Osteoartrite e osteoporosi

Lo studio della relazione tra osteoporosi e malattie articolari reumatiche è di grande interesse non solo per i reumatologi, ma anche per gli specialisti di altri campi della medicina. Oltre all'infiammazione e alla terapia con glucocorticoidi, che sono i fattori più universali che portano allo sviluppo di osteoporosi secondaria nelle malattie articolari reumatiche, molti altri fattori influenzano la formazione della sindrome osteopenica in questo gruppo di pazienti: immobilizzazione, patologie concomitanti, in particolare endocrine, ecc.

Esistono diversi fattori comuni che predispongono allo sviluppo sia dell'osteoartrite che dell'osteoporosi: sesso femminile, età avanzata, predisposizione genetica (aggregazione familiare del gene del collagene di tipo I, ecc.), carenza di estrogeni e vitamina D, ecc. L'osteoporosi viene diagnosticata in una donna su cinque di età pari o superiore a 75 anni, mentre l'osteoartrite si osserva in 1 persona su 10 con più di 50 anni e in una persona su due con più di 75 anni. Entrambe le malattie svolgono un ruolo significativo nel deterioramento della salute pubblica, portando a disabilità precoce e a una riduzione dell'aspettativa di vita.

L'osteoporosi è una malattia scheletrica sistemica caratterizzata da una diminuzione della massa ossea e da alterazioni microarchitettoniche nel tessuto osseo, che comportano un aumento della fragilità ossea e del rischio di fratture (Conferenza sull'osteoporosi, Copenaghen, 1990).

Secondo gli esperti dell'OMS, l'osteoporosi si colloca al terzo posto tra i principali problemi medici e sociali del nostro tempo, dopo le malattie cardiovascolari e il diabete mellito, e, secondo alcuni ricercatori, è la malattia metabolica più comune e grave dello scheletro umano. Ciò è dovuto, innanzitutto, alla frequente evoluzione e gravità delle sue complicanze, tra cui le più importanti sono le fratture ossee patologiche, tra cui fratture da compressione dei corpi vertebrali, fratture delle ossa distali dell'avambraccio, del collo del femore, ecc. Queste complicanze portano a disabilità e spesso a morte prematura dei pazienti a causa di disturbi concomitanti del sistema cardiovascolare e respiratorio. Ad esempio, il rischio di frattura del collo del femore nelle donne di 50 anni è del 15,6% ed è superiore al rischio di cancro al seno (9%). Allo stesso tempo, il rischio di morte è pressoché lo stesso (2,8%). Secondo l'OMS, quasi il 25% delle donne sotto i 65 anni presenta già fratture da compressione delle vertebre e il 20% fratture delle ossa dell'avambraccio. Inoltre, i pazienti affetti da osteoporosi presentano un rischio aumentato di fratture non traumatiche (spontanee) della colonna vertebrale e del radio (rispettivamente del 32% e del 15,6%). Negli ultimi decenni, il problema dell'osteoporosi ha acquisito particolare rilevanza medica e sociale a causa del significativo invecchiamento della popolazione nei paesi altamente sviluppati e del corrispondente aumento del numero di donne nel periodo climaterico.

Il problema dell'osteoporosi è rilevante anche in Ucraina a causa del significativo invecchiamento della popolazione: 13,2 milioni (25,6%) sono persone di età pari o superiore a 55 anni, nonché un'alta percentuale di persone che vivono in aree contaminate da radiazioni e seguono una dieta squilibrata. I risultati degli studi condotti presso l'Istituto di Gerontologia dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'Ucraina hanno dimostrato che tra i 30 e gli 80 anni la densità minerale del tessuto osseo compatto (CBT) diminuisce nelle donne del 27%, negli uomini del 22% e nel CBT spongioso del 33% e del 25%, rispettivamente. Ciò comporta un aumento significativo del rischio di fratture e un reale aumento del loro numero. Tenendo conto dei dati degli studi epidemiologici e demografici in Ucraina, si può prevedere che il rischio di fratture sia presente in 4,4 milioni di donne e 235.000 uomini; un totale di 4,7 milioni, pari al 10,7% della popolazione totale.

