Terapia immunosoppressiva nel trapianto

Gli immunosoppressori sopprimono il rigetto del trapianto e una risposta primaria al trapianto stesso. Tuttavia, sopprimono tutti i tipi di risposta immunitaria e svolgono un ruolo nello sviluppo di numerose complicazioni post-trapianto, inclusa la morte da infezioni gravi. Fatta eccezione per questi casi, quando si utilizza HLA-identico trapianti, immunosoppressori sono utilizzati per un lungo periodo di tempo dopo il trapianto, ma la dose iniziale di alta può essere ridotto entro poche settimane dopo la procedura, e le dosi quindi inferiori possono essere somministrate a tempo indeterminato, a meno che ci minaccia rifiuto trapianto.

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Glyukokortikoidы

Le dosi elevate vengono solitamente prescritte durante il trapianto, quindi la dose viene gradualmente ridotta a una dose di supporto, che viene assunta infinitamente lunga. Alcuni mesi dopo il trapianto, puoi passare al regime di assunzione di glucocorticoidi a giorni alterni; Un tale regime aiuta a prevenire i disturbi della crescita nei bambini. Se c'è una minaccia di rigetto, al paziente vengono nuovamente assegnate alte dosi.

Inibitori della calcineurina

Questi farmaci (ciclosporina, tacrolimus) bloccano il processo di trascrizione dei linfociti T responsabile della produzione di citochine, determinando un'inibizione selettiva della proliferazione e dell'attivazione dei linfociti T.

La ciclosporina è più comunemente usata per il trapianto di cuore e polmone. Può essere prescritto da solo, ma di solito viene usato insieme ad altri farmaci (azatioprina, prednisolone), che consente di somministrarlo a dosi più basse e meno tossiche. La dose iniziale viene ridotta a una dose di supporto poco dopo il trapianto. Questo farmaco è metabolizzato dall'enzima del sistema citocromo P-450 ZA e molti altri farmaci ne influenzano il livello nel sangue. La nefrotossicità è l'effetto collaterale più grave; ciclosporina provoca vasocostrizione cuscinetto (predklubochkovyh) arteriole, portando a sconfiggere l'apparato glomerulare non correggibili ipoperfusione glomerulare ed effettivamente cronica insufficienza renale. Nei pazienti trattati con ciclosporina alte dosi o combinazione ciclosporina con altro effetto immunosoppressivo su linfociti T, rilevati linfomi B e malattie linfoproliferative policlonale delle cellule B possono essere associati con il virus di Epstein-Barr. Altri effetti avversi comprendono epatotossicità, ipertensione refrattaria, aumento dell'incidenza di tumori e altri effetti collaterali meno gravi (gengivale ipertrofia, irsutismo). Il livello di ciclosporina sierica non è correlato con la sua efficacia o tossicità.

Il tacrolimus è più spesso usato nel trapianto di reni, fegato, pancreas, intestino. Il trattamento con tacrolimus può essere iniziato durante il trapianto o per diversi giorni dopo di esso. Il dosaggio deve essere regolato in base al livello del farmaco nel sangue, che può essere influenzato dall'interazione con altri farmaci, gli stessi che influenzano il contenuto di sangue della ciclosporina. Il tacrolimus può essere utile se la ciclosporina è inefficace o se si sviluppano effetti collaterali insopportabili. Gli effetti collaterali del tacrolimus sono simili a quelli della ciclosporina, tranne che il tacrolimus è più predisposto allo sviluppo del diabete; Ipertrofia gengivale e irsutismo sono meno comuni. I disordini linfoproliferativi sembrano essere più comuni nei pazienti che assumono tacrolimus, anche diverse settimane dopo il trapianto. Se ciò si verifica e viene richiesta la somministrazione di un inibitore della calcineurina, la somministrazione di tacrolimus cessa e la ciclosporina viene somministrata.

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Inibitori del metabolismo delle purine

A questo gruppo di farmaci sono compresi l'azatioprina e il mofetile micofenolato. Il trattamento con azatioprina e antimetabolita di solito inizia durante il trapianto. La maggior parte dei pazienti lo tollerano bene per tutto il tempo che vuoi. Gli effetti collaterali più gravi sono la soppressione dell'attività del midollo osseo rosso e meno spesso l'epatite. L'azatioprina è spesso usata in combinazione con basse dosi di ciclosporina.

Micofenolato mofetile (MMF) - precursore viene metabolizzato a mikofenolikovoy acido inibisce reversibilmente inosina monofosfato deidrogenasi - enzima percorso guaninnukleotidnogo, che è una sostanza che limita la velocità di proliferazione dei linfociti. L'MMF è prescritto in combinazione con ciclosporina e glucocorticoidi per trapianto di reni, cuore e fegato. Gli effetti indesiderati più comuni sono leucopenia, nausea, vomito e diarrea.

Rapamicina

Questi farmaci (sirolimusus, everolimus) bloccano la chinasi regolatoria chiave nei linfociti, che si traduce in un arresto del ciclo cellulare e nella soppressione della risposta dei linfociti alla stimolazione delle citochine.

