Malattia granulomatosa cronica

La malattia granulomatosa cronica è una malattia ereditaria causata da un difetto nel sistema di formazione dell'anione superossido nei neutrofili in risposta alla stimolazione da parte di microrganismi. Questa malattia si basa su alterazioni geneticamente programmate nella struttura o nella carenza dell'enzima NADPH ossidasi, che catalizza la riduzione dell'ossigeno nella sua forma attiva, il superossido. Il superossido è il componente principale del burst respiratorio, che distrugge i microrganismi. A causa del difetto genetico, la morte intracellulare di batteri e funghi in grado di produrre la propria catalasi (catalasi-positivi - Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, Aspergillus spp.) viene bloccata. A seconda della gravità del difetto, si distinguono 4 tipi principali di malattia granulomatosa cronica: completa assenza di formazione (forma legata al cromosoma X - 75% dei casi), carenza parziale, difetto strutturale che porta a disfunzione o regolazione della formazione di NADPH ossidasi. Sono note la localizzazione e la natura dei riarrangiamenti genici alla base della malattia, nonché le caratteristiche cliniche delle varianti.

L'incidenza della malattia granulomatosa cronica è compresa tra 1:1.000.000 e 1:250.000 nella popolazione (1 su 200.000-250.000 nati vivi). Sono colpiti principalmente i maschi, molto meno frequentemente le femmine.

Storia di malattia granulomatosa cronica

Due anni dopo la descrizione dell'aammaglobulinemia da parte di Bruton nel 1952, Janeway et al. (1954) descrissero 5 bambini con infezioni gravi, ricorrenti e potenzialmente fatali causate da Staphylococcus aureus, Proteus o Pseudomonas aeruginosa. Fu osservato un aumento dei livelli sierici di immunoglobuline. Nel 1957, due studi indipendenti (Landing e Shirkey e Good et al.), e successivamente Berendes e Bridges nel 1957, descrissero diversi bambini con linfoadenite purulenta, epatosplenomegalia, grave malattia polmonare, lesioni cutanee purulente e ipergammaglobulinemia. La risposta anticorpale specifica era normale e l'aumento della concentrazione di gammaglobuline corrispondeva alla gravità del processo infettivo. La mortalità precoce di tutti i bambini, nonostante il trattamento intensivo, fornì la base per Bridges et al. Nel 1959, questa sindrome fu definita "granulomatosi fatale dell'infanzia". Nel 1967, Jonston e McMurry descrissero 5 ragazzi e riassunsero 23 pazienti precedentemente descritti con una sindrome clinica di epatosplenomegalia, infezioni purulente ricorrenti e ipergammaglobulinemia. Tutti i pazienti erano ragazzi, 16 dei quali avevano uno o più fratelli con sintomi clinici simili, a indicare un'ereditarietà legata al cromosoma X della malattia. Jonston e McMurry proposero di chiamare questa sindrome "granulomatosi cronica fatale". Nello stesso anno, Quie et al. descrissero anomalie nell'uccisione batterica intracellulare nei neutrofili, e da allora è stato utilizzato il termine "malattia granulomatosa cronica". È interessante notare che in francese questa malattia è chiamata "granulomatose septique chronique", che significa "granulomatosi settica cronica".

Patogenesi della malattia granulomatosa cronica

La malattia granulomatosa cronica si sviluppa a causa di un difetto nell'enzima NADPH ossidasi, che catalizza il "burst respiratorio" che normalmente accompagna la fagocitosi in tutte le cellule della serie mieloide. Il "burst respiratorio" porta alla formazione di radicali liberi dell'ossigeno, che svolgono un ruolo critico nell'uccisione intracellulare di batteri e funghi patogeni. A causa dell'interruzione della digestione dei microrganismi con fagocitosi preservata, si verifica la disseminazione ematogena dell'infezione da parte dei neutrofili. Di conseguenza, i pazienti con malattia granulomatosa cronica soffrono di gravi infezioni ricorrenti causate da patogeni intracellulari. Inoltre, in questo contesto, i pazienti con malattia granulomatosa cronica sviluppano una granulomatosi diffusa degli organi interni (esofago, stomaco, vie biliari, uretere, vescica), che è spesso causa di sintomi ostruttivi o dolorosi.

L'enzima NADPH ossidasi è costituito da 4 subunità: gp91-phox e p22-phox, che costituiscono il citocromo b558, e 2 componenti citosolici: p47-phox e p67-phox. La malattia granulomatosa cronica può essere causata da un difetto in uno qualsiasi di questi componenti. Una mutazione nel gene gp91-phox, localizzato sul braccio corto del cromosoma X (Xp21.1), porta allo sviluppo di una variante legata al cromosoma X della malattia ed è presente nel 65% di tutti i pazienti con malattia granulomatosa cronica. Il restante 35% dei casi di malattia granulomatosa cronica è ereditato con modalità autosomica recessiva (AR). Il gene che codifica la subunità p47-phox è localizzato sul cromosoma 7 fino a 23 (25% di CGD AR), p67-phox è localizzato sul cromosoma lq25 (5% di CGD AR) e p22-phox è localizzato sul cromosoma 16q24 (5% di CGD AR).

Sintomi della malattia granulomatosa cronica

Manifestazioni cliniche della malattia renale cronica: di norma, durante i primi 2 anni di vita, i bambini sviluppano gravi infezioni batteriche o fungine ricorrenti. La frequenza e la gravità variano a seconda della variante di malattia granulomatosa cronica. Le ragazze si ammalano in età avanzata e il decorso della malattia è da moderato a lieve. Il principale segno clinico è la formazione di granulomi. Sono principalmente colpiti polmoni, pelle, mucose e linfonodi. Sono caratteristici ascessi epatici e sottoepatici, osteomielite, ascessi perianali e fistole. Possono verificarsi meningite, stomatite e sepsi. La polmonite causata da B. cepatia è acuta, con un'alta probabilità di morte se trattata in modo errato con antibiotici; anche le infezioni fungine, in particolare l'aspergillosi, sono estremamente pericolose e hanno un decorso cronico a lungo termine con linfoadenite, epatosplenomegalia, colite, danni a reni, vescica ed esofago.

Sintomi della malattia granulomatosa cronica

Diagnosi della malattia granulomatosa cronica

Il principale criterio diagnostico per la malattia granulomatosa cronica è il test NBT (NitroBlue Tetrazolio) o il test della chemiluminescenza dei neutrofili. I metodi sono altamente sensibili, ma richiedono un'attenta analisi e interpretazione dei risultati per evitare errori diagnostici. Nelle varianti più rare della malattia, gli estratti di neutrofili vengono analizzati per il contenuto di citocromo b558 _{medianteimmunoblotting} o analisi spettrale. I metodi di biologia molecolare più accurati, ma meno accessibili, per la diagnosi della malattia granulomatosa cronica con la determinazione di difetti strutturali nei geni corrispondenti.

Diagnosi della malattia granulomatosa cronica

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Trattamento della malattia granulomatosa cronica

Con una diagnosi tempestiva, una prevenzione adeguata e un trattamento appropriato, i bambini affetti da malattia granulomatosa cronica possono godere di una qualità di vita soddisfacente. Nei casi gravi e a rischio di disabilità, un metodo di trattamento radicale è il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, la cui decisione dipende da molti fattori e viene presa collettivamente; tale trattamento viene eseguito in cliniche altamente specializzate. Approcci alla terapia genica sono in fase di sviluppo, ma finora si tratta di un metodo puramente sperimentale.

Trattamento della malattia granulomatosa cronica