All'estero, il problema dell'osteoporosi è stato attivamente affrontato a partire dagli anni '60 del XX secolo e rappresenta uno dei programmi medici più costosi: il trattamento dei pazienti affetti da osteoporosi e dalle sue complicanze è un processo lungo, non sempre efficace e che richiede ingenti costi materiali. Se nel 1994 il finanziamento per un programma di questo tipo negli Stati Uniti ammontava a 10 miliardi di dollari, nel 2020, secondo gli esperti, il suo costo potrebbe aumentare a 62 miliardi. Pertanto, la necessità di prevenire e trattare l'osteoporosi e le sue complicanze è indubbiamente indubbia, e il successo della prevenzione dipende dalla tempestività della diagnosi di osteoporosi.

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Disturbi nel sistema di rimodellamento del tessuto osseo come causa dell'osteoporosi

Dal punto di vista dell'osteologia moderna, l'osso è studiato come un organo del sistema muscolo-scheletrico, la cui forma e struttura sono determinate dalle funzioni per le quali la struttura macroscopica e microscopica è adattata. L'osso è costituito da sostanza corticale (compatta) e spugnosa (rispettivamente, nello scheletro, l'80 e il 20% della massa), il cui contenuto dipende dalla forma delle ossa. Il tessuto osseo è una riserva mobile di sali minerali e, nel metabolismo del tessuto osseo, la quota di sostanza compatta è di circa il 20% e quella di sostanza spugnosa di circa l'80%.

Gli elementi cellulari del tessuto osseo che partecipano al costante scambio di componenti minerali e organici tra la matrice ossea e il fluido tissutale, con il riassorbimento pericellulare della sostanza ossea come componente essenziale di tale scambio, sono gli osteoblasti (formano l'osso), gli osteoclasti (distruggono l'osso) e gli osteociti.

Durante la vita di una persona, si verifica un costante rinnovamento osseo, che consiste nel riassorbimento di singole sezioni dello scheletro con la formazione quasi simultanea di nuovo tessuto osseo (rimodellamento). Ogni anno, dal 2 al 10% della massa scheletrica viene ricostruito e questo rimodellamento interno è locale e non modifica la geometria o le dimensioni delle ossa. È tipico di un organismo adulto, mentre un osso in crescita è caratterizzato dalla morfogenesi, ovvero dalla crescita in lunghezza e larghezza.

Il rimodellamento avviene in aree ossee localizzate in modo discreto, le cosiddette unità di rimodellamento, il cui numero può raggiungere 1 milione in qualsiasi momento. Sono necessari circa 30 giorni per il riassorbimento di 100 µm di osso; la sostituzione di questa massa ossea con nuovo osso avviene entro 90 giorni, ovvero il ciclo completo di rimodellamento dura 120 giorni. A livello tissutale, i processi metabolici nello scheletro sono determinati dal numero totale di unità di rimodellamento attive (normalmente circa 1 milione) e dal bilancio di rimodellamento, ovvero il rapporto tra la quantità di osso riassorbito e neoformato in ciascuna unità. Il processo di rimodellamento del tessuto osseo avviene molto più attivamente nelle ossa trabecolari rispetto alle ossa corticali.

Nei giovani praticamente sani, il tasso di rimodellamento osseo nelle unità di rimodellamento rimane costante: la quantità di tessuto osseo riassorbita dagli osteoclasti corrisponde praticamente a quella prodotta dagli osteoblasti. Un'alterazione del rimodellamento, con predominanza dei processi di riassorbimento su quelli di formazione ossea, porta a una diminuzione della massa e a una compromissione della struttura del tessuto osseo. L'osteoporosi involutiva è caratterizzata da una ridotta formazione ossea, mentre in diverse patologie che causano osteopenia secondaria si osserva un aumento del riassorbimento osseo.

