Trattamento moderno dell'osteoporosi

Attualmente la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi si basano sull'uso di due gruppi principali di farmaci: quelli che stimolano la formazione ossea e quelli che inibiscono il riassorbimento osseo (antiriassorbitivi).

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Gruppi di farmaci utilizzati nel trattamento dell'osteoporosi indotta da GCS

Farmaci che stimolano la formazione ossea

• Fluoruri (fluoruro di sodio, monofluorofosfato)
• steroide anabolizzante
• Complesso osseina-idrossiapatite
• Peptide (1-34) PTH
• Prostaglandina E ₂
• Ormone somatotropico

Farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo (antiriassorbitivi)

• Calcio
• Vitamina D e i suoi metaboliti attivi
• diuretici tiazidici
• Complesso osseina-idrossiapatite
• Calcitonina
• Bifosfonati (acido etidronico, acido clodronico, acido pamidronico, acido alendronico, acido tiludronico)
• Steroidi anabolizzanti (nandrolone, stanozololo, oxandrolone, ecc.)
• Terapia ormonale sostitutiva (estrogeni, progestinici, farmaci combinati, ecc.)

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Trattamento combinato dell'osteoporosi

Farmaci sperimentali (antagonisti dell'integrina, inibitori della pompa protonica, amilina).

Un farmaco che soddisfa i seguenti requisiti può essere considerato “ideale”:

• aumenta la BMD di varie parti dello scheletro, indipendentemente dall'età dei pazienti (sia uomini che donne);
• riduce il rischio di sviluppo e la frequenza delle fratture scheletriche (principalmente del collo del femore e fratture da compressione dei corpi vertebrali);
• non altera la normale struttura delle ossa;
• non provoca gravi effetti collaterali;
• ben tollerato dai pazienti;
• ha un metodo di applicazione e dosaggio conveniente;
• economicamente vantaggioso;
• si combina bene con altri farmaci;
• ha un effetto positivo sulle patologie concomitanti (aterosclerosi, ecc.).

Una valutazione standard dell'efficacia di ciascun farmaco antiosteoporotico in un paziente con profilo reumatologico (sullo sfondo di una terapia complessa con FANS, agenti di base, GCS, ecc.) dovrebbe includere:

• l'efficacia del farmaco nell'eliminazione della sindrome dolorosa (caratterizzata dalla dinamica della sindrome dolorosa, espressa dall'indice del dolore);
• l'efficacia del farmaco nel ripristino dello stato funzionale dei pazienti (indice di dinamica articolare, Stanford Health Questionnaire, indici di forza del polso, velocità di camminata sui 15 m);
• probabilità di accadimento di nuove fratture (espressa in %)
• la probabilità di effetti collaterali con un'analisi del loro impatto su organi e sistemi, indicazioni per l'interruzione del trattamento (%), nonché l'impatto negativo sui regimi di trattamento standard per le malattie reumatiche articolari.

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Ripristinare l'equilibrio del calcio alterato

Un approccio universale alla prevenzione dell'osteoporosi consiste nel ripristinare l'equilibrio del calcio alterato, favorendo un maggiore assorbimento intestinale e una minore escrezione. Una dieta ricca di calcio è una componente necessaria di un trattamento completo. Fonti di calcio sono i latticini (in particolare i formaggi a pasta dura, che contengono da 600 a 1000 mg di calcio per 100 g di prodotto, nonché il formaggio fuso e, in misura minore, la ricotta, il latte e la panna acida), mandorle, nocciole, noci, ecc.

In presenza di fattori di rischio per l'osteoporosi, oltre alla dieta, è necessario un apporto supplementare di preparati a base di calcio per compensarne la carenza. Nei pazienti con osteoporosi diagnosticata, la dose giornaliera di calcio assunta in aggiunta al cibo dovrebbe essere di 1500-2000 mg; per la prevenzione dell'osteopenia nei pazienti che assumono GCS, la dose consigliata è di 1000-1500 mg; le dosi possono variare in base a diversi fattori.

