la trisomia frammentaria del braccio lungo del cromosoma 3 e del cromosoma 1 era la più comune, mentre il cromosoma 9 aveva una forma ad anello.

Sono noti anche casi in cui la malattia si manifesta in membri della stessa famiglia, la cui analisi suggerisce una modalità di trasmissione autosomica recessiva del gene che provoca questa patologia.

Tuttavia, nelle manifestazioni della sindrome nei membri della stessa famiglia, non si osserva un sottosviluppo completo o parziale degli arti, come nei casi isolati. Sulla base di ciò, è stata avanzata un'ipotesi sulle differenze nelle cause dei casi familiari e isolati di sindrome di Cornelia de Lange.

L'influenza dell'età paterna sulla frequenza di avere un figlio affetto da questa malattia è più che controversa, quindi non è ancora chiaro se questa sindrome possa essere causata da singole trasformazioni del genotipo autosomico dominante.

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Fattori di rischio

I fattori di rischio includono una storia familiare di questa sindrome, poiché in questo caso (se l'ipotesi sulla modalità recessiva di trasmissione genica è corretta) la probabilità che il figlio successivo abbia una patologia è del 25%. La probabilità che la situazione si ripeta in singoli episodi, in assenza di mutazioni cromosomiche nei genitori, è teoricamente del 2%.

Si presume che le trasformazioni cromosomiche si verifichino a seguito di gravi infezioni e intossicazioni subite dalla futura mamma nei primi tre mesi di gravidanza, effetti collaterali di farmaci chemioterapici e alcune procedure fisioterapiche. Le mutazioni genetiche possono essere favorite da malattie endocrine materne, radiazioni, età avanzata del padre del bambino o età della madre superiore ai 35 anni, nonché quando madre e padre sono consanguinei.

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Sintomi Sindrome di Cornelia de Lange

È caratterizzata da numerosi difetti dello sviluppo che solitamente sono evidenti, anche se a volte vengono rilevati solo attraverso procedure diagnostiche.

I sintomi principali della sindrome di Cornelia de Lange sono:

• "viso bizzarro" - capelli folti sulla testa per un neonato, sopracciglia unite e lunghe ciglia ricurve, orecchie deformi e naso piccolo con narici aperte davanti, lo spazio tra il labbro superiore e la punta del naso è anormalmente ampio, un sottile bordo rosso del labbro superiore, gli angoli delle labbra sono abbassati;
• microcefalia cerebrale;
• brachicefalia: diminuzione dell'altezza del cranio con contemporaneo aumento delle sue dimensioni orizzontali;
• patologie del cavo orale e del rinofaringe: atresia delle coane, palato arcuato con schisi, insuccessi nell'eruzione dei denti da latte.
• disfunzioni visive – strabismo, anomalie della forma del cristallino, della cornea, dell’occhio, miopia, atrofia del nervo ottico;
• arti accorciati, ectrodattilia, oligodattilia e altre anomalie degli arti;
• pelle marmorizzata;
• anomalie dei capezzoli e dei genitali;
• corpo iperpeloso;
• predisposizione convulsiva episodica, ipotonia, ipertonia dei muscoli;
• nanismo;
• ritardo mentale di vario grado: da piccole deviazioni dalla norma (rare) a oligofrenia e imbecillità nella maggior parte dei casi.

I primi segni della malattia sono visibili nei neonati. Oltre alle caratteristiche esterne, è degno di nota il basso peso alla nascita del bambino: è pari a 2/3 del peso di un bambino sano nato nella stessa fase della gravidanza. I neonati presentano difficoltà di alimentazione e respirazione. Fin dalla tenera età, soffrono di frequenti malattie infettive e infiammatorie delle vie respiratorie a causa della struttura specifica del rinofaringe.

Le autopsie dei pazienti deceduti rivelano vari difetti del cervello (sottosviluppo del giro frontale inferiore, ingrossamento dei ventricoli, displasia e ipoplasia delle circonvoluzioni), l'istologia mostra spesso una striatura trasversale pronunciata dei neuroni nello strato granulare esterno della corteccia cerebrale e un disturbo nella topografia dei neuroni cerebellari.

In più della metà dei casi, il nanismo di Amsterdam è accompagnato da difetti nella struttura del cuore (finestra aortopolmonare, setto non chiuso che separa sia gli atri che i ventricoli, spesso in combinazione con disturbi vascolari, tetralogia di Fallot), difetti nella struttura del tratto gastrointestinale (principalmente disturbi della rotazione intestinale), dell'apparato genitourinario (formazioni renali cistiche, rene singolo e multiplo, talvolta a ferro di cavallo e alterazioni idronefrotiche, criptorchidismo, utero bicorne).

Questa malattia, caratterizzata da molteplici difetti dello sviluppo, è essenzialmente un'anomalia genetica non ancora diagnosticata che inizia durante la formazione dell'embrione. Il processo, innescato dal fattore patogeno, continua e peggiora successivamente, dopo la nascita del bambino. Le fasi della malattia vanno di pari passo con patologie biochimiche nei neuroni cerebrali durante tutte le fasi della maturazione corporea. Tali lesioni sono accompagnate da ritardo mentale e le molteplici deviazioni comportamentali ed esterne presenti nel paziente non indicano ancora la fine del processo nel periodo intrauterino.