L'osteoporosi è quindi considerata il risultato di un'alterazione nei processi di rimodellamento del tessuto osseo e solitamente si verifica inizialmente nel tessuto trabecolare metabolicamente più attivo, dove il numero e lo spessore delle lamine diminuiscono e le cavità tra di esse aumentano a causa della perforazione delle trabecole. Queste alterazioni sono dovute a un'alterazione dell'equilibrio tra la profondità delle cavità riassorbite e lo spessore delle lamine neoformate.

Il processo di rimodellamento del tessuto osseo è controllato da una serie di fattori sistemici e locali, che insieme costituiscono un sistema di interazione che si replica ripetutamente a diversi livelli. I fattori sistemici influenzano il rilascio e l'attivazione di fattori locali, che a loro volta hanno un effetto autocorticale o paracorticale sul tessuto osseo.

Fattori che influenzano il rimodellamento del tessuto osseo

Fattori sistemici

Fattori locali

1. Ormoni: Ormone paratiroideo (PTH) Calcitonina ormoni tiroidei estrogeni Androgeni Glucocorticosteroidi (GCS) Ormone somatotropico (ormone della crescita?) 2. Altri fattori: Vitamina D ???

Minterleukins TNF (-alfa, -beta) TFR (-alfa, -beta) IFR Fattori di crescita derivati dalle piastrine FRF A2-microglobulina CSF dei macrofagi Liquido granulocitario-macrofagico Associato agli ormoni paratiroidei Peptidi Interferone U Prostaglandine Proteine della morfogenesi ossea Peptide intestinale vasoattivo Peptide mediato dal gene della calcitonina Proteina della matrice ossea di grandi dimensioni Altri fattori?

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Cause alimentari dell'osteoporosi

È noto che molti fattori alimentari causano l'osteoporosi. Ecco i più importanti.

Alcuni fattori dietetici che aumentano il rischio di sviluppare l'osteoporosi includono:

• Varie violazioni dietetiche
• Assunzione insufficiente di calcio dagli alimenti
• Assunzione insufficiente di vitamina D
• Dieta ricca di proteine o fosfati
• Caffeina
• Dieta ricca di sodio
• Alcol
• Basso apporto di fluoro
• Scorbuto
• Carenza di vitamine _B6, B2 _, K
• Carenza di microelementi (boro, zinco, ecc.).

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Disturbi dell'omeostasi del calcio o sua carenza

La maggior parte degli scienziati riconosce ormai che l'osteoporosi è una malattia calcio-dipendente. Degli 1-1,7 kg di calcio contenuti nel corpo di un adulto, il 99% fa parte dello scheletro e l'1% circola nel liquido intercellulare. Il fabbisogno giornaliero di calcio elementare è di almeno 1100-1500 mg, necessario per il normale funzionamento degli organi e degli apparati coinvolti nel metabolismo dei minerali ossei: apparato digerente, fegato, reni, siero sanguigno e liquido interstiziale.

La carenza di calcio si verifica a causa di un'insufficienza nutrizionale, di un assorbimento intestinale alterato o di un'escrezione aumentata. Fattori importanti sono il ridotto assorbimento di calcio, le basse concentrazioni di calcitriolo e la resistenza dei tessuti bersaglio a esso. Di conseguenza, il riassorbimento osseo aumenta per bilanciare il bilancio del calcio. Tuttavia, le differenze nell'assunzione di calcio nelle diverse regioni del mondo non possono spiegare la differenza nel rischio di frattura tra le popolazioni. Pertanto, le fratture del femore sono molto comuni nei paesi con un elevato apporto di calcio, come la Scandinavia e i Paesi Bassi, e viceversa, il loro numero è inferiore nei paesi con un basso apporto di calcio. Questo fatto conferma la complessa patogenesi dell'osteoporosi, che include un meccanismo calcio-dipendente. Un'accelerazione della perdita ossea può verificarsi a causa di una maggiore sensibilità del tessuto osseo al PTH e, in alcuni casi, a causa di una ridotta sensibilità dell'α-idrossilasi renale. A causa dell'accelerato rimodellamento osseo, il bilancio scheletrico diventa negativo; inoltre, a causa dell'insufficiente formazione di 1,25-(OH) _2D3, l'assorbimento di calcio nell'intestino è ridotto.

