Terapia antiretrovirale

La decisione di iniziare la terapia antiretrovirale deve essere presa congiuntamente dal medico e dal paziente. Prima di prescrivere la terapia antiretrovirale, è necessario condurre un esame clinico e di laboratorio del paziente, determinare le indicazioni e le controindicazioni cliniche, valutare i parametri di laboratorio e, tenendo conto dei dati ottenuti, sviluppare un regime terapeutico accettabile. È estremamente importante condurre una preparazione psicologica con il paziente al fine di garantire la rigorosa aderenza al regime terapeutico selezionato.

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Terapia antiretrovirale: indicazioni

La terapia antiretrovirale deve essere iniziata sulla base dei risultati di laboratorio e le modifiche terapeutiche devono basarsi sul monitoraggio di parametri quali l'HIV RNA plasmatico (carica virale) e la conta periferica delle cellule T CD4+. Questi test sono essenziali per valutare la replicazione virale, lo stato immunitario del paziente e il rischio di progressione della malattia. Inizialmente, la carica virale veniva determinata solo a scopo prognostico; oggi, serve anche come test per valutare gli esiti clinici dei pazienti. Numerose osservazioni indicano un miglioramento degli esiti clinici (riduzione della mortalità e della progressione verso l'AIDS) con una riduzione della carica virale.

L'International AIDS Society ha tenuto una riunione speciale negli Stati Uniti sulla terapia antiretrovirale negli adulti, tenendo conto del consenso del dicembre 1999. Questa riunione, rispetto alle raccomandazioni del 1995, ha fornito informazioni più dettagliate sul monitoraggio durante il trattamento, tenendo conto della definizione di resistenza.

Inoltre, è stata presa in considerazione l'emergere di nuovi farmaci antiretrovirali, in particolare efavirenz, abacavir e amprenavir, che ha fornito i motivi per la revisione delle precedenti raccomandazioni. Secondo le raccomandazioni riviste, la terapia antiretrovirale è indicata per i pazienti:

• con livelli di HIV RNA superiori a 30.000 copie/ml,
• Livello di linfociti CD4 350/mL,
• il trattamento può essere raccomandato anche per i pazienti con HIV RNA da 5.000 a 30.000 copie/ml e livelli di linfociti CD4 compresi tra 350 e 500 x 10 ⁶ /l,
• la terapia può essere considerata indicata anche se i linfociti CD4 sono superiori a 500 x10'7L e l'HIV RNA è compreso tra 5000 e 30000 copie/ml, tenendo conto della possibile progressione della malattia nei pazienti con un'elevata carica virale.

La terapia antiretrovirale deve essere iniziata solo dopo il trattamento di infezioni opportunistiche gravi.

Nel 2002, la terapia antiretrovirale (APT) è stata prescritta in modo più rigoroso ai pazienti con infezione da HIV (Linee guida sulla terapia antiretrovirale, International AIDS Society JAMA, 2002, V. 288). In conformità con queste raccomandazioni, l'inizio dell'APT nei pazienti non precedentemente trattati è raccomandato per:

• infezione sintomatica da HIV,
• infezione da HIV asintomatica con cellule CD4 inferiori a 200 per ml di sangue,
• infezione da HIV asintomatica con CD4 superiore a 200 in caso di rapido declino o carica virale elevata, superiore a 50.000-100.000 copie di RNA/ml.

In questo caso, vengono presi in considerazione il rischio di tossicità individuale, le interazioni farmacologiche e la loro farmacocinetica. Grande importanza è attribuita all'interesse del paziente per il farmaco e alla sua capacità di aderire alla terapia.

Le indicazioni per l'inizio della terapia antiretrovirale (ART) sono l'infezione acuta da HIV e gli stadi III AB e C. Le indicazioni di laboratorio sono: diminuzione dei linfociti CD4 al di sotto di 0,3x10⁻¹ con un aumento della concentrazione di HIV RNA nel sangue superiore a 60.000 cop/ml. Se questi indicatori vengono rilevati per la prima volta, per decidere la terapia antiretrovirale sono necessari esami ripetuti a intervalli di almeno 4 settimane, mentre nello stadio 3A (2B secondo la classificazione del 1999) la terapia antiretrovirale è prescritta in monoterapia o diterapia. La terapia antiretrovirale è raccomandata per valori di CD4 inferiori a 0,2x10⁻¹ L (inferiori a 200 ml). Nello stadio IV (stadio V secondo la classificazione del 1999) la terapia antiretrovirale non è prescritta.

Si raccomanda la misurazione quantitativa dei livelli plasmatici di HIV RNA immediatamente prima dell'inizio della terapia antiretrovirale e dopo 4-8 settimane di trattamento per valutarne l'efficacia iniziale. La maggior parte dei pazienti sperimenta un rapido declino della carica virale (0,5-0,7 log10, ovvero circa 3-5 volte) durante questo periodo, con la carica virale che diventa non rilevabile (<500 copie di RNA/mL di plasma) dopo 12-16 settimane. La velocità di declino della carica virale è individuale e dipende da molti fattori, tra cui la carica virale iniziale e il numero di cellule CB4H, la presenza di una precedente terapia (e la sua durata), la presenza di infezioni opportunistiche e l'aderenza del paziente al regime terapeutico scelto.

Le successive misurazioni della carica virale devono essere eseguite ogni 3-4 mesi. Se dopo 6 mesi di trattamento la carica virale, misurata due volte, rimane superiore a 500 copie di RNA/mL di plasma, la terapia antiretrovirale deve essere modificata.

Sono stati sviluppati metodi più sensibili per la determinazione della carica virale (fino a 50 copie di RNA/ml). I dati clinici confermano che una riduzione del livello di HIV RNA al di sotto di 50 copie/ml è associata a una soppressione virale più completa e prolungata rispetto a una riduzione del livello di HIV RNA a 50-500 copie/ml di plasma.

Si sconsiglia di misurare la carica virale entro 4 settimane dal completamento del trattamento in caso di infezioni intercorrenti, malattie sintomatiche o dopo la vaccinazione.

