Sintomi della malattia granulomatosa cronica

I pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica soffrono di gravi infezioni batteriche e fungine ricorrenti che colpiscono principalmente gli organi a contatto con l'ambiente esterno (polmoni, tratto gastrointestinale, cute e linfonodi che drenano tali organi). Altri organi possono poi essere colpiti dalla diffusione ematogena dell'infezione, più comunemente fegato, ossa, reni e cervello.

I primi sintomi in 2/3 dei pazienti con malattia granulomatosa cronica compaiono nel primo anno di vita (linfadenite, polmonite, ascessi rettali e osteomielite), lesioni cutanee purulente (talvolta dalla nascita) e complicazioni del tratto gastrointestinale (vomito dovuto all'ostruzione della parte antrale dello stomaco da parte del granuloma, emorragie ripetute sullo sfondo di colite cronica), sebbene siano stati descritti anche casi successivi di insorgenza di manifestazioni cliniche della malattia. A. Lun et al. hanno osservato una donna di 43 anni con un quadro clinico tipico di malattia granulomatosa cronica, tra cui aspergillosi e formazione di granuloma intestinale, nella quale i primi segni della malattia si sono sviluppati all'età di 17 anni. L'esame genetico della paziente ha rivelato una mutazione nel gene gp91-phox con lionizzazione non randomizzata del cromosoma X.

Le manifestazioni cliniche possono essere molto variabili: alcuni bambini con malattia granulomatosa cronica possono soffrire di diverse delle complicazioni sopra elencate, mentre altri possono presentare manifestazioni minime della malattia. In alcuni casi, le prime manifestazioni della malattia granulomatosa cronica possono essere confuse con altre condizioni, come stenosi pilorica, allergia alle proteine del latte vaccino e anemia sideropenica. Esaminando i bambini con malattia granulomatosa cronica, si può spesso notare un ritardo nello sviluppo fisico e anemia, soprattutto nella forma legata al cromosoma X della malattia. Di solito, i bambini con la forma legata al cromosoma X della malattia granulomatosa cronica si ammalano prima e in modo molto più grave rispetto ai bambini con una trasmissione autosomica recessiva, in particolare con deficit di p47-phox.

Staphylococcus aureus, funghi Aspergillus, flora intestinale Gram-negativa e Burkholderia cepacia (precedentemente nota come Pseudomonas cepacia) sono i patogeni più comuni che causano complicanze infettive nella CGD. La maggior parte di questi microbi produce catalasi. La catalasi distrugge il perossido di idrogeno formatosi durante l'attività vitale del microbo, impedendo così ai neutrofili di "prendere in prestito" radicali liberi per distruggerli. Allo stesso tempo, i microrganismi catalasi-negativi, come gli streptococchi, muoiono nei neutrofili dei pazienti con malattia granulomatosa cronica, distrutti dai loro stessi prodotti metabolici, il perossido di idrogeno.

Le infezioni fungine vengono rilevate nel 20% dei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica, principalmente aspergillosi.

Il danno polmonare è la complicanza infettiva più tipica riscontrata in pazienti di tutte le età affetti da malattia granulomatosa cronica. Tra queste, polmoniti ricorrenti, danni ai linfonodi ilari, pleurite, empiema pleurico, ascessi polmonari causati da Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., batteri intestinali Gram-negativi (Escherichia colli, Salmonella sp., Serratia marcescens, Burkholderia cepacia).

L'agente patogeno responsabile dello sviluppo dell'infiammazione non è sempre identificabile nell'espettorato, pertanto, in caso di alterazioni radiografiche polmonari, viene prescritta una terapia antibatterica empirica che copra lo spettro di microrganismi sopra descritto. Solitamente, si tratta di una combinazione di aminoglicosidi con ceftazidima. In caso di mancata risposta al trattamento empirico, vengono utilizzati metodi diagnostici più invasivi (broncoscopia, biopsia polmonare con ago sottile, biopsia polmonare a cielo aperto), poiché la presenza di microrganismi come, ad esempio, Nokardia richiede una terapia antibatterica specifica. Uno dei patogeni più importanti per le complicanze polmonari nei pazienti con malattia granulomatosa cronica è Burkholderia cepacia e i batteri correlati B. gladioli, B. mallei, B. pseudomallei e B. pickettii. Questi batteri sono insolitamente virulenti nei pazienti con malattia granulomatosa cronica e rappresentano una delle principali cause di polmonite fatale in questi pazienti. La maggior parte dei batteri Burkholderia è resistente ai caminoglicosidi e alla ceftazidima. Inoltre, le colture dell'espettorato di pazienti infetti da Burkholderia spesso crescono molto lentamente, il che consente al patogeno di proliferare nell'organismo del paziente fino allo sviluppo di uno shock endotossico. Nei casi in cui il patogeno può essere identificato prima della disseminazione, alte dosi di trimetoprim-sulfametossazolo per via endovenosa sono efficaci.