Le alterazioni della sensibilità al PTH negli organi bersaglio possono essere dovute a carenza di estrogeni, soprattutto nel periodo postmenopausale.

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Aspetti legati all'età nell'osteoartrite

Attualmente, la maggior parte dei ricercatori sottolinea l'importanza della massa ossea accumulata durante il periodo di formazione scheletrica attiva e del raggiungimento del cosiddetto picco di massa ossea - PBM (in letteratura straniera: picco di massa ossea). Un'analisi dello stato strutturale e funzionale del tessuto osseo in bambini e adolescenti in Ucraina, basata sulla densitometria a ultrasuoni e sui dati OFA, ha mostrato che il principale aumento di massa ossea si verifica nei bambini di entrambi i sessi di età compresa tra 10 e 14 anni. Il PBM, che dipende da molti fattori, è un importante determinante dello stato strutturale e funzionale del sistema scheletrico nelle persone anziane, dello sviluppo dell'osteoporosi involutiva (postmenopausale e senile) e delle sue complicanze. Secondo PI Meunier et al. (1997), una bassa massa ossea iniziale causa l'osteoporosi nel 57% dei casi. Questa teoria è supportata dalla minore incidenza dell'osteoporosi nelle popolazioni con elevata massa ossea, come la razza negroide.

All'estero, lo studio degli indici di saturazione minerale e densità minerale del midollo osseo in individui di diverse fasce d'età, al fine di stabilire i modelli di formazione e riassorbimento del tessuto osseo, è stato condotto per oltre 20 anni. In Ucraina, studi simili vengono condotti presso l'Istituto di Gerontologia dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'Ucraina, il Centro Ucraino di Reumatologia (URC) e l'Istituto di Patologia della Colonna Vertebrale e delle Articolazioni dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'Ucraina. Dati ottenuti utilizzando l'assorbimetria a fotone singolo (SPA) presso l'URC e l'Istituto di Patologia della Colonna Vertebrale e delle Articolazioni dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'Ucraina (Kharkiv).

I dati disponibili in letteratura sulla relazione tra osteoporosi e osteoartrosi sono contraddittori. Secondo alcuni ricercatori, osteoporosi e osteoartrosi raramente si verificano negli stessi pazienti.

Osteoartrite primaria e osteoporosi: somiglianze e differenze (secondo Nasonov EL, 2000)

Cartello	Osteoporosi	Osteoartrite
Definizione	Malattia metabolica delle ossa	Malattia metabolica (degenerativa) della cartilagine
Il principale meccanismo patogenetico	Interruzione del rimodellamento (equilibrio tra riassorbimento mediato dagli osteoclasti e formazione mediata dagli osteoblasti) del tessuto osseo	Interruzione dell'anabolismo e del catabolismo (l'equilibrio tra sintesi e degradazione mediata dai condrociti) del tessuto cartilagineo
Pavimento	Femmina	Femmina
Frequenza nella popolazione	Circa il 30% (>50 anni)	Circa il 10-30% (>65 anni)
Complicazioni	Fratture	Disfunzione delle articolazioni
Impatto sull'aspettativa di vita	++ (fratture dell'anca); aumento del rischio di infarto del miocardio e ictus	+ (diminuisce di 8-10 anni nelle donne, ma non negli uomini, poiché aumenta il numero di articolazioni colpite); malattie dei polmoni e dell'apparato digerente
IPC	Ridotto	Elevato o normale
Riassorbimento osseo del midollo osseo (Pir, D-Pir)	Aumentato	Aumentato
Rischio di fratture scheletriche	Aumentato	?