Per ottenere risultati più affidabili, la determinazione della carica virale deve essere eseguita nelle stesse condizioni, a causa delle differenze esistenti tra i test commerciali.

Terapia antiretrovirale di prima linea: la terapia deve essere effettuata con una combinazione di farmaci ad alta attività antivirale e buona tollerabilità. Il primo regime terapeutico dovrebbe prevedere opzioni strategiche per il futuro, ovvero includere farmaci che presentano la minore resistenza crociata.

Schemi consigliati: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson consiglia DDKD4T invece di AZT+3TC.

Attualmente, è prevista una transizione verso un nuovo concetto di terapia antiretrovirale (APT), basato su una varietà di farmaci per creare regimi terapeutici più semplici, inclusi quelli in cui i farmaci possono essere assunti una volta al giorno. Regimi raccomandati: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. L'uso di regimi semplici ed efficaci per la terapia di prima linea può prolungarne l'efficacia, ovvero ridurre la necessità di HAART di seconda linea.

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Terapia antiretrovirale nei pazienti con infezione asintomatica da HIV

Ad oggi, esistono prove convincenti che la terapia antiretrovirale è efficace e indicata per tutti i pazienti con infezione da HIV sintomatica, indipendentemente dalla carica virale e dalla conta delle cellule T CD4+, ma per gli individui con infezione da HIV asintomatica con conta delle cellule T CD4+ > 500/ml, possiamo parlare solo di successo teorico dell'uso di agenti antiretrovirali a causa della mancanza di dati su osservazioni a sufficientemente lungo termine.

Le combinazioni di agenti antiretrovirali attualmente utilizzate hanno un effetto antivirale pronunciato, tuttavia tutte possono causare effetti collaterali, complicazioni e interagire con altri farmaci, pertanto la decisione di prescrivere un trattamento ai pazienti con infezione cronica asintomatica da HIV dovrebbe basarsi su un confronto di una serie di fattori che determinano il rischio e il beneficio del trattamento.

Gli argomenti seri che influenzano la decisione di iniziare una terapia sono: la reale o potenziale opportunità di ottenere la massima soppressione della replicazione virale; la preservazione delle funzioni immunitarie; il miglioramento della qualità della vita e il prolungamento della vita stessa; la riduzione del rischio di resistenza ai farmaci grazie alla soppressione precoce della replicazione virale; effetti tossici minimi e interazioni farmacologiche.

I fattori negativi per la somministrazione precoce di un trattamento come la terapia antiretrovirale possono includere: potenziali effetti avversi del farmaco; potenziale rischio di sviluppare precocemente una resistenza al farmaco; potenziale limitazione delle future scelte terapeutiche, ecc.

Nella decisione sulla terapia per i pazienti asintomatici, si deve tenere conto del desiderio del paziente di iniziare la terapia, del grado di immunodeficienza esistente determinato dal numero di cellule T CD4+, del rischio di progressione dell'HIV determinato dal livello di RNA dell'HIV nel plasma, dei potenziali benefici e rischi della terapia iniziale e della probabilità che il paziente aderisca al regime prescritto.

Se viene prescritta una terapia, è necessario utilizzare combinazioni potenti per ottenere una riduzione della carica virale a un livello non rilevabile. In generale, la terapia antiretrovirale è indicata per tutti i pazienti con una conta di linfociti T CD4+ <500/mm³ o una carica virale >10.000 KonHU (bDNA) o >20.000 copie di RNA (RT-PCR) in 1 ml di plasma.

Tuttavia, per i pazienti con infezione da HIV asintomatica, la terapia antiretrovirale ha attualmente due approcci di somministrazione: il primo è un approccio terapeuticamente più aggressivo, in cui la maggior parte dei pazienti dovrebbe essere trattata nelle fasi iniziali della malattia, dato che l'infezione da HIV è quasi sempre progressiva; il secondo è un approccio terapeuticamente più cauto, che consente un inizio più tardivo della terapia antiretrovirale, tenendo conto del grado di rischio e beneficio previsti.

Il primo approccio si basa sul principio di inizio precoce della terapia, prima che si sviluppi un'immunosoppressione significativa e si raggiunga una carica virale non rilevabile. Pertanto, tutti i pazienti con conta di linfociti T CD4+ inferiore a 500/ml, così come quelli con conta di linfociti T CD4+ superiore a 500/ml ma con una carica virale superiore a 10.000 copie (bDNA) o 20.000 copie (RT-PCR) in 1 ml di plasma, dovrebbero iniziare la terapia antiretrovirale. Una terapia antiretrovirale precoce può contribuire a preservare le cellule immunocompetenti e a sviluppare una risposta immunitaria adeguata, pertanto si raccomanda, se possibile, di prescrivere la terapia antiretrovirale a tutti i pazienti con infezione primaria.

In un approccio più conservativo, ai pazienti con bassa carica virale e basso rischio di sviluppare la malattia da HIV con una conta di linfociti T CD4+ inferiore a 500/ml non viene prescritta la terapia antiretrovirale. In questi casi, il monitoraggio e l'osservazione dei pazienti continuano.

Se si inizia una terapia antiretrovirale in pazienti che non hanno mai assunto farmaci antiretrovirali in precedenza, si dovrebbe iniziare con regimi che prevedano la riduzione della carica virale a livelli non rilevabili.

Sulla base dell'esperienza con gli agenti antiretrovirali, si raccomanda la terapia antiretrovirale con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (RT) e un potente inibitore della proteasi (PI). Sono possibili altri regimi alternativi, tra cui due PI, come ritonavir e saquinavir (con uno o due NRTI) o nevirapina al posto di un PI. La duplice terapia PI-antiretrovirale con ritonavir e saquinavir senza NRTI sopprime la viremia al di sotto del limite di rilevabilità ed è conveniente per la somministrazione bigiornaliera; tuttavia, l'affidabilità di questa combinazione non è ben definita, quindi si raccomanda di aggiungere almeno un NRTI se la terapia antiretrovirale viene iniziata con due PI.

