Terapia immunosoppressiva nel trapianto

Gli immunosoppressori sopprimono il rigetto del trapianto e la risposta primaria al trapianto stesso. Tuttavia, sopprimono tutti i tipi di risposta immunitaria e contribuiscono allo sviluppo di numerose complicanze post-trapianto, tra cui il decesso per infezioni gravi. Tranne quando si utilizzano innesti HLA-identici, gli immunosoppressori vengono utilizzati a lungo termine dopo il trapianto, ma le dosi iniziali elevate possono essere ridotte gradualmente entro poche settimane dalla procedura, per poi essere somministrate a dosi basse a tempo indeterminato, a meno che il rigetto del trapianto non rappresenti un problema.

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Glucocorticoidi

Al momento del trapianto vengono solitamente somministrate dosi elevate, che vengono poi gradualmente ridotte fino a una dose di mantenimento, che viene somministrata a tempo indeterminato. Alcuni mesi dopo il trapianto, i glucocorticoidi possono essere somministrati a giorni alterni; questo aiuta a prevenire il ritardo di crescita nei bambini. In caso di rischio di rigetto, al paziente vengono nuovamente somministrate dosi elevate.

Inibitori della calcineurina

Questi farmaci (ciclosporina, tacrolimus) bloccano il processo di trascrizione nei linfociti T responsabili della produzione di citochine, determinando una soppressione selettiva della proliferazione e dell'attivazione dei linfociti T.

La ciclosporina è il farmaco più comunemente utilizzato nei trapianti di cuore e polmone. Può essere somministrata da sola, ma di solito viene utilizzata in combinazione con altri farmaci (azatioprina, prednisolone), consentendone la somministrazione a dosi inferiori e meno tossiche. La dose iniziale viene ridotta a una dose di mantenimento subito dopo il trapianto. Questo farmaco viene metabolizzato dall'enzima citocromo P-450 3A e i suoi livelli ematici sono influenzati da molti altri farmaci. La nefrotossicità è l'effetto collaterale più grave; la ciclosporina causa vasocostrizione delle arteriole afferenti (preglomerulari), con conseguente danno glomerulare, ipoperfusione glomerulare non correggibile e insufficienza renale cronica di fatto. Linfomi a cellule B e disordini linfoproliferativi policlonali a cellule B, possibilmente correlati al virus di Epstein-Barr, sono stati segnalati in pazienti trattati con alte dosi di ciclosporina o con combinazioni di ciclosporina con altri immunosoppressori che agiscono sui linfociti T. Altri effetti avversi includono epatotossicità, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di altre neoplasie ed effetti collaterali meno gravi (ipertrofia gengivale, irsutismo). I livelli sierici di ciclosporina non sono correlati con l'efficacia o la tossicità.

Il tacrolimus è più comunemente usato nei trapianti di rene, fegato, pancreas e intestino. Il trattamento con tacrolimus può essere iniziato al momento del trapianto o entro pochi giorni dopo. Il dosaggio deve essere aggiustato in base ai livelli ematici, che possono essere influenzati dalle interazioni con altri farmaci, come quelli che influenzano i livelli di ciclosporina. Il tacrolimus può essere utile se la ciclosporina è inefficace o se si sviluppano effetti collaterali intollerabili. Gli effetti collaterali del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina, con la differenza che il tacrolimus predispone maggiormente al diabete; ipertrofia gengivale e irsutismo sono meno comuni. Le patologie linfoproliferative sembrano essere più comuni nei pazienti trattati con tacrolimus, anche diverse settimane dopo il trapianto. Se si verificano e si rende necessario un inibitore della calcineurina, il tacrolimus viene interrotto e si inizia la terapia con ciclosporina.

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Inibitori del metabolismo delle purine

Questo gruppo di farmaci comprende azatioprina e micofenolato mofetile. Il trattamento con azatioprina, un antimetabolita, viene solitamente iniziato al momento del trapianto. La maggior parte dei pazienti lo tollera bene per tutto il tempo desiderato. Gli effetti collaterali più gravi sono la soppressione del midollo osseo e, meno comunemente, l'epatite. L'azatioprina è spesso utilizzata in combinazione con basse dosi di ciclosporina.

Il micofenolato mofetile (MMF), un precursore metabolizzato ad acido micofenolico, inibisce reversibilmente l'inosina monofosfato deidrogenasi, un enzima della via dei nucleotidi guaninici che è la sostanza limitante la velocità di proliferazione dei linfociti. Il MMF è utilizzato in combinazione con ciclosporina e glucocorticoidi nei trapianti di rene, cuore e fegato. Gli effetti collaterali più comuni sono leucopenia, nausea, vomito e diarrea.

Rapamicine

Questi farmaci (sirolimus, everolimus) bloccano una chinasi regolatrice chiave nei linfociti, provocando l'arresto del ciclo cellulare e la soppressione della risposta linfocitaria alla stimolazione citochinica.

Il sirolimus viene solitamente somministrato a pazienti in terapia con ciclosporina e glucocorticoidi ed è particolarmente utile nei pazienti con insufficienza renale. Gli effetti collaterali includono iperlipidemia, difficoltà di guarigione delle ferite, soppressione dell'attività del midollo osseo rosso con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

L'everolimus è comunemente prescritto per prevenire il rigetto del trapianto di cuore; i suoi effetti collaterali sono simili a quelli del sirolimus.

