Sindrome neoplastica endocrina multipla di tipo I

La sindrome neoplastica endocrina multipla, o MEN tipo I (adenomatosi endocrina multipla tipo I, sindrome di Wermer), è una malattia ereditaria caratterizzata da tumori delle paratiroidi, del pancreas e dell'ipofisi. Le manifestazioni cliniche si manifestano con iperparassitismo e ipercalcemia asintomatica. Per identificare i portatori della malattia, è necessario studiare il genoma del paziente.

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Le cause della sindrome MEN di tipo I

La MEN I è molto probabilmente causata da mutazioni in un gene oncosoppressore. Questo gene codifica per la proteina menina, che regola la proliferazione cellulare.

Circa il 40% dei casi di MEN I riguarda tumori di tre ghiandole: paratiroide, pancreas e ipofisi. Sono possibili quasi tutte le combinazioni di tumori e sintomi descritti di seguito. Un paziente con una mutazione genetica MEN I e un paziente con un tumore MEN I sono a rischio di sviluppare un tumore in futuro. L'età di insorgenza della malattia varia dai 4 agli 81 anni, ma il picco si registra nelle donne tra i 20 e i 30 anni e negli uomini tra i 30 e i 40 anni. Le donne sono colpite con una frequenza doppia rispetto agli uomini.

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Sintomi della sindrome MEN di tipo I

Il quadro clinico della malattia dipende dagli elementi ghiandolari interessati.

Forme

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Paratiroide

L'iperparatiroidismo è presente nel 90% dei casi. La manifestazione più comune è l'ipercalcemia asintomatica: circa il 25% dei pazienti soffre di nefrolitiasi o litiasi tubulomidollare. A differenza dei casi sporadici di iperparatiroidismo, l'iperplasia diffusa o gli adenomi multipli sono più comuni degli adenomi solitari.

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Pancreas

I tumori delle isole pancreatiche si osservano nel 30-74% dei casi di questa sindrome. I tumori sono solitamente multicentrici, con iperplasia diffusa o adenomi multipli comuni. Nel 30% dei casi, i tumori delle isole pancreatiche sono maligni con tendenza a metastatizzare. I tumori maligni delle isole pancreatiche causati dalla MEN di tipo I sono più spesso benigni rispetto ai tumori maligni incidentali delle isole pancreatiche.

Circa il 40% dei tumori delle isole pancreatiche origina dalle cellule P ed è costituito da tumori insulino-secernenti caratterizzati da ipoglicemia persistente. I tumori cellulari sono più comuni nei pazienti di età inferiore ai 40 anni. Il restante 60% è costituito da elementi extracellulari e si verifica in persone di età superiore ai 40 anni. I tumori extracellulari hanno maggiori probabilità di essere maligni.

La maggior parte dei tumori delle isole pancreatiche secerne un polipeptide pancreatico, il cui significato clinico è sconosciuto. La gastrina viene secreta extracellularmente dai tumori (l'aumentata secrezione di gastrina nella MEN I ha origine dal duodeno). L'aumentata secrezione di gastrina aumenta l'acidità gastrica, che può inattivare la lipasi pancreatica, causando diarrea e steatorrea. L'aumentata secrezione di gastrina porta anche a ulcere peptiche in oltre il 50% dei pazienti con sindrome MEN I. Le ulcere sono solitamente multiple e in sede atipica, con sanguinamento significativo e perforazione dell'ulcera comuni. L'ulcera peptica può essere incurabile e complicata. Tra i pazienti con sindrome di Zollinger-Ellison, il 20-60% presenta sindrome MEN I.

Nei tumori extracellulari può svilupparsi una grave diarrea secretoria, che causa deplezione di liquidi ed elettroliti. Questo complesso, denominato sindrome da feci acquose, ipopotassiemia e acloridria (sindrome da feci acquose, ipopotassiemia e acloridria; colera pancreatico), è stato attribuito al polipeptide intestinale vasoattivo, sebbene possano essere coinvolti altri ormoni o secretagoghi (incluse le prostaglandine). Occasionalmente, nei tumori extracellulari si osservano un'aumentata secrezione di glucagone, somatostatina, cromogranina o calcitonina, una secrezione ectopica di ACTH (che causa la sindrome di Cushing) e un'ipersecrezione dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (che causa l'acromegalia).

Pituitaria

I tumori ipofisari si verificano nel 15-42% dei pazienti con sindrome MEN I. Dal 25 al 90% sono prolattinomi. Circa il 25% dei tumori ipofisari secerne ormone della crescita o ormone della crescita e prolattina. I pazienti presentano acromegalia, il cui quadro clinico è indistinguibile da quello dell'acromegalia sporadica. Circa il 3% dei tumori secerne ACTH, causando la sindrome di Cushing. I restanti sono non funzionali. L'estensione locale del tumore può causare disturbi della vista, cefalea e ipopituitarismo.