La sostituzione di un PI con nevirapina o l'uso di due NRTI da soli non riduce la carica virale al di sotto della soglia di rilevabilità con la stessa efficacia di due NRTI più un PI, pertanto queste combinazioni dovrebbero essere utilizzate solo quando non è possibile un trattamento più restrittivo. Tuttavia, alcuni esperti stanno discutendo la possibilità di una tripla terapia, che includa un PI o nevirapina, per i pazienti che non hanno precedentemente assunto agenti antiretrovirali.

Altri regimi che utilizzano due inibitori delle proteasi (PI) o PI e NNRTI come terapia iniziale sono attualmente in fase di sperimentazione clinica. Studi clinici su due NNRTI approvati, supportati da misurazioni della carica virale, hanno dimostrato un beneficio della nevirapina rispetto alla delavirdina.

È importante notare che, sebbene 3TS sia un potente NRTI in combinazione con altri NRTI, possono verificarsi situazioni in cui non si raggiunge la completa soppressione virale e si sviluppa rapidamente resistenza virale a 3TS. Pertanto, si raccomanda l'uso ottimale di questo farmaco in combinazione con tre o più agenti antiretrovirali. Tali regimi terapeutici dovrebbero includere anche altri agenti antiretrovirali, come gli NNRTI nevirapina e delavirdina, verso i quali si sviluppa rapidamente resistenza.

Negli ultimi anni sono state proposte nuove terapie antiretrovirali. Tra queste, efavirenz (Sustiva), zidovudina e lamivudina (probabilmente Combivir); un'altra opzione è rappresentata da indinavir, zidovudina e lamivudina, oltre a efavirenz, d4T, ZTC.

L'uso di agenti antiretrovirali in monoterapia non è indicato, tranne quando non vi sia altra scelta o nelle donne in gravidanza per la prevenzione delle infezioni perinatali.

All'inizio della terapia, tutti i farmaci devono essere assunti contemporaneamente, a dosaggio pieno, ma quando si utilizzano ritonavir, nevirapina e la combinazione di ritonavir e saquinavir, le dosi dei farmaci devono essere aggiustate. Particolare attenzione deve essere prestata alle interazioni farmacologiche dell'IP con altri farmaci.

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Terapia antiretrovirale nei pazienti con infezione da HIV avanzata

Lo stadio dell'infezione da HIV nei pazienti con infezioni opportunistiche, sindrome da deperimento o neoplasie maligne è considerato avanzato. Tutti i pazienti con infezione da HIV avanzata devono ricevere una terapia antiretrovirale, ma è necessario tenere conto di alcune considerazioni specifiche. Se un paziente presenta un'infezione opportunistica acuta o un'altra complicanza dell'infezione da HIV, la decisione di iniziare la terapia deve essere attentamente selezionata in base alla tossicità del farmaco, all'accettabilità della terapia selezionata, alle interazioni farmacologiche e alle anomalie di laboratorio. La terapia antiretrovirale iniziale deve includere i regimi più intensivi (due NRTI: un PI). La terapia antiretrovirale iniziata non deve essere interrotta durante un'infezione opportunistica acuta o una neoplasia maligna, a meno che ciò non sia dovuto a tossicità, intolleranza o interazioni farmacologiche.

Nei pazienti con infezione da HIV in progressione verso l'AIDS che ricevono combinazioni complesse di agenti antiretrovirali, sono possibili molteplici interazioni farmacologiche, pertanto la scelta del farmaco deve essere effettuata tenendo conto di tutte le potenziali interazioni e della tossicità crociata dei farmaci. Ad esempio, l'uso della rifampicina per il trattamento delle forme attive di tubercolosi è problematico nei pazienti che assumono inibitori della proteasi, che influenzano negativamente il metabolismo della rifampicina, ma allo stesso tempo sono necessari per un'efficace soppressione della replicazione virale nei pazienti con infezione da HIV avanzata. Al contrario, la rifampicina riduce le concentrazioni ematiche di PI, il che può rendere il regime terapeutico scelto subottimale. Tuttavia, sebbene la rifampicina sia controindicata o non raccomandata per l'uso concomitante con tutti gli inibitori della proteasi, il suo utilizzo a dosi ridotte è in fase di discussione.

Altri fattori che complicano il decorso dell'infezione da HIV in fase avanzata includono la sindrome da deperimento e l'anoressia, la cui presenza in un paziente può compromettere l'assorbimento di alcuni PI e ridurre l'efficacia di trattamenti come la terapia antiretrovirale.

La soppressione del midollo osseo associata all'AZT, così come la neutropenia causata da ddC, d4T e ddl, possono esacerbare gli effetti diretti dell'HIV, il che può portare all'intolleranza al farmaco.

L'epatotossicità associata ad alcuni PI può limitare l'uso di questi farmaci, in particolare nei pazienti con disfunzione epatica.

L'assorbimento e l'emivita di alcuni farmaci possono essere alterati dall'uso concomitante di agenti antiretrovirali, in particolare PI e NNRTI, il cui metabolismo coinvolge gli enzimi del citocromo P450: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir e delavirdina lo inibiscono, nevirapina lo induce. Gli inibitori del citocromo P450 possono aumentare le concentrazioni di alcuni farmaci che hanno vie metaboliche simili. L'aggiunta di un inibitore del citocromo P450 può talvolta migliorare il profilo farmacocinetico di agenti selezionati (ad esempio aggiungendo ritonavir a saquinavir) e il loro effetto antivirale, ma queste interazioni possono portare a conseguenze potenzialmente letali, pertanto i pazienti devono essere informati di tutte le possibili conseguenze e la decisione di prescrivere tali combinazioni deve essere concordata con il paziente.

Una potente terapia antiretrovirale è spesso associata a un certo grado di recupero immunitario. A questo proposito, i pazienti con infezione da HIV avanzata e infezioni opportunistiche subcliniche (micobatteriosi atipiche o CMV) possono sviluppare nuove risposte immunitarie al patogeno e, di conseguenza, nuovi sintomi associati a cambiamenti nella risposta immunitaria e/o infiammatoria. Questi fenomeni non devono essere considerati come fallimenti della terapia antiretrovirale. In tali casi, è necessario trattare le infezioni opportunistiche parallelamente alla terapia antiretrovirale e monitorare contemporaneamente la carica virale.