I preparati di calcio più comunemente utilizzati sono i seguenti.

Il contenuto di calcio elementare in alcuni dei suoi sali

Sale di calcio	Contenuto di calcio elementare, mg/1000 mg di sale
Glicerofosfato	191
Gliconato	90
Carbonato	400
Lattato	130
Cloruro	270
Citrato	211

L'efficacia dei preparati di calcio dipende dalla loro biodisponibilità (la più bassa è per il cloruro di calcio e il gluconato, la più alta è per il carbonato e il fosfato, e la più alta è per il lattato di calcio e il citrato).

Poiché la perdita di componenti minerali dalle ossa avviene in modo accelerato durante la notte (accelerazione circadiana dei processi di riassorbimento osseo), è consigliabile assumere integratori di calcio la sera, che prevengono questo processo nella seconda metà della notte.

Dosi giornaliere di calcio raccomandate per i pazienti che assumono GCS a rischio di sviluppare osteoleucemia

Età	Dosi, mg
Bambini:
1 anno - 10 anni 11 - 18 anni	600-800 1200-1500
Adulti:
Uomini Donne che ricevono estrogeni che ricevono vitamina D	1000-1500 1500-2000 1000-1200 800-1200

È importante ricordare che un aumento dell'assunzione di calcio comporta un certo rischio di sviluppare urolitiasi, correlato all'aumento della dose del farmaco (soprattutto quando si utilizzano dosi superiori a 2000 mg/die). I medici dovrebbero raccomandare a questi pazienti di aumentare l'assunzione di liquidi (1,2-1,5 l/die).

L'assorbimento del calcio è favorito da lattosio, acido citrico, dieta proteica, fosforo e magnesio. L'assorbimento del calcio è compromesso da eccesso di grassi, carenza proteica, digiuno, vegetarianismo rigoroso, carenza di magnesio, fosforo e vitamina D, alimenti ricchi di acido ossalico (acetosa, rabarbaro, spinaci, barbabietola, cioccolato), malattie gastrointestinali (gastrite, enterite, colite, ulcera peptica), malattie pancreatiche (diabete mellito, pancreatite), cistifellea e vie biliari, tiroide (gozzo, tireotossicosi, tiroidite), malattie ginecologiche, in particolare quelle associate a patologie endocrine, alcuni farmaci, in particolare gli antidepressivi (prednisolone, betametasone, desametasone), levotiroxina, ecc.

Le vitamine svolgono un ruolo importante nell'ottimizzazione della gestione dei pazienti affetti da osteoartrite che sono a rischio di sviluppare o hanno già sviluppato la sindrome osteopenica.

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Vitamine nel trattamento dell'osteoartrite e della sindrome osteopenica

1. Acido ascorbico:

• migliora la sintesi di GCS nell'organismo;
• riduce la permeabilità vascolare;
• partecipa alla formazione della sostanza fondamentale del tessuto connettivo;
• aumenta l'attività antialuronidasi.

2. Bioflavonoidi:

• Addensano e riducono la permeabilità delle pareti dei vasi sanguigni, in particolare dei capillari.

3. Vitamina B ₅:

• partecipa alle reazioni di ossidoriduzione cellulare;
• migliora il flusso sanguigno capillare;
• normalizza la funzione secretoria dello stomaco.

4. Tocoferolo (vitamina E):

• previene l'ossidazione degli acidi grassi insaturi nei lipidi;
• influenza la biosintesi degli enzimi;
• migliora le funzioni del sistema vascolare e nervoso.

5. Vitamina D e suoi metaboliti attivi,

Una delle direzioni del trattamento farmacologico dell'osteoporosi secondaria è l'uso della terapia ormonale sostitutiva (TOS) (estrogeni, progestinici o farmaci combinati, nonché androgeni).

