Sindrome di Ehlers-Danlos: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La sindrome di Ehlers-Danlos (EDS; Q79.6) è una malattia geneticamente eterogenea causata da diverse mutazioni nei geni del collagene o nei geni responsabili della sintesi degli enzimi coinvolti nella maturazione delle fibre di collagene.

Epidemiologia

La prevalenza effettiva è sconosciuta a causa della difficoltà di verifica e dell'elevato numero di forme lievi. La prevalenza della cEDS è stata stimata in 1:20.000 [Byers 2001]. Tuttavia, è probabile che alcune persone con manifestazioni più lievi della malattia, precedentemente classificate come EDS di tipo II, non si rivolgano al medico e quindi non vengano diagnosticate.

Le cause Sindrome di Ehlers-Danlos

La sindrome di Ehlers-Danlos è un gruppo di patologie del tessuto connettivo che variano nei modelli di ereditarietà, nelle caratteristiche cliniche e nei difetti biochimici. Nella maggior parte dei casi, è ereditata con un modello autosomico dominante ed è accompagnata da una diminuzione della quantità o da un'alterazione della struttura del collagene. È stata descritta una correlazione tra la carenza della proteina Tenascina-X e il rischio di sviluppare la sindrome di Ehlers-Danlos. [ 1 ]

Esistono due modi principali per ereditare la sindrome di Ehlers-Danlos:

1. ereditarietà autosomica dominante (ipermobilità, EDS classica e vascolare): il gene difettoso che causa l'EDS viene trasmesso da un genitore e ciascuno dei loro figli ha un rischio del 50% di sviluppare la condizione
2. ereditarietà autosomica recessiva (EDS cifoscoliotica): il gene difettoso viene ereditato da entrambi i genitori e il rischio di sviluppare questa malattia in ciascuno dei loro figli è del 25%.

Una persona affetta dalla sindrome di Ehlers-Danlos può trasmettere ai figli solo un tipo di sindrome.

Ad esempio, i figli di una persona affetta da EDS ipermotoria non possono ereditare l'EDS vascolare.

La gravità della condizione può variare all'interno di una famiglia.[ 2 ]

Patogenesi

Lo studio di queste malattie ha fornito nuove informazioni sulla patogenesi molecolare dell'EDS, implicando difetti genetici nella biosintesi di altre molecole della matrice extracellulare (ECM) come proteoglicani e tenascina-X, o difetti genetici nella secrezione e nell'assemblaggio delle proteine dell'ECM. [ 3 ] Mutazioni nel collagene di tipo III (EDS IV) sono state identificate nel tipo vascolare di EDS (Kuivaniemi et al. 1997). Mutazioni strutturali che influenzano la scissione della N-proteinasi del procollagene I sono state trovate in rare varianti di EDS (EDS VII A e B) (Byers et al. 1997). [ 4 ]

Si stima attualmente che circa il 50% dei pazienti con una diagnosi clinica di sindrome di Ehlers-Danlos classica presenti mutazioni nei geni COL5A1 e COL5A2, che codificano rispettivamente le catene α1 e α2 del collagene di tipo V.[ 5 ]

Sintomi Sindrome di Ehlers-Danlos

Caratterizzata da iperelasticità della pelle, sferule sottocutanee, iperestensione delle articolazioni, facile vulnerabilità dei tessuti e sindrome emorragica. [ 6 ]

La pelle è fragile, come si manifesta con la presenza di cicatrici e ferite dopo traumi relativamente lievi, soprattutto nei punti di pressione (ginocchia, gomiti) e nelle zone più soggette a traumi (stinco, fronte, mento). La guarigione delle ferite è lenta. Le cicatrici diventano larghe, con un aspetto a "sigaretta" (papiro).

Altre caratteristiche dermatologiche nella cEDS:

• Pseudotumori molluschi.
• Sferoidi sottocutanei.
• Papule piezogeniche: piccole, dolorose e reversibili ernie dei globuli di grasso sottostanti attraverso la fascia nel derma, come sulle superfici mediale e laterale dei piedi quando si è in stazione eretta.
• Elastosi perforante serpiginosa: rara malattia della pelle a eziologia sconosciuta caratterizzata da papule cheratosiche rosse o eritematose, alcune delle quali si estendono verso l'esterno in una configurazione serpiginosa o arcuata, lasciando lesioni leggermente atrofiche.
• Acrocianosi: condizione indolore causata dal restringimento o dalla costrizione dei piccoli vasi sanguigni nella pelle (che colpisce principalmente le mani), che provoca la colorazione bluastra delle aree colpite, rendendole fredde e sudate; può verificarsi anche un gonfiore locale.
• Brividi: lesioni da freddo caratterizzate da pelle arrossata e gonfia, sensibile e calda al tatto, che può provocare prurito; possono svilupparsi in meno di due ore sulla pelle esposta al freddo.

Manifestazioni di estensibilità e fragilità generalizzata dei tessuti si osservano in molti organi:

• Insufficienza cervicale in gravidanza.
• Ernia inguinale e ombelicale.
• Ernia iatale e postoperatoria.
• Recidiva del prolasso rettale nella prima infanzia.

Giunti

• Possono verificarsi complicazioni dovute all'ipermobilità articolare, tra cui lussazioni di spalla, rotula, dita, anca, radio e clavicola, che di solito sono spontanee o facilmente gestibili dal soggetto affetto. Alcuni soggetti con cEDS possono avvertire dolore cronico alle articolazioni e agli arti nonostante radiografie scheletriche normali.

Altre caratteristiche includono ipotonia con ritardo dello sviluppo motorio, affaticamento e spasmi muscolari, e facilità alla formazione di lividi. Il prolasso della valvola mitrale può essere raro.