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Terapia antiretrovirale per l'infezione acuta da HIV

Si stima che almeno il 50%, e forse fino al 90%, degli individui con infezione acuta da HIV presentino almeno alcuni sintomi della cosiddetta "sindrome retrovirale acuta" e siano quindi candidati a una terapia precoce. Sebbene vi siano prove di effetti del trattamento a breve termine sulla carica virale e sulla conta delle cellule T CD4+, gli esiti clinici a lungo termine della terapia antiretrovirale per l'infezione primaria da HIV sono sconosciuti. Gli studi clinici completati fino ad oggi sono stati limitati dalle ridotte dimensioni del campione, dalla breve durata del follow-up e spesso da regimi che si ritiene attualmente abbiano un'attività antivirale subottimale. Tuttavia, questi studi generalmente supportano l'opinione che la terapia antiretrovirale sia necessaria durante l'infezione acuta da HIV. Gli studi clinici in corso stanno esaminando l'efficacia clinica a lungo termine di regimi più potenti.

La motivazione teorica per un intervento precoce è la seguente:

• è necessario sopprimere l'“esplosione” iniziale della replicazione virale e ridurre il grado di diffusione del virus nell'organismo;
• è necessario ridurre la gravità della fase acuta della malattia;
• È possibile che la terapia antiretrovirale influenzi la localizzazione iniziale del virus, il che potrebbe in ultima analisi ridurre il tasso di progressione della malattia;
• È possibile che il trattamento riduca il tasso di mutazione dei virus sopprimendone la replicazione.

Molti esperti concordano sul trattamento dell'infezione acuta da HIV basandosi su giustificazioni teoriche, dati clinici limitati a suo favore e l'esperienza dei medici specializzati in HIV. Tuttavia, sia il medico che il paziente devono essere consapevoli che il trattamento dell'infezione primaria da HIV si basa su considerazioni teoriche e che i potenziali benefici sopra descritti devono essere valutati rispetto ai possibili rischi, tra cui:

• effetti collaterali sulla qualità della vita associati agli effetti tossici dei farmaci e alle caratteristiche della loro somministrazione;
• la possibilità di sviluppare resistenza ai farmaci se la terapia antiretrovirale iniziale non sopprime efficacemente la replicazione virale, limitando le future opzioni di trattamento;
• la necessità di effettuare un trattamento di durata indeterminata.

La terapia antiretrovirale è raccomandata per tutti i pazienti con evidenze di laboratorio di infezione acuta da HIV, che includono la presenza di HIV RNA nel plasma, determinata da un test PCR sensibile, o di bDNA, in combinazione con la sierologia HIV (anticorpi HIV). Sebbene l'HIV RNA plasmatico sia il metodo diagnostico preferito, il test dell'antigene p24 può essere appropriato in assenza di questo.

Una volta che il medico e il paziente hanno deciso di iniziare la terapia antiretrovirale per l'infezione primaria da HIV, dovrebbero mirare a sopprimere i livelli plasmatici di HIV RNA al di sotto della soglia di rilevabilità. L'esperienza attuale suggerisce che la terapia antiretrovirale per l'infezione acuta da HIV dovrebbe includere una combinazione di due NRTI e un potente inibitore della proteasi (PI). Possono essere utilizzati gli stessi farmaci utilizzati per trattare l'infezione da HIV conclamata.

Perché:

• l'obiettivo finale della terapia è quello di sopprimere la replicazione virale al di sotto della soglia di rilevamento,
• i benefici della terapia si basano principalmente su considerazioni teoriche e
• Poiché non è stato ancora dimostrato un beneficio clinico a lungo termine, qualsiasi regime che non si preveda di ottenere la massima soppressione della replicazione virale non è accettabile per i soggetti con infezione acuta da HIV. Sono necessari ulteriori studi clinici per approfondire il ruolo della terapia antiretrovirale nell'infezione primaria.

La conta plasmatica dell'HIV-RNA e delle cellule CD4+, così come il monitoraggio della tossicità nella fase acuta dell'infezione da HIV, devono essere eseguiti secondo le linee guida consuete, ovvero all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane e successivamente ogni 3-4 mesi. Alcuni esperti ritengono che non sia necessario misurare l'HIV-RNA alla quarta settimana per valutare l'efficacia della terapia per l'infezione acuta, poiché la carica virale può diminuire (rispetto al picco) anche in assenza di trattamento.

Molti esperti ritengono inoltre che, oltre ai pazienti con infezione acuta da HIV, il trattamento sia necessario anche per i soggetti con sieroconversione confermata nei 6 mesi precedenti. Sebbene la "crisi" iniziale di viremia negli adulti infetti si risolva solitamente entro due mesi, il trattamento in questo periodo è giustificato dal fatto che la replicazione virale nel tessuto linfoide nei primi 6 mesi dopo l'infezione non è ancora completamente soppressa dal sistema immunitario.

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Terapia antiretrovirale e pause

A volte, per un motivo o per l'altro (effetti collaterali insopportabili, interazioni farmacologiche, mancanza di un farmaco, ecc.), la terapia antiretrovirale viene interrotta. Non ci sono informazioni affidabili su quanti giorni, settimane o mesi un farmaco o l'intera combinazione possano essere sospesi senza conseguenze. Se è necessario interrompere la terapia antiretrovirale per un lungo periodo, teoricamente è meglio sospendere tutti i farmaci piuttosto che continuare la terapia con uno o due farmaci antiretrovirali. Questo approccio consente di ridurre al minimo il rischio di comparsa di ceppi virali resistenti.

Anche gli autori nazionali raccomandano di sospendere la terapia antivirale. Tuttavia, tale interruzione è possibile solo se si riesce a tenere sotto controllo il livello di cellule CD4 e la carica virale.