Tra gli estrogeni, l'estradiolo è il più comunemente utilizzato, sia sotto forma di esteri (estradiolo valerato 20 mg, estradiolo solfato) sia di forme coniugate contenenti estrone, che viene convertito nell'organismo in estradiolo ed estriolo (l'effetto dura altri 1-2 mesi). Le forme transdermiche sono utilizzate anche in monoterapia, ad esempio l'estradiolo sotto forma di gel allo 0,1%, la cui singola dose è pari a 0,05 o 0,1, che corrisponde a 1 mg di estradiolo (dose giornaliera), che funziona bene, come altri estrogeni transdermici, nelle donne con sindrome da ipercoagulazione, che spesso si verifica in concomitanza con artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico e altre malattie reumatiche.

Inoltre, la terapia ormonale sostitutiva con estrogeni può ridurre il rischio di malattie coronariche e di infarto miocardico ricorrente (del 50-80%), di disturbi climaterici (nel 90-95% delle donne), migliorare il tono muscolare e della pelle, ridurre la probabilità di processi iperplastici nell'utero e nelle ghiandole mammarie, di disturbi urogenitali, ecc.

Quando si prescrive una terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni, è necessario tenere a mente le controindicazioni: anamnesi positiva per cancro al seno, cancro dell'endometrio, epatopatia acuta, porfiria, tumori estrogeno-dipendenti. È importante ricordare che un aumento dei trigliceridi nel sangue è una controindicazione all'uso orale di farmaci per la terapia ormonale sostitutiva, anche in presenza di livelli normali di colesterolo; mentre per la terapia ormonale sostitutiva transdermica non sussistono controindicazioni. Le condizioni che non presentano controindicazioni alla terapia ormonale sostitutiva includono: vene varicose, flebite, epilessia, asma bronchiale, malattie sistemiche del tessuto connettivo, aterosclerosi sistemica.

Gli esperti ritengono che tutte le donne in postmenopausa che assumono GCS dovrebbero sottoporsi a terapia ormonale sostitutiva, a meno che non vi siano controindicazioni, per una durata (per la prevenzione e il trattamento dell'osteoporosi) di 5-7 anni.

Agli uomini affetti da insufficienza gonadica (e in alcuni casi alle donne) potrebbe essere raccomandata la terapia ormonale sostitutiva con androgeni: testosterone propionato 100-200 mg per via intramuscolare una volta ogni 2-4 settimane, testosterone enantato, ecc.

I preparati progestinici includono: Cycloproginova (1-2 mg di estradiolo valerato + 0,5 mg di norgestrel), Klimonorm (2 mg di estradiolo valerato + 0,15 mg di levonorgestrel), derivati del 17-OH progesterone - Klimen (2 mg di estradiolo valerato + 1 mg di ciproterone acetato), Divina (1-2 mg di estradiolo acetato + 10 mg di medrossiprogesterone), forme farmaceutiche impiantabili, ecc. Una controindicazione all'uso di preparati di questo gruppo è il meningioma.

Durante la terapia ormonale sostitutiva è necessario un monitoraggio densitometrico ogni 3 mesi.

La copcitonina (un polipeptide endogeno contenente 32 residui amminoacidici) ha anche la capacità di prevenire la perdita ossea e, ad alte dosi, aumenta il contenuto di minerali nello scheletro. L'effetto antiriassorbitivo del farmaco è dovuto al legame specifico con i recettori della calcitonina espressi sugli osteoclasti. Tuttavia, la natura dell'effetto della calcitonina sull'osso trabecolare e corticale, nonché la sua efficacia nelle condizioni di osteopenia nei pazienti con RZS (soprattutto in concomitanza con l'assunzione di GCS) sono state scarsamente studiate nella letteratura nazionale ed estera fino a poco tempo fa.

Nella pratica clinica vengono attualmente utilizzati quattro tipi di calcitonina: calcitonina suina naturale, calcitonina umana sintetica, calcitonina di anguilla e calcitonina di salmone. Quest'ultima ha trovato ampia applicazione in Ucraina in vari campi della medicina, tra cui la reumatologia.