Ascessi cutanei e linfoadenite sono le successive complicanze infettive più comuni della malattia granulomatosa cronica, spesso causate da S. aureus e da organismi Gram-negativi, tra cui B. cepatia e Serratia morcescens. Queste infezioni richiedono una terapia antibiotica prolungata e spesso il drenaggio per una guarigione completa.

Anche gli ascessi epatici e sottodiaframmatici sono una complicanza comune della malattia granulomatosa cronica, il più delle volte causati da S. aureus. I pazienti solitamente manifestano febbre, malessere, perdita di peso e inappetenza. Di solito non si avverte dolore, nemmeno alla palpazione dell'organo interessato, e spesso non si riscontrano anomalie di laboratorio nella funzionalità epatica. Queste condizioni rispondono anche a una massiccia terapia antibatterica a lungo termine; in rari casi, è indicato un intervento chirurgico.

La complicanza infettiva più grave della malattia granulomatosa cronica è l'aspergillosi. I protocolli per il trattamento dell'aspergillosi nella malattia granulomatosa cronica includono l'uso a lungo termine di amfotericina B e, se possibile, l'asportazione dell'aspergilloma. Tuttavia, il trattamento chirurgico non viene sempre utilizzato, poiché la localizzazione della lesione a livello polmonare, vertebrale, costale e cerebrale esclude questa metodica. Pertanto, il principale metodo di trattamento dell'aspergillosi nei pazienti con malattia granulomatosa cronica è la terapia conservativa a lungo termine (4-6 mesi) con amfotericina B alla dose di 1,5 mg/kg di peso corporeo del paziente e la sua associazione con farmaci antimicotici griazolici (itraconazolo, voriconazolo). Inoltre, è importante identificare e, se possibile, eliminare la fonte di aspergillosi nell'ambiente del paziente, poiché è possibile ridurre il rischio di reinfezione.

Anche l'osteomielite e gli ascessi pararettali sono tipici dei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica e, come altre complicazioni infettive, richiedono una terapia antibatterica e antimicotica intensiva a lungo termine.

Le lesioni mucose includono stomatite ulcerosa, gengivite, rinite persistente e congiuntivite. Enterite e colite, comuni nei pazienti con malattia granulomatosa cronica, possono essere difficili da differenziare dal morbo di Crohn. Ament e Ochs (1973) hanno descritto anche fistole perianali, malassorbimento di vitamina B12 e steatorrea. Nella maggior parte di questi pazienti sono stati riscontrati istiociti nelle biopsie della mucosa rettale e digiunale.

Oltre alle complicanze infettive, sono state descritte malattie autoimmuni in alcuni pazienti con malattia granulomatosa cronica. Lupus sistemico e discoide sono stati descritti in pazienti con forme sia legate al cromosoma X che autosomiche recessive. Un'artrite reumatoide giovanile con fattore reumatoide positivo è stata descritta in una ragazza con deficit di p47.

I pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica sono generalmente più bassi dei loro genitori o fratelli sani. Il ritardo nello sviluppo fisico in questi pazienti può essere secondario a gravi infezioni croniche (con un aumento del tasso di crescita durante il periodo asintomatico della malattia), al coinvolgimento del tratto gastrointestinale dovuto a carenze nutrizionali e può anche essere una caratteristica genetica della malattia, riflettendo un difetto di membrana non solo nelle cellule emopoietiche, ma anche in altre cellule dei pazienti affetti da malattia granulomatosa cronica.

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