Si discute molto sulle pause del trattamento. Alcuni autori suggeriscono una terapia intermittente, altri ritengono opportuno interrompere il trattamento. La terapia antiretrovirale intermittente è raccomandata per i pazienti in cui l'HIV RNA scende al di sotto di 500 copie per ml; le pause sono considerate possibili per un periodo compreso tra 3 e 6 mesi. È più promettente interrompere il trattamento per i pazienti la cui carica virale è inferiore a 50 copie per ml e la conta dei CD4 è superiore a 300 per mm³. Dybul M et al., 2001 raccomandano il seguente regime di terapia intermittente: zerit e lamivudina, indinavir per 7 giorni, 7 giorni di pausa e il trattamento continuato per un anno. Gli autori hanno riportato un risultato positivo con questo regime. Secondo Faussi, 2001, i pazienti in terapia intermittente presentavano una sindrome da lipodistrofia meno pronunciata e si osservava una diminuzione dei trigliceridi totali e del colesterolo.

Successivamente, Dybul et al. hanno analizzato i risultati del trattamento di 70 pazienti sottoposti a terapia per 8 settimane e 4 settimane senza trattamento (terapia antiretrovirale intermittente). A ogni sospensione del farmaco, la carica virale è aumentata di circa il 20%. Il numero di cellule CD4 è diminuito, ma non in modo significativo. Anche il livello di lipidi nel sangue è diminuito. Secondo le ultime raccomandazioni, con una carica virale superiore a 30-50 copie di RNA per ml e cellule CD4 inferiori a 400, la terapia antiretrovirale è raccomandata per un lungo periodo; tuttavia, sono possibili interruzioni, ma solo in presenza di una soppressione stabile della replicazione virale e di un miglioramento significativo dei parametri immunologici. I pazienti con una storia di CD4 inferiore a 200 e con infezioni opportunistiche devono essere sottoposti sistematicamente alla terapia farmacologica senza interruzioni.

Studi speciali svizzero-spagnoli hanno dimostrato che la terapia antiretrovirale intermittente in pazienti con livelli di HIV RNA inferiori a 400 copie per ml e CD4 superiori a 300 per mm³ ^, sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva in quattro cicli di 8 settimane di trattamento e 2 settimane di pausa, ha avuto successo. Il trattamento è stato interrotto dopo 40 settimane e i pazienti non hanno ricevuto la terapia fino alla 52a settimana inclusa; tuttavia, la terapia antiretrovirale è stata prescritta se il livello plasmatico di HIV RNA è aumentato oltre le 5000 copie per ml.

Studi multicentrici condotti da C. Fagard (2000), Lori et al. (2000-2002) in città italiane e statunitensi hanno dimostrato la possibilità e le prospettive di interruzioni della terapia antiretrovirale. L'uso di un complesso di 3-4 agenti antivirali può fornire un effetto temporaneo nella HAART nei pazienti cronici con infezione da HIV, ma può essere accompagnato da un aumento di rimbalzo della carica virale e da una diminuzione dei linfociti CD4. In considerazione di ciò, si propone di utilizzare farmaci che aumentino i linfociti T Th1 immunitari HIV-specifici e i livelli di interferone gamma durante le interruzioni del trattamento.

Pertanto, la terapia antiretrovirale con interruzioni è giustificata e consigliabile. Allo stesso tempo, è necessario effettuare controlli dei CD4 e della carica virale almeno una volta al mese o almeno 2 settimane dopo l'interruzione della HAART.

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Modificare i regimi di terapia antiretrovirale inefficaci

La terapia antiretrovirale può essere inefficace. Ciò si verifica a causa di numerose circostanze, come la resistenza virale iniziale a uno o più agenti, l'alterazione dell'assorbimento o del metabolismo dei farmaci, gli effetti avversi della farmacocinetica dei farmaci sui livelli degli agenti terapeutici, ecc.

Il parametro principale per valutare l'esito terapeutico è la carica virale. Complicanze cliniche e variazioni del numero di linfociti T CD4+ possono integrare il test della carica virale nella valutazione della risposta alla terapia.

In caso di fallimento terapeutico, i criteri per cambiare la terapia antiretrovirale sono:

• riduzione dell'HIV RNA nel plasma dopo 4-8 settimane dall'inizio del trattamento inferiore a 0,5-0,7 log|n;
• incapacità di ridurre la carica virale a un livello non rilevabile entro 4-6 mesi dall'inizio della terapia;
• ripresa del rilevamento del virus nel plasma dopo la soppressione iniziale a livelli non rilevabili, confermando lo sviluppo della resistenza;
• aumento di tre volte o più dell'RNA dell'HIV nel plasma;
• viremia non rilevabile nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione con doppia NRTI (i pazienti sottoposti a doppia NRTI che raggiungono l'obiettivo di una carica virale non rilevabile hanno la possibilità di continuare tale regime o di passare a un regime a priorità più elevata. L'esperienza precedente mostra che un numero maggiore di pazienti che rimangono in terapia con doppia NRTI alla fine manifesta un fallimento virologico rispetto ai pazienti che utilizzano regimi a priorità più elevata);
• calo persistente del numero di cellule T CD4+ confermato da almeno due studi separati;
• peggioramento clinico.

La terapia antiretrovirale dovrebbe essere modificata in tre categorie di pazienti:

• individui che assumono uno o due NRTI con carica virale rilevabile o non rilevabile:
• persone sottoposte a terapia di combinazione potente, inclusa IP, con neuremia ricorrente dopo la soppressione iniziale a livelli non rilevabili;
• persone sottoposte a una potente terapia combinata, compresi gli IA, la cui carica virale non è mai scesa a livelli non rilevabili.

Il regime modificato per tutti i pazienti dovrebbe sopprimere il più possibile l'attività virale; tuttavia, per la prima categoria di persone, la scelta di nuove combinazioni è molto più ampia, poiché non hanno assunto IP.

La discussione sui regimi alternativi dovrebbe tenere conto della potenza del regime sostitutivo, della tollerabilità del farmaco e dell'aderenza del paziente al regime.

Raccomandazioni per la modifica della terapia (Linee guida per il trattamento dell'infezione da HIV negli adulti e negli adolescenti, Dipartimento della Salute degli Stati Uniti, maggio 1999).