L'efficacia sufficientemente elevata della calcitonina di salmone (nome commerciale del farmaco registrato in Ucraina - Miacalcic®) nel trattamento dell'osteoporosi in combinazione con preparati di calcio, vitamine del gruppo D e dieta nei pazienti con RZS e osteoporosi è confermata dai risultati degli studi condotti presso l'Istituto di cardiologia ND Strazhesko, URC.

Recentemente, si è diffuso il concetto che l'azione dei farmaci antiosteoporotici si basi sulla loro capacità di influenzare positivamente non solo la "quantità" ma anche la "qualità" del tessuto osseo. Questo concetto si è dimostrato particolarmente importante per spiegare i meccanismi d'azione e l'elevata efficacia clinica della calcitonina di salmone sintetica, uno dei farmaci più efficaci la cui attività antiosteoporotica è associata alla soppressione del riassorbimento osseo. Inoltre, oltre alla sua elevata attività antiosteoporotica, la calcitonina di salmone possiede un'ampia gamma di effetti sistemici, il che ne rende l'uso particolarmente appropriato per l'osteoporosi che si sviluppa in concomitanza con altre patologie, tra cui l'osteoartrosi.

Di particolare interesse è lo studio degli effetti analgesici della calcitonina. La calcitonina immunoreattiva è stata identificata nel cervello, nel liquido cerebrospinale, nell'ipofisi, ecc. Marcata con ¹²⁵ 1, la calcitonina si lega irreversibilmente a specifici recettori localizzati in varie strutture cerebrali, in particolare in quelle aree dell'ipotalamo che partecipano alla trasmissione e alla percezione del dolore. È interessante notare che gli effetti analgesici centrali della calcitonina sono simili a quelli degli analgesici oppioidi. Il potenziale analgesico della calcitonina può essere associato alla stimolazione del rilascio dell'agonista endogeno del recettore oppioide, la beta-endorfina. La somministrazione intranasale di calcitonina è accompagnata da un aumento dei livelli di beta-endorfina nel plasma sanguigno. L'effetto analgesico della calcitonina è stato dimostrato in studi clinici su sindromi dolorose di varia eziologia, incluso il dolore reumatico. Inoltre, dati provenienti da recenti studi sperimentali indicano che nell'osteoartrosi canina sperimentale in vivo, la calcitonina sopprime efficacemente la produzione di Pyr e D-Pyr, inibisce la progressione delle alterazioni morfologiche della cartilagine e stimola la sintesi di proteoglicani in vitro. Questi dati indicano non solo un effetto sintomatico, ma anche, potenzialmente, un effetto modificante della calcitonina sulla progressione dell'osteoartrosi. Pertanto, la calcitonina è il farmaco di scelta per l'osteoporosi accompagnata da dolore di varia origine, inclusa l'osteoartrosi, nonché per una combinazione di osteoporosi e osteoartrosi. Inoltre, la capacità della calcitonina di inibire la secrezione gastrica è un'importante proprietà del farmaco in relazione alla prevenzione e al trattamento delle ulcere "farmaco-indotte" (gastropatia da FANS) nei pazienti con osteoartrosi che assumono FANS da lungo tempo.

Una delle classi promettenti di farmaci antiosteoporotici sono i bifosfonati, analoghi del pirofosfato inorganico, un regolatore endogeno del metabolismo osseo. I farmaci di questo gruppo sono stabili, non vengono metabolizzati, ma hanno un'elevata affinità per il fosfato di calcio e, quindi, per l'osso, il che ne facilita la rapida eliminazione dal sangue e ne consente l'inclusione nei tessuti calcificati. La loro distribuzione nell'osso è disomogenea: si depositano principalmente nelle sedi di neoformazione ossea.

Nella farmacoterapia dell'osteoporosi associata a infiammazione, i bifosfonati svolgono un ruolo significativo in quanto farmaci con specifiche proprietà antinfiammatorie, inibendo lo sviluppo dell'infiammazione articolare e la distruzione articolare in vari modelli sperimentali di artrite. Per alcuni bifosfonati, è stato dimostrato che sono in grado di ridurre la sintesi di TNF-α, IL-1 e IL-6.