Nota: Pyr è piridinolina, D-Pyr è desossipiridinolina.

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Meccanismi ormonali dello sviluppo dell'osteoporosi

La maggior parte dei ricercatori riconosce il ruolo degli ormoni nel controllo del metabolismo e dell'omeostasi del tessuto osseo. È noto che gli ormoni ad azione anabolica (estrogeni, androgeni) stimolano la formazione ossea, mentre gli ormoni anti-anabolizzante (ad esempio, la GCS) ne favoriscono il riassorbimento. Secondo alcuni ricercatori, ormoni come il PTH, la calcitonina e la vitamina D sono maggiormente coinvolti nella regolazione dell'omeostasi del calcio piuttosto che influenzare direttamente l'attività funzionale di osteoblasti e osteoclasti.

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L'effetto degli estrogeni sul tessuto osseo

• Favorisce l'assorbimento del calcio nell'intestino, aumentando la sensibilità alla vitamina D;
• stimolare i legami cellulari e umorali dell'immunità;
• hanno un effetto antiriassorbitivo (influenzano i processi di attivazione degli osteoclasti);
• stimolare l'ossificazione encondrale del tessuto cartilagineo agendo direttamente sui recettori dei condrociti;
• stimolare il rilascio di fattori che sopprimono gli osteoclasti da parte degli osteoblasti;
• ridurre l'attività del PTH e la sensibilità delle cellule del tessuto osseo ad esso;
• stimolare la sintesi e la secrezione di calcitonina;
• modulare l’attività e la sintesi delle citochine (in particolare IL-6), stimolare la sintesi di IGF e TGF-beta.

Il rilevamento di specifici recettori ad alta affinità sulle cellule osteoblastiche indica un effetto diretto degli estrogeni sullo scheletro. La secrezione di fattori di crescita da parte degli osteoblasti e la regolazione della produzione di IL-6 e calcitonina da parte degli estrogeni indicano la possibilità di effetti paracrini degli estrogeni sul tessuto osseo.

Anche gli effetti indiretti degli estrogeni, in particolare la loro influenza sull'emostasi, sono importanti. È noto, infatti, che dosi elevate di questi farmaci riducono l'attività dell'antitrombina III, mentre dosi basse (in particolare quelle transdermiche) accelerano di circa 8 volte l'attivazione del sistema fibrinolitico. Questo è importante in diverse SRE, quando il sistema emostatico è soggetto a ipercoagulazione. Inoltre, gli estrogeni riducono il rischio di cardiopatia ischemica e di infarto miocardico ricorrente (del 50-80%), i disturbi del climaterio (nel 90-95% delle donne), migliorano il tono muscolare e cutaneo, riducono la probabilità di processi iperplastici a livello dell'utero e delle ghiandole mammarie, i disturbi urogenitali, ecc.

Evidenze dell'effetto degli estrogeni sul tessuto osseo

• Perdita ossea più significativa nelle donne in postmenopausa.
• La produzione di steroidi anabolizzanti nelle donne in postmenopausa diminuisce dell'80% (negli uomini del 50%), mentre la produzione di corticosteroidi solo del 10%.
• Tra i pazienti affetti da osteoporosi presenile, le donne sono 6-7 volte più numerose degli uomini.
• Le donne con menopausa precoce (anche indotta artificialmente) perdono massa ossea più velocemente rispetto alle donne della stessa età con menopausa fisiologica.
• L'osteoporosi o l'ipostesia sono segni frequenti di ipogonadismo.
• Negli ultimi 10 anni, la terapia sostitutiva con estrogeni ha portato a una riduzione della perdita di malattia renale cronica postmenopausale e, di conseguenza, a una riduzione dell'incidenza di fratture.

Poiché la carenza di estrogeni determina uno squilibrio locale nelle unità di rimodellamento, i cambiamenti metabolici che aumentano il tasso di rimodellamento osseo contribuiranno ad accelerare la perdita ossea in futuro.