Le raccomandazioni per le modifiche terapeutiche variano a seconda delle indicazioni. Se la riduzione desiderata della carica virale è stata raggiunta ma il paziente sviluppa tossicità o intolleranza, l'agente responsabile deve essere sostituito con un altro agente della stessa classe con un diverso profilo di tossicità e tollerabilità. Al Settimo Simposio Europeo sulla Terapia dell'HIV "Per la Vita", Budapest, 1-3 febbraio 2002, sono state sollevate le seguenti questioni relative alla terapia dell'HIV: cosa fare dopo il primo fallimento, come scegliere la terapia di seconda linea, cercare di trovare un regime che possa sopprimere l'HIV RNA il più possibile a <50 copie. In questo caso, si raccomanda di effettuare:

• Analisi della storia clinica - selezione del farmaco antiretrovirale in base al parere di esperti e a considerazioni sullo standard di cura
• Analisi della resistenza: genotipica e/o fenotipica, resistenza crociata.
• Valutazione attenta della tollerabilità/tossicità.
• Nel determinare le concentrazioni dei farmaci nell'organismo, occorre tenere conto di quanto segue:
  • aderenza al trattamento;
  • interazioni farmacologiche - IP, in combinazione con il loro potenziamento mediante ritonavir, tenendo conto della tossicità e, in particolare, dell'ipertossicità mitocondriale;
  • monitoraggio delle concentrazioni dei farmaci;
  • farmacocinetica dei farmaci.

Se la riduzione della carica virale desiderata è stata raggiunta ma il paziente ha ricevuto un regime non prioritario (due NRTI o monoterapia), la terapia iniziata può essere continuata sotto attento monitoraggio del livello di carica virale, oppure è possibile aggiungere un altro farmaco al regime attuale secondo i regimi terapeutici intensivi. La maggior parte degli esperti ritiene che l'uso di regimi non intensivi si concluda con un fallimento e raccomanda regimi prioritari. Esistono prove che confermano il fallimento di regimi terapeuticamente potenti, inclusi gli inibitori delle proteasi (PI), a causa dello sviluppo di ceppi di HIV cross-resistenti, soprattutto se la replicazione virale non è stata completamente soppressa. Tali fenomeni sono più caratteristici della classe degli inibitori delle proteasi (PI). È ovvio che i ceppi virali che sono diventati resistenti a uno degli inibitori delle proteasi diventano meno sensibili alla maggior parte o a tutti gli inibitori delle proteasi. Pertanto, il successo di una combinazione PI + due NNRTI può essere limitato, anche se tutti i componenti differiscono dal regime precedente, nel qual caso è possibile passare a due PI. Possibili combinazioni di due PI sono attualmente in fase di studio.

La modifica del regime terapeutico a causa di un fallimento terapeutico dovrebbe idealmente comportare la sostituzione di tutti i componenti con farmaci non precedentemente utilizzati dal paziente. In genere, vengono utilizzati due nuovi NRTI e un nuovo PI, due PI con uno o due nuovi NRTI, o un PI in combinazione con un NNRTI. Potrebbero essere necessari aggiustamenti del dosaggio a causa di interazioni farmacologiche in caso di utilizzo di inibitori della proteasi o PI + NNRTI.

Sono stati confermati diversi regimi terapeutici antivirali. La terapia antiretrovirale, in monoterapia con farmaci nazionali (timazide 0,2x3 volte, fosfazide 0,4x3 volte al giorno), è raccomandata nelle fasi iniziali dell'infezione da HIV con una conta di CD4 inferiore a 500 e/o con una carica virale compresa tra 20.000 e 100.000 copie di HIV RNA. La terapia bi-antiretrovirale con inibitori della trascrittasi inversa è indicata in presenza di manifestazioni cliniche e in caso di inefficacia della monoterapia, tenendo conto della conta delle cellule CD4 e del livello di carica virale. Tuttavia, gli autori ritengono possibile prescrivere la terapia di combinazione solo in base alle indicazioni cliniche e in assenza di dati di laboratorio.

Il principale scienziato su questo tema, B. Gazzard (1999), traccia un quadro pessimistico della futura terapia dell'infezione da HIV. La terapia antiretrovirale standard altamente attiva, che include 2 NRTI in combinazione con inibitori della proteasi o NNRTI, riduce la carica virale a un livello non rilevabile con i metodi più sensibili. Tale terapia antiretrovirale è lo standard per il trattamento dei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto terapia antiretrovirale.

Tuttavia, in primo luogo, gli studi clinici a lungo termine, della durata di tre anni, mettono in dubbio l'efficacia del trattamento. In secondo luogo, il costo della terapia di combinazione per un anno è piuttosto elevato. In terzo luogo, gli studi che includono convenienza, tossicità, interazioni farmacologiche, resistenza e mancanza di efficacia richiedono nuove idee per la terapia antiretrovirale.

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Aderenza al regime di trattamento dell'HIV

La terapia antiretrovirale altamente attiva richiede l'aderenza al regime terapeutico per ottenere buoni risultati. La conseguenza della mancata aderenza al regime terapeutico prescritto è il rischio che il farmaco non abbia effetto. Il pericolo principale è che una dose insufficiente di un farmaco antiretrovirale dovuta alla mancata aderenza al regime terapeutico può portare a un aumento della quantità di DNA nel plasma, allo sviluppo di resistenza farmacologica e a conseguenze negative in termini di progressione della malattia e decesso. I fattori che influenzano l'accuratezza dell'assunzione del farmaco da parte del paziente sono:

• stadio della malattia, il paziente deve essere consapevole del pericolo rappresentato dalla malattia e credere che il rispetto del regime terapeutico ridurrà tale pericolo;
• il regime terapeutico deve implicare che il paziente comprenda la complessità, la durata, la sicurezza e il costo del regime terapeutico propostogli;
• nel rapporto tra paziente e professionista sanitario, il medico deve monitorare la necessità di aderire costantemente al percorso terapeutico prescritto, tenendo conto del beneficio per il paziente e del decorso della malattia.