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Forme

La psichiatria moderna classifica i seguenti tipi di questa sindrome:

• Classico (primo), quando tutti i sintomi si manifestano chiaramente: aspetto specifico, molteplici difetti dello sviluppo, ritardo mentale evidente.
• Il tipo cancellato (secondo), in cui sono presenti gli stessi difetti del viso e del corpo, ma non ci sono anomalie degli organi interni incompatibili con la vita e i deficit motori, mentali e intellettivi sono debolmente espressi.

Secondo le osservazioni dei genitori, i bambini affetti da questa malattia non chiedono di andare in bagno a nessuna età, sono inclini all'irritabilità e commettono costantemente azioni insensate, insolite per i bambini sani: strappano o mangiano la carta, rompono tutto ciò che cattura la loro attenzione e si muovono in cerchio. Questo porta loro pace.

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Complicazioni e conseguenze

Le conseguenze e le complicazioni della sindrome di de Lange sono sfavorevoli, le persone affette sono molto dipendenti dagli altri, non sono in grado di vivere in modo indipendente senza un aiuto costante, nei casi classici è possibile la morte per qualche patologia dello sviluppo degli organi interni anche durante l'infanzia.

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Diagnostica Sindrome di Cornelia de Lange

Allo stato attuale dello sviluppo diagnostico, è impossibile rilevare la presenza di questa patologia nell'embrione. Un fattore di rischio per lo sviluppo della sindrome è l'assenza di proteina plasmatica A (PAPP-A) nel siero di una donna incinta, che viene normalmente prodotta in grandi quantità durante la gravidanza. Tuttavia, è impossibile diagnosticare con precisione la presenza della malattia nell'embrione basandosi solo sui risultati di questo test, poiché nel 5% delle gravidanze normali si osserva un risultato falso positivo e le anomalie cromosomiche nel feto vengono rilevate solo nel 2-3% dei casi di riduzione dei livelli di questa proteina.

Il nanismo di Amsterdam è caratterizzato nei neonati da segni esterni caratteristici.

Difetti e anomalie multiple incompatibili con la vita devono essere diagnosticati tempestivamente, affinché si possa effettuare l'intervento chirurgico necessario a salvare la vita.

La diagnostica strumentale viene effettuata utilizzando la risonanza magnetica, l'ecografia, la radiografia, la rinoscopia e, se necessario, altri moderni metodi diagnostici.

Il paziente viene sottoposto sia a test clinici che citogenetici standard.

La diagnosi si svolge in due fasi: esame clinico delle condizioni del neonato, secondo metodi moderni, e diagnosi differenziale di una specifica patologia genetica. Si basa sulla differenziazione di tali lesioni dalle manifestazioni sintomatiche più tipiche di questa sindrome.

La diagnosi della sindrome di de Lange è talvolta controversa, poiché esistono bambini con ritardo mentale e un numero limitato di difetti, segni di questa malattia. Poiché non esiste un metodo biologico indiscutibile per confermare la diagnosi, è impossibile stabilire con certezza se questi episodi siano correlati alla sindrome.

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Trattamento Sindrome di Cornelia de Lange

Non esistono metodi di trattamento specifici per questa condizione. I neonati vengono sottoposti a intervento chirurgico quando necessario per correggere difetti dello sviluppo incompatibili con la vita.

Per il resto della vita, vengono prescritte procedure terapeutiche - fisioterapia, psicoterapia, massaggi, occhiali, ecc. - in base ai sintomi. Terapia farmacologica - nootropi, anabolizzanti, vitamine, anticonvulsivanti e sedativi.

Prevenzione

È difficile prevenire una sindrome le cui cause non sono state determinate con precisione.

Tuttavia, tenendo conto delle fonti note di mutazioni genetiche, si possono raccomandare le seguenti misure preventive:

• impedire il concepimento di figli da una madre e un padre che siano consanguinei;
• essere attentamente esaminati in caso di possibilità di maternità e paternità tardiva;
• Le donne incinte dovrebbero evitare di contrarre infezioni virali, soprattutto nel primo trimestre, e se infette, ricorrere alla terapia farmacologica solo su prescrizione medica.

Le donne e gli uomini con una storia familiare di sindrome di Cornelia de Lange dovrebbero assolutamente sottoporsi a una consulenza genetica medica. Durante la gravidanza, le donne dovrebbero assolutamente sottoporsi al test per la presenza di proteina plasmatica A.

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Previsione

L'aspettativa di vita delle persone affette da questa malattia dipende da molti fattori, i principali dei quali sono la gravità dei difetti degli organi vitali, la diagnosi precoce e la qualità degli interventi chirurgici per eliminarli.

In caso di anomalie dello sviluppo incompatibili con la vita, il bambino muore entro la prima settimana di vita. Se sono insignificanti o vengono eliminate chirurgicamente in modo tempestivo, un paziente con sindrome di Cornelia de Lange può vivere a lungo. La prognosi è complicata dalla scarsa resistenza dell'organismo dei pazienti con questa sindrome alle infezioni comuni non pericolose per la popolazione generale, come le infezioni virali, che causano anch'esse la morte precoce di questi pazienti.

L'aspettativa di vita media è di circa 12-13 anni; secondo alcune fonti, i pazienti con una forma latente della malattia o sottoposti con successo a interventi chirurgici per correggere difetti dello sviluppo a volte vivevano fino alla quinta o sesta decade.

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