L'efficacia e la sicurezza di questi farmaci nel mantenimento della massa ossea scheletrica e nella prevenzione delle fratture sono state dimostrate. Tuttavia, la diversa struttura dei farmaci di questa classe determina le loro diverse capacità antiriassorbitive e il rapporto tra efficacia e tossicità. È stato dimostrato che possiedono una proprietà inibitoria rispetto al riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti. Tuttavia, un'inibizione forte e prolungata del riassorbimento, ottenuta con l'uso a lungo termine dei bifosfonati, può causare una violazione della formazione ossea e, di conseguenza, un aumento della sua fragilità, e aumentare il rischio di fratture (come dimostrato per l'etidronato, ecc.). Tra i bifosfonati più potenti, con un intervallo terapeutico significativo tra le dosi che inibiscono il riassorbimento osseo e quelle potenzialmente in grado di interrompere la mineralizzazione, figurano l'alendronato e l'acido tiludronico, bifosfonati di nuova generazione con una forte attività inibitoria sul riassorbimento osseo e un effetto positivo sulla formazione ossea.

Gli effetti collaterali più comuni dei bifosfonati sono disturbi gastrointestinali minori che non richiedono l'interruzione del trattamento. Inoltre, con i bifosfonati di prima generazione possono verificarsi difetti di mineralizzazione e osteomalacia, ovvero alterazioni della qualità ossea.

Per quanto riguarda l'interazione dei farmaci antiosteoporotici con i FANS più comunemente utilizzati in terapia, è stata dimostrata l'assenza di influenza reciproca sulla farmacocinetica di bifosfonati e FANS, ad eccezione dell'indometacina. La scelta ottimale dei FANS è di fondamentale importanza. Presso il Centro Regionale degli Urali è stato condotto uno studio comparativo sull'efficacia e la sicurezza dell'uso dei FANS nella terapia complessa dei pazienti con artrite reumatoide (osteoartrosi e artrite reumatoide) - meloxicam (Movalis), diclofenac sodico e flurbiprofene - che ha incluso l'esame dei pazienti con il metodo OFA all'inizio del trattamento e dopo 12 mesi.

Nei pazienti trattati con meloxicam o diclofenac, il tasso di perdita minerale ossea (sia nella materia spugnosa che in quella compatta) è risultato inferiore rispetto a quello dei pazienti trattati con flurbiprofene, il che è risultato correlato a dinamiche positive più pronunciate dei parametri di laboratorio dell'attività del processo infiammatorio.

Dinamica della MPC secondo i dati OFA (A%) nei pazienti con RZS

FANS	Tessuto osseo spugnoso	Tessuto osseo compatto
Meloxicam (15 mg/giorno)	-6,2%	-2,5%
Diclofenac (150 mg/giorno)	-4,7%	-2,7%
Flurbiprofene (200 mg/giorno)	-8,0%	-5,1%

Pertanto, l'effetto protettivo dei FANS sul tessuto osseo nell'artrite reumatoide può essere spiegato dalla loro riduzione dell'attività del processo infiammatorio accompagnato da una componente autoimmune, ovvero le loro proprietà antinfiammatorie possono fornire inoltre un effetto protettivo sulla demineralizzazione del tessuto osseo, soprattutto sullo sfondo dell'uso di GCS.

In conclusione, formuleremo alcuni principi di misure preventive e terapeutiche per l'osteoporosi secondaria nei pazienti con osteoartrite:

1. Ridurre l'impatto negativo di fattori nello sviluppo dell'osteoporosi quali fumo, abuso di alcol, vita sedentaria, digiuno prolungato, ecc.
2. Trattamento tempestivo delle patologie concomitanti che interessano il metabolismo osseo: ipertiroidismo, iperparatiroidismo, ecc.
3. Mantenere e conservare un bilancio positivo del calcio (dieta, assunzione aggiuntiva di integratori di calcio in combinazione con vitamina D o suoi metaboliti attivi).
4. In assenza di controindicazioni, prescrizione di farmaci per la terapia ormonale sostitutiva (TOS) alle donne nel periodo postmenopausale; nel periodo premenopausale, in caso di disturbi del ciclo ovarico-mestruale, monitoraggio del 17beta-estradiolo e, se necessario, terapia ormonale sostitutiva (inclusi androgeni tenendo conto del profilo ormonale).
5. Negli uomini: controllo dei livelli di testosterone; se necessario, terapia ormonale sostitutiva con androgeni.
6. Esecuzione di un esame densitometrico di controllo su pazienti affetti da osteoartrite appartenenti al gruppo a rischio.
7. Monitoraggio densitometrico annuale degli indici MNC e MPK nei pazienti con osteoartrite e osteoporosi diagnosticata.

Monitoraggio della terapia antiosteoporotica per l'osteoporosi

R. Civitelly et al. (1988) hanno osservato un aumento significativo della BMD della colonna vertebrale dopo un anno di terapia con calcitonina, mentre nei soggetti con basso metabolismo osseo una terapia simile non ha portato a un aumento della massa ossea. Gli autori hanno suggerito che i pazienti con un metabolismo osseo aumentato, caratterizzato da livelli aumentati di osteocalcina e idrossiprolina, hanno una prognosi più favorevole rispetto alla terapia con calcitonina. La maggiore efficacia di altri agenti antiriassorbitivi (terapia sostitutiva estrogenica, bifosfonati) nel trattamento dell'osteoporosi nei pazienti con metabolismo osseo aumentato rimane non dimostrata.

Agenti antiriassorbitivi come la terapia sostitutiva con estrogeni e i bifosfonati inducono una diminuzione significativa ma reversibile dei marcatori di riassorbimento e formazione ossea. Sulla base di una misurazione accurata della massa ossea con metodi densitometrici e del livello atteso di variazione della massa ossea indotta dalla terapia antiriassorbitiva, solo dopo 2 anni si può determinare se il trattamento in un particolare paziente è efficace, ovvero se la massa ossea aumenta in modo affidabile. Molti studi hanno dimostrato una correlazione significativa tra le variazioni precoci (dopo 3-6 mesi) dei marcatori di formazione e/o riassorbimento osseo e le variazioni ritardate (oltre 1-2 anni) della massa ossea secondo studi densitometrici (nel radio, nella colonna vertebrale o nell'intero scheletro) in pazienti trattati con agenti antiriassorbitivi come estrogeni o bifosfonati. I coefficienti di correlazione in questi studi si sono attestati costantemente intorno a -0,5. Ciò ha portato gli autori a suggerire che, a livello individuale, i marcatori di turnover osseo potrebbero non essere in grado di predire accuratamente le variazioni ritardate della massa ossea. Tuttavia, introducendo una soglia limite per una diminuzione affidabile dei marcatori ossei dopo 6 mesi (30-60% o più a seconda dell'accuratezza della misurazione), è possibile identificare subito dopo l'inizio del trattamento la maggior parte dei pazienti che risponderanno con un aumento della massa ossea dopo 2 anni con un tasso molto basso di risultati falsi positivi e falsi negativi.

Pertanto, misurazioni ripetute di marcatori sensibili e specifici (formazione o riassorbimento) 3-6 mesi dopo l'inizio della terapia antiosteoporotica sono probabilmente accettabili per il monitoraggio dei pazienti reumatologici con osteoporosi, soprattutto perché gli effetti di tale trattamento possono essere rilevati anche prima della comparsa di cambiamenti nella BMD.

I dati bibliografici sopra riportati, così come i risultati dei nostri studi, confermano la rilevanza del problema della sindrome osteopenica nell'osteoartrosi. Lo sviluppo combinato di osteoporosi e osteoartrosi peggiora significativamente la qualità della vita e, probabilmente, l'aspettativa di vita dei pazienti, soprattutto anziani e anziani.

Sottolineiamo l'importanza di effettuare un monitoraggio densitometrico e biochimico dello stato del midollo osseo per valutare la dinamica, nonché l'efficacia dei farmaci utilizzati, principalmente i FANS.

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