La terapia antiretrovirale iniziale deve essere attentamente selezionata tenendo conto delle preferenze e dello stile di vita del paziente. Il coinvolgimento di un farmacologo che conosca dettagliatamente le caratteristiche farmacologiche del farmaco è estremamente importante. Il farmacista deve discutere con il paziente il numero di compresse da assumere al giorno, la possibilità di scegliere opzioni terapeutiche convenienti, la necessità di rispettare gli intervalli tra le dosi, le esigenze dietetiche e le restrizioni dietetiche. È particolarmente importante considerare le reazioni avverse, nonché la possibilità di interazioni farmacologiche (vedere appendici). È inoltre necessario tenere conto delle limitazioni relative alle condizioni di conservazione dei farmaci. Alcuni farmaci vengono conservati in condizioni particolari, di cui è necessario tenere conto per coloro che assumono farmaci fuori casa. Alcuni pazienti hanno difficoltà a deglutire, per i quali è necessario selezionare farmaci in forma liquida.

Uno degli aspetti più importanti è l'alleanza tra paziente e operatore sanitario, basata sul rispetto reciproco e su uno scambio onesto di informazioni (comprensione - "compliance"). Per migliorare l'aderenza al regime terapeutico, è necessario tenere conto delle esigenze individuali di ogni singolo paziente, spiegare le istruzioni prescritte e fornire promemoria sull'aderenza al regime e al programma di trattamento. È consigliabile verificare ciò che il paziente ha ricordato dopo ogni visita. Durante le successive visite di controllo, è consigliabile mantenere uno stretto contatto con il paziente, con la possibilità di visitarlo o contattarlo telefonicamente per chiarire eventuali difficoltà nell'assunzione dei farmaci e nell'aderenza al regime terapeutico. È fondamentale seguire la regola: fornire il farmaco migliore per un dato paziente, tenendo conto del suo stile di vita. Un farmacista, discutendo con il paziente di tutte le problematiche relative ai farmaci assunti, può svolgere un ruolo importante e aiutare la persona con infezione da HIV a raggiungere il miglior risultato terapeutico.

Motivi della scarsa aderenza all'APT:

• il problema dell'adeguatezza psicologica del paziente (depressione, tossicodipendenza, effetti collaterali psicotropi dei farmaci),
• un numero significativo di compresse da assumere quotidianamente (a volte circa 40),
• dosi multiple di farmaci al giorno,
• condizioni difficili per l'assunzione di farmaci associati a:
  • ora del giorno,
  • la presenza, la natura e il momento dell'assunzione del cibo,
  • assunzione di altri farmaci,
  • le particolarità della somministrazione (ad esempio, l'indinavir deve essere bevuto con almeno 1,5 litri di liquido, che con 3 dosi sono 4,5 litri al giorno),
  • grandi dimensioni di compresse e capsule,
  • sapore sgradevole dei farmaci (il ritonavir, ad esempio, ha un sapore simile a una miscela di alcol e olio di ricino),
  • reazioni avverse gravi (in particolare a carico del sistema nervoso centrale, ligudistrofia, iperglicemia, acidosi lattica, iperlipidemia, sanguinamento, osteoporosi, eruzione cutanea, ecc.),
  • uso continuato di droghe.

La scarsa aderenza alla terapia porta a:

• un aumento della carica virale, un peggioramento delle condizioni e un aumento della mortalità,
• sviluppo della resistenza,
• una forte diminuzione della sua efficacia.

L'insufficiente aderenza al trattamento è la causa principale della riduzione dell'efficacia della terapia antiretrovirale. Le cause più comuni di scarsa aderenza sono: pazienti molto impegnati o smemorati (52%), assenze da casa (46%), cambiamenti nello stile di vita (45%), depressione (27%), mancanza di farmaci (20%), ecc. In altre parole, la prevalenza di violazioni del regime terapeutico prescritto varia dal 23% al 50%. Un modo concreto per migliorare l'aderenza è utilizzare regimi farmacologici più semplici, preferibilmente con somministrazione una volta al giorno, ad esempio ddl (videx) 400 mg, lamivudina (epivir) 300 mg, zerit (stavudina) 1,0 al giorno, ecc.

Il regime monogiornaliero, come dimostrato da N. Nelson (2002), è efficace e ben tollerato. La riduzione del numero di compresse facilita la somministrazione, migliora l'aderenza e quindi ha un potenziale successo terapeutico.

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Terapia antiretrovirale: effetti collaterali

Secondo la classificazione (Linee guida antiretrovirali, 2002), si distinguono gli effetti collaterali specifici di una classe di farmaci (caratteristici di una classe di farmaci) e quelli caratteristici di farmaci specifici all'interno di una classe.

Effetti collaterali specifici della classe degli NRTI: iperlattatemia con possibile steatosi epatica, in rari casi - lipodistrofia (Lenzon, 1997).

Gli effetti collaterali specifici per classe di IP includono disturbi gastrointestinali, iperlipidemia, lipodistrofia e ridotta sensibilità dei tessuti periferici all'insulina. I disturbi metabolici causati dagli IP sono correlati alla durata del loro utilizzo. I disturbi del metabolismo lipidico possono rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari.

Approcci per ridurre gli effetti collaterali dell'APT: selezione di combinazioni di farmaci con effetti collaterali minimi, ottimizzazione delle dosi dei farmaci (uso del monitoraggio), possibilità di interruzione del trattamento, inizio tardivo della terapia o somministrazione alternata di regimi diversi, uso di nuovi farmaci meno tossici o forme di dosaggio meno tossiche.

L'uso di inibitori della proteasi ha portato allo sviluppo della sindrome lipodistrofica, caratterizzata da una ridistribuzione dei depositi di grasso: perdita di tessuto adiposo a livello del viso e accumulo di grasso su addome e collo (gobba di bufalo) con aumento del volume mammario, oltre a diabete e rischio di malattie cardiovascolari. Gli inibitori della trascrittasi inversa sono meno coinvolti in questa sindrome. L'autore fornisce una descrizione di questa sindrome tenendo conto di altri dati della letteratura. Disturbi fisici e metabolici nella sindrome lipodistrofica.