Considerando che uno dei principali meccanismi patogenetici dello sviluppo dell'osteoporosi primaria è la carenza di estrogeni, uno dei metodi più efficaci di prevenzione e trattamento della malattia è la terapia ormonale sostitutiva (TOS).

Già all'inizio degli anni '20, R. Cecil e B. Archer (1926) scoprirono che durante i primi 2 anni dopo la menopausa, il 25% delle donne sviluppa sintomi di artrite degenerativa. Successivamente si scoprì che se l'osteoartrosi (come l'osteoporosi) si riscontra in uomini e donne con la stessa frequenza prima dei 50 anni, dopo i 50 anni l'incidenza dell'osteoartrosi (la cosiddetta artrite menopausale) aumenta drasticamente nelle donne, ma non negli uomini. Inoltre, secondo i dati più recenti, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) contribuisce a ridurre l'incidenza di coxartrosi e gonartrosi, e la TOS a lungo termine influisce sulla progressione delle alterazioni degenerative nelle articolazioni in misura maggiore rispetto a un ciclo breve di TOS. Tutto ciò indica che la carenza di estrogeni gioca un ruolo importante nello sviluppo non solo dell'osteoporosi, ma anche dell'osteoartrosi, e la TOS ha un effetto benefico sulla progressione di entrambe le patologie.

Tra gli ormoni che hanno un effetto positivo sul tessuto osseo ci sono gli androgeni, soprattutto nelle donne subito dopo la menopausa, quando si verifica una forte diminuzione (in media dell'80%) della produzione di steroidi anabolizzanti (negli uomini della stessa fascia d'età in media del 50%). Aumentano la massa minerale dell'osso, agendo direttamente sui recettori delle cellule ossee, stimolano la biosintesi proteica negli osteoblasti e favoriscono l'inclusione di calcio e fosforo. I gestageni hanno un effetto simile sul tessuto osseo. Considerando che il tessuto osseo ha recettori solo per l'estradiolo, l'effetto dei gestageni sul tessuto osseo è più potente di quello degli estrogeni.

Una proprietà importante degli ormoni sopra menzionati è il loro effetto sui recettori dei corticosteroidi nel tessuto osseo, che competono con i corticosteroidi esogeni (vedi sotto). Stimolano anche la sintesi proteica negli osteoblasti e l'ossificazione intramembrana.

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L'effetto dei glucocorticosteroidi sul tessuto osseo

I GCS, attualmente i più potenti farmaci antinfiammatori disponibili, sono utilizzati da oltre 40 anni per trattare un'ampia gamma di patologie. Nell'osteoartrite, si parla principalmente di uso locale (intra-articolare o periarticolare) di questi ormoni. Tuttavia, non bisogna sottovalutare l'effetto sistemico dei GCS sull'organismo, che si manifesta anche con il loro uso locale e in alcuni casi è piuttosto pronunciato.

Lo scheletro, essendo l'organo bersaglio della GCS, è quello più frequentemente colpito. Clinicamente, il disturbo del metabolismo del calcio indotto dalla GCS si manifesta con osteopenia, otite media (OP), necrosi ossea asettica, iperparatiroidismo, miopatia, calcificazione tissutale e altri disturbi.

Separando i processi di formazione e riassorbimento osseo, le GCS causano una rapida perdita ossea, inibendo direttamente la formazione ossea e riducendo così la sintesi dei principali componenti della matrice, tra cui collagene e proteoglicani. I disturbi dell'omeostasi del calcio e del fosforo sono tra le conseguenze più comuni della terapia con GCS. Quest'ultimo disturbo del metabolismo fosforo-calcio è associato sia all'azione diretta dei farmaci su tessuti e organi, sia a un disturbo delle funzioni degli ormoni che regolano il calcio. Il collegamento principale in questo processo patologico è l'inibizione dell'assorbimento di calcio e fosforo nell'intestino, associata a