Altri sintomi

Adenomi e iperplasia adenomatosa della tiroide e delle ghiandole surrenali sono occasionalmente osservati nei pazienti con sindrome MEN I. Di conseguenza, la secrezione ormonale è raramente compromessa e l'importanza di tali anomalie è incerta. I tumori carcinoidi, in particolare quelli che originano nell'intestino anteriore embrionale, sono rari. Possono anche verificarsi lipomi multipli sottocutanei e viscerali.

Diagnostica della sindrome MEN di tipo I

Per diagnosticare la malattia si utilizzano esami del sangue per valutare i livelli ormonali e vari tipi di esami.

I pazienti con tumori paratiroidei, pancreatici e ipofisari, in particolare quelli con una storia familiare di endocrinopatia, dovrebbero sottoporsi a valutazione clinica per altri tumori MEN I. Tale valutazione include domande riguardanti i sintomi di ulcera peptica, diarrea, nefrolitiasi, ipoglicemia e ipopituitarismo; la ricerca di difetti, galattorrea nelle donne e segni di acromegalia e lipomi sottocutanei; e la misurazione del calcio sierico, dell'ormone paratiroideo (PTH) non complicato, della gastrina e della prolattina.

Ulteriori esami di laboratorio o radiologici devono essere eseguiti se i risultati dei test di screening suggeriscono anomalie endocrine associate alla sindrome MEN I. La secrezione di insulina dalle cellule tumorali pancreatiche viene diagnosticata rilevando ipoglicemia a digiuno con elevati livelli di insulina plasmatica.

I tumori extracellulari secernenti gastrina del pancreas e del duodeno vengono diagnosticati in base a elevati livelli basali di gastrina plasmatica, elevati livelli di gastrina in risposta all'infusione di Ca e aumenti paradossali dei livelli di gastrina dopo l'infusione di secretina. Livelli basali elevati di polipeptide pancreatico o gastrina o una risposta esagerata di questi ormoni ai pasti standard possono essere un segno precoce di coinvolgimento pancreatico. La TC o la RM possono essere utili per localizzare il tumore. Poiché questi tumori sono spesso di piccole dimensioni e difficili da localizzare, è opportuno utilizzare altri esami di imaging (ad esempio, scintigrafia con somatostatina, ecografia endoscopica, ecografia intraoperatoria).

L'acromegalia viene diagnosticata in base ai livelli elevati dell'ormone della crescita che non vengono soppressi dalla somministrazione di glucosio e ai livelli elevati del fattore di crescita insulino-simile 1 nel plasma.

Nei pazienti con 2 o più disturbi endocrini associati alla sindrome MEN I che non sono imparentati (casi indice), il sequenziamento diretto del DNA del gene della sindrome MEN I identifica la mutazione caratteristica nell'80-90% dei casi. Se viene individuato il caso indice, si raccomanda ai parenti di primo grado di sottoporsi a test genetici o clinici. I test clinici annuali sono necessari per i parenti di primo grado che hanno risultati positivi ai test clinici. I soggetti con sintomi minimi che non hanno effettuato test genetici o nei quali il test del caso indice non rivela la mutazione caratteristica dovrebbero sottoporsi a test annuali.

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Trattamento della sindrome MEN di tipo I

Il trattamento delle lesioni paratiroidee e ipofisarie è principalmente chirurgico. I tumori delle isole pancreatiche sono più difficili da trattare perché le lesioni sono spesso piccole e difficili da localizzare, e spesso presentano numerosi focolai. Se non si riesce a individuare un singolo tumore, può essere necessaria una pancreatectomia totale per controllare adeguatamente lo shock insulinico. Il diazossido può essere un utile coadiuvante nel trattamento dell'ipoglicemia; la streptozocina e altri farmaci citotossici possono migliorare i sintomi tumorali riducendone il carico.

Il trattamento dei tumori extracellulari gastrina-secernenti è complesso. È necessario tentare di localizzare e rimuovere il tumore. Se la localizzazione non è possibile, un inibitore della pompa protonica spesso allevia il decorso dell'ulcera. Grazie alla disponibilità di questi farmaci, la necessità di gastrectomia è estremamente rara.

L'octreotide, un analogo della somatostatina, può bloccare la secrezione ormonale da parte dei tumori pancreatici non secernenti gastrina ed è ben tollerato, soprattutto se somministrato come preparato a lunga durata d'azione ogni 4 settimane. Il trattamento palliativo dei tumori pancreatici metastatici include l'embolizzazione dell'arteria epatica e l'interferone-α (in combinazione con octreotide).