A. Uno o più dei seguenti sintomi durante l'assunzione di inibitori della proteasi.

1. Riduzione o perdita di grasso su viso, braccia, gambe.
2. Accumulo di grasso sull'addome, sulla nuca ("gobba di bufalo") e sul petto nelle donne.
3. Pelle e labbra secche.

B. Disturbi metabolici

L'iperlipidemia è un effetto specifico degli inibitori delle proteasi (IP). La durata del trattamento con IP è un fattore di rischio significativo per lo sviluppo di disturbi metabolici. L'ipercolesterolemia si sviluppa nel 26% dei pazienti che hanno assunto IP per 1 anno, nel 51% dopo 2 anni e nell'83% dopo 3 anni. La lipodistrofia si sviluppa in oltre il 60% dei pazienti che hanno assunto IP (Saag M., 2002). Questi pazienti presentano un rischio aumentato di malattie cardiovascolari. I sintomi non sono un motivo per interrompere la terapia con inibitori delle proteasi. È necessario decidere se passare a naefavirenz o prescrivere l'inibitore delle proteasi atazanavir, che non causa lipopolidistrofia ed è addirittura in grado di correggere la sindrome.

Farmaci per il trattamento della dislipidemia:

• Statine: sopprimono la sintesi del colesterolo.

Fibrati: stimolano l'attività della LP-lipasi. Resine adsorbenti la bile: aumentano l'eliminazione di colesterolo e lipidi dall'organismo.

Lipostat (pravastatina sodica). Ogni compressa contiene 10 o 20 mg di pravastatina sodica. Eccipienti: lattosio, povidone, cellulosa microcristallina, carbossimetilcellulosa sodica e magnesio stearato.

Lipostat appartiene alla classe degli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, nuovi agenti ipolipemizzanti che riducono la biosintesi del colesterolo. Questi agenti sono inibitori competitivi della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, un enzima che catalizza la fase iniziale della biosintesi del colesterolo, ovvero la conversione dell'HMG-CoAM in mevalonato, che determina la velocità dell'intero processo.

Il trattamento con Lipostat deve essere considerato come una componente di intervento per affrontare molteplici fattori di rischio nei soggetti ad aumentato rischio di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia.

Lipostat deve essere utilizzato in aggiunta a una dieta povera di grassi saturi e colesterolo nei casi in cui la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici sia insufficiente.

Metodo di somministrazione e dosaggio. Prima di iniziare il trattamento con Lipostat, al paziente deve essere prescritta una dieta standard per abbassare il colesterolo. Durante il trattamento con il farmaco, il paziente deve continuare a seguire questa dieta. La dose raccomandata di Lipostat è compresa tra 10 e 40 mg, una volta al giorno prima di coricarsi. La dose iniziale abituale è di 10-20 mg. Se la concentrazione sierica di colesterolo è significativamente elevata (ad esempio, colesterolo totale superiore a 300 mg/dL), la dose iniziale può essere aumentata a 40 mg al giorno. Lipostat può essere assunto indipendentemente dall'orario dei pasti e la dose giornaliera può essere suddivisa in più somministrazioni. Poiché l'effetto massimo della dose prescritta si manifesta entro quattro settimane, i livelli lipidici devono essere determinati regolarmente durante questo periodo e la dose deve essere aggiustata di conseguenza, tenendo conto della risposta del paziente al farmaco e delle regole terapeutiche stabilite.

Le complicanze gravi includono osteopenia, osteoporosi e osteoneurosi. Ai pazienti con dolore osseo o articolare si raccomanda di sottoporsi a esami radiografici. Il trattamento viene effettuato utilizzando preparati a base di calcio-fosforo e vitamine. Il trattamento chirurgico è indicato in caso di osteonecrosi e fratture patologiche.

Linee guida per l'uso integrato dei farmaci

1. Aspettatevi delle deviazioni dal regime terapeutico. Date sempre per scontato che il regime terapeutico non verrà seguito.
2. Considerare il trattamento dal punto di vista del paziente. Gli operatori sanitari devono comprendere la situazione di ogni singolo paziente. Il medico deve essere consapevole delle aspettative, degli obiettivi, dei sentimenti e delle opinioni del paziente riguardo alla malattia e al trattamento.
3. Sviluppare una partnership tra paziente e medico. La responsabilità delle decisioni prese dovrebbe essere equamente condivisa tra paziente e medico. Ciò significa che il paziente dovrebbe ricevere informazioni accessibili e comprensibili per poter prendere decisioni adeguate in merito alla terapia.
4. Adottare una posizione orientata al paziente. La soddisfazione del paziente è il criterio principale. Le domande, i desideri e i sentimenti del paziente dovrebbero costituire il punto di partenza della terapia. Qualsiasi deviazione dovrebbe essere discussa.
5. Individualizzare il trattamento. Tutti gli aspetti della terapia e tutti gli ausili necessari devono essere discussi individualmente. Si dovrebbero evitare soluzioni universali.
6. Coinvolgere la famiglia in un lavoro congiunto. Familiari e amici intimi dovrebbero essere coinvolti nel processo di trattamento per fornire supporto. Il paziente dovrebbe essere aiutato a non abbandonare il contesto sociale mentre combatte la malattia.
7. Garantire durata e disponibilità. Il paziente deve essere assolutamente certo della durata e della disponibilità della terapia.
8. Considerate i servizi di altri professionisti socio-sanitari. Un medico può fornire solo una parte dell'assistenza professionale nella lotta contro la malattia. È necessario coinvolgere altri specialisti.
9. Ripetere tutto. Gli sforzi per raggiungere la collaborazione all'interno della relazione terapeutica devono essere compiuti costantemente durante tutto il trattamento.
10. Non arrendetevi. La questione della compliance è estremamente complessa e sfaccettata. L'atteggiamento verso la malattia e la morte è un tema fondamentale nella vita, soprattutto nel rapporto tra medico e paziente. Solo una stretta e costante collaborazione tra medico e paziente può raggiungere il successo.

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