Sirolimusus è di solito prescritto a pazienti con ciclosporina e glucocorticoidi ed è più utile in pazienti con insufficienza renale. Gli effetti collaterali includono iperlipidemia, alterazione della cicatrizzazione delle ferite, soppressione dell'attività del midollo osseo rosso con leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Everolimus è solitamente prescritto per prevenire il rigetto di un trapianto di cuore; gli effetti collaterali di questo farmaco sono gli stessi di sirolimusus.

Immunoglobuline immunosoppressive

Questo gruppo di farmaci includono antilinfocitica globulina (ALG, ALG-antilinfocitaria globulina) e antitimocitaria globulina (ATG ATG - antitimocitaria globulina), che sono una frazione di antisieri animali ottenuti rispettivamente mediante immunizzazione di linfociti o timociti umani. ALG e ATH sopprimono la risposta immunitaria cellulare, sebbene persista la risposta immunitaria umorale. Questi farmaci sono utilizzati con altri immunosoppressori, che permette l'uso di questi farmaci in dosi minori, meno tossici. L'uso di ALG e ATG consente di controllare il rigetto acuto, aumentando la frequenza della sopravvivenza del trapianto; usarli durante il trapianto può ridurre il tasso di rifiuto e consentire la successiva nominare una ciclosporina, che riduce gli effetti tossici sul corpo. L'utilizzo della frazione siero altamente purificata significativamente ridotto l'incidenza di effetti collaterali (come anafilassi, malattia da siero, glomerulonefrite indotta da complesso antigene-anticorpo).

Anticorpi monoclonali (mAb, mAds)

MAT contro i linfociti T forniscono una maggiore concentrazione di anticorpi anti-T-linfociti e un minor numero di altre proteine sieriche rispetto a ALG e ATH. Allo stato attuale, solo il mouse MAT - OKTZ viene utilizzato nella pratica clinica. L'OCT inibisce il legame del recettore delle cellule T (TCR) all'antigene, con conseguente immunosoppressione. OKTZ è usato principalmente per arrestare episodi di rigetto acuto; può anche essere usato durante il trapianto per ridurre la frequenza o sopprimere l'inizio del rigetto. Tuttavia, i benefici dell'uso profilattico dovrebbero essere paragonabili ai possibili effetti collaterali, che includono l'infezione da citomegalovirus grave e la formazione di anticorpi neutralizzanti; questi effetti vengono eliminati quando si utilizza OKTZ nel periodo di episodi reali di rifiuto. Durante l'uso OKTZ iniziale, si lega al TKP-CD3 complesso, l'attivazione della cellula e innescare il rilascio di citochine che portano a febbre, brividi, mialgie, artralgie, nausea, vomito, diarrea. La prescrizione di glucocorticoidi, antipiretici, antistaminici può alleviare la condizione. La risposta alla prima somministrazione è meno probabile che includa dolore al petto, dispnea e respiro sibilante, probabilmente a causa dell'attivazione del sistema del complemento. L'uso ripetuto porta ad un aumento della frequenza dei disturbi linfoproliferativi delle cellule B indotti dal virus Epstein-Barr. Meno comuni sono la meningite e la sindrome emolitica-coronarica.

MAT al recettore IL-2 inibisce la proliferazione delle cellule T bloccando l'effetto di IL-2, che è secreto dai linfociti T attivati. Basiliximab e dacrizumab, due anticorpi umanizzati anti-T (HAT, HAT-humanized anti-T) sono sempre più utilizzati per il trattamento del rigetto acuto di rene, fegato e innesto intestinale; sono anche usati in aggiunta alla terapia immunosoppressiva durante il trapianto. Tra gli effetti collaterali c'è una segnalazione di anafilassi e l'esecuzione di singoli campioni suggerisce che il daclizumab, che viene utilizzato con ciclosporina, MMF e glucocorticoidi, può aumentare la mortalità. Inoltre, gli studi con anticorpi al recettore IL-2 sono limitati e il rischio di malattie linfoproliferative non può essere escluso.

Irradiazione

Esposizione del trapianto, la regione locale del tessuto destinatario, o entrambi possono essere utilizzati per trattare i casi di rigetto dell'organo trapiantato quando altri farmaci (glucocorticoidi, ATG) è inefficace. L'esposizione totale del sistema linfatico è in una fase pilota, ma modo apparentemente sicura sopprime l'immunità cellulo-mediata, in primo luogo a causa della stimolazione di soppressori linfociti T, e successivamente, probabilmente a causa della distruzione delle cellule antigene-reattivo specifico clonali.

Terapia del futuro

In attualmente metodi e farmaci che inducono tolleranza antigene-specifica del trapianto senza inibire altri tipi di risposta immunitaria sviluppata. Promettenti sono due strategie: blocco di T via di costimolazione delle cellule T citotossiche utilizzando associato al linfocita 4 (ST1_A-4) -1d61 proteina diffusiva; e induzione di chimerismo (coesistenza di cellule immunitarie del donatore e del ricevente, in cui il tessuto trapiantato è riconosciuto come proprio) utilizzando un trattamento prima del trapianto senza mieloablyatsii (ad esempio, ciclofosfamide, irradiazione del timo, ATG, tacrolimus) per indurre piscina deplezione momentanea delle cellule T, l'attecchimento del donatore CSE con la conseguente tolleranza in relazione ai trapianti di organi solidi provenienti dallo stesso donatore.