Immunoglobuline immunosoppressive

Questo gruppo di farmaci comprende la globulina antilinfocitaria (ALG) e la globulina antitimocitaria (ATG), che sono frazioni di antisiero animale ottenute immunizzandole rispettivamente con linfociti o timociti umani. ALG e ATG sopprimono la risposta immunitaria cellulare, sebbene la risposta immunitaria umorale permanga. Questi farmaci vengono utilizzati in associazione ad altri immunosoppressori, il che consente di utilizzarli a dosi inferiori e meno tossiche. L'uso di ALG e ATG aiuta a controllare il rigetto acuto, aumentando il tasso di sopravvivenza dell'organo trapiantato; il loro uso durante il trapianto può ridurre il tasso di rigetto e consentire la somministrazione successiva di ciclosporina, riducendone l'effetto tossico sull'organismo. L'uso di frazioni sieriche altamente purificate ha permesso di ridurre significativamente l'incidenza di effetti collaterali (come anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite indotta dal complesso antigene-anticorpo).

Anticorpi monoclonali (mAb, mAd)

Gli anticorpi monoclonali anti-linfociti T producono concentrazioni più elevate di anticorpi anti-linfociti T e quantità inferiori di altre proteine sieriche rispetto ad ALG e ATG. Attualmente, l'unico anticorpo monoclonale murino utilizzato nella pratica clinica è l'OKTZ. L'OKTZ inibisce il legame del recettore delle cellule T (TCR) all'antigene, con conseguente immunosoppressione. L'OKTZ è utilizzato principalmente per trattare episodi di rigetto acuto; può essere utilizzato anche durante il trapianto per ridurre l'incidenza o sopprimere l'insorgenza del rigetto. Tuttavia, i benefici della somministrazione profilattica devono essere valutati rispetto ai potenziali effetti collaterali, che includono grave infezione da citomegalovirus e la formazione di anticorpi neutralizzanti; questi effetti vengono eliminati quando l'OKTZ viene utilizzato durante episodi di rigetto effettivi. Durante il primo utilizzo, l'OKTZ si lega al complesso TKP-CD3, attivando la cellula e innescando il rilascio di citochine che causano febbre, brividi, mialgia, artralgia, nausea, vomito e diarrea. La somministrazione preliminare di glucocorticoidi, antipiretici e antistaminici può alleviare la condizione. La reazione alla prima somministrazione include meno frequentemente dolore toracico, dispnea e respiro sibilante, probabilmente dovuti all'attivazione del sistema del complemento. L'uso ripetuto porta a un aumento della frequenza di disordini linfoproliferativi delle cellule B indotti dal virus di Epstein-Barr. Meningite e sindrome emolitico-uremica sono meno comuni.

Gli anticorpi monoclonali anti-recettore dell'IL-2 inibiscono la proliferazione delle cellule T bloccando l'effetto dell'IL-2, secreta dai linfociti T attivati. Basiliximab e dacrizumab, due anticorpi anti-T (HAT) umanizzati, sono sempre più utilizzati per trattare il rigetto acuto nei trapianti di rene, fegato e intestino; vengono inoltre utilizzati come coadiuvanti della terapia immunosoppressiva durante il trapianto. Tra gli effetti avversi sono stati segnalati casi di anafilassi e studi isolati suggeriscono che daclizumab, se utilizzato con ciclosporina, MMF e glucocorticoidi, possa aumentare la mortalità. Inoltre, gli studi con anticorpi anti-recettore dell'IL-2 sono limitati e non si può escludere un aumento del rischio di disordini linfoproliferativi.

Irradiazione

L'irradiazione dell'innesto, di una porzione localizzata del tessuto ricevente, o di entrambi, può essere utilizzata per trattare i casi di rigetto del trapianto di rene quando altri trattamenti (glucocorticoidi, ATG) risultano inefficaci. L'irradiazione linfatica totale è sperimentale, ma sembra sopprimere in modo sicuro l'immunità cellulare principalmente stimolando le cellule T soppressorie e, probabilmente, successivamente, uccidendo cloni di cellule reattive all'antigene specifico.

La terapia del futuro

Attualmente, si stanno sviluppando metodi e farmaci che inducono tolleranza al trapianto antigene-specifica senza sopprimere altri tipi di risposta immunitaria. Due strategie si mostrano promettenti: il blocco della via costimolatoria delle cellule T utilizzando la proteina di fusione CT1_A-4-1g61 (antigene 4 associato ai linfociti T citotossici); e l'induzione del chimerismo (coesistenza di cellule immunitarie del donatore e del ricevente in cui il tessuto trapiantato viene riconosciuto come self) utilizzando trattamenti pre-trapianto non mieloablativi (ad esempio, ciclofosfamide, irradiazione timica, antitrombina, ciclosporina) per indurre la deplezione delle cellule T a breve termine, l'attecchimento delle cellule staminali ematopoietiche del donatore e la successiva tolleranza ai trapianti di organi solidi dallo stesso donatore.