Forme

Le sindromi di Ehlers-Danlos comprendono un gruppo eterogeneo di disturbi caratterizzati da fragilità dei tessuti connettivi molli e manifestazioni diffuse a livello di cute, legamenti e articolazioni, vasi sanguigni e organi interni. Lo spettro clinico varia da lieve iperlassità cutanea e articolare a grave disabilità fisica e complicanze vascolari potenzialmente letali.

Inizialmente, le 11 forme della sindrome di Ehlers-Danlos furono denominate con numeri romani per indicare i tipi (tipo I, tipo II, ecc.). Nel 1997, i ricercatori proposero una classificazione più semplice (la nomenclatura di Villefranche) che ridusse il numero di tipi a sei e diede loro nomi descrittivi basati sulle loro caratteristiche principali.[ 7 ]

L'attuale classificazione di Villefranche riconosce sei sottotipi, la maggior parte dei quali sono associati a mutazioni in uno dei geni che codificano le proteine fibrillari del collagene o enzimi coinvolti nella modifica post-traduzionale di queste proteine.[ 8 ]

1. Tipo I Tipo classico (OMIM 606408)
2. Sindrome di Ehlers-Danlos di tipo II classico con deficit di Tenascina X
3. Tipo di ipermobilità di tipo III
4. Tipo VIA, Tipo VIB Tipo vascolare (OMIM 225320)
5. Tipi VIIA e VIIB Tipo artrocalasia (OMIM 130060, 617821), Dermatosparassi tipo VIIC (OMIM 225410), Tipo progeroide
6. Parodontite di tipo VIII, variante di Ehlers-Danlos con eterotopia periventricolare

L'individuazione del corretto sottotipo di EDS ha importanti implicazioni per la consulenza e la gestione genetica ed è supportata da specifici studi biochimici e molecolari.[ 9 ]

Diagnostica Sindrome di Ehlers-Danlos

L'ambito dell'esame è determinato dalla presenza dei principali segni clinici della malattia. La ricerca genealogica e i metodi diagnostici di genetica molecolare sono di notevole importanza.

Per diagnosticare la sindrome di Ehlers-Danlos, devono essere soddisfatti i seguenti requisiti.

• Per la diagnosi clinica, deve essere presente almeno un criterio maggiore. Se possibile, la presenza di uno o più criteri maggiori garantisce la conferma di laboratorio della sindrome di Ehlers-Danlos.
• Un criterio minore è una caratteristica che ha un livello inferiore di specificità diagnostica. La presenza di uno o più criteri minori contribuisce alla diagnosi di uno o di un altro tipo di sindrome di Ehlers-Danlos.
• In assenza di criteri maggiori, i criteri minori non sono sufficienti per stabilire una diagnosi. La presenza di criteri minori suggerisce una condizione simile alla sindrome di Ehlers-Danlos, la cui natura sarà chiarita man mano che ne saranno note le basi molecolari. Poiché l'incidenza dei criteri minori è significativamente superiore a quella dei criteri maggiori, in pieno accordo con la revisione di Villefranche, la presenza dei soli criteri minori fornisce le basi per diagnosticare un fenotipo simil-Ehlers.

La diagnosi della sindrome classica viene stabilita nel paziente sulla base di criteri clinici e diagnostici minimi (iperelasticità cutanea e presenza di cicatrici atrofiche) e dell'identificazione mediante test genetico molecolare del gene patogeno COL5A1, COL5A2 o COL1A1.

I criteri diagnostici per la sindrome di Morfan e la sindrome di Ehlers-Danlos includono l'ipermobilità articolare. Se i criteri corrispondenti non vengono soddisfatti, l'ipermobilità deve essere considerata una condizione indipendente.

Trattamento Sindrome di Ehlers-Danlos

Un programma di riabilitazione interdisciplinare che combina terapia fisica e cognitivo-comportamentale ha mostrato cambiamenti significativi nella percezione delle attività quotidiane, aumenti significativi della forza e della resistenza muscolare e una significativa riduzione della chinesiofobia. Si sono osservate variazioni minori nella percezione del dolore. I partecipanti hanno anche riportato una maggiore partecipazione alle attività quotidiane.

Dieta ricca di proteine con brodi d'ossa, gelatine, piatti gelatinosi. Corsi di massaggio, fisioterapia, terapia fisica. [ 10 ] Terapia sindromica a seconda della gravità delle alterazioni organiche. Trattamento farmacologico con aminoacidi (carnitina, nutramminos), vitamine (vitamine D, C, E, B ₁, B ₂, B ₆ ), complessi minerali (magneB calcio-D3-Nycomed, magnerot), solfato di condroitina per via orale e locale, glucosamina, complessi osseina-idroappatite (osteokea, osteogenon), farmaci trofici (ATP, inosina, lecitina, coenzima Q10). I farmaci sopra menzionati vengono assunti in cicli combinati 2-3 volte l'anno per 1-1,5 mesi.

Previsione

La sindrome di Ehlers-Danlos di tipo IV (EDS) è una forma grave. I pazienti hanno spesso un'aspettativa di vita breve a causa della rottura spontanea di un'arteria di grosso calibro (ad esempio, arteria splenica, aorta) o della perforazione di organi interni. Aneurismi arteriosi, prolasso valvolare e pneumotorace spontaneo sono complicanze comuni. La prognosi di questa forma è infausta.

Altri tipi di cancro sono generalmente meno pericolosi e le persone con questa diagnosi possono condurre una vita sana. Anche il tipo VI è piuttosto pericoloso, sebbene raro.

Bisogna incoraggiare i bambini a scegliere una professione che non comporti sforzi fisici o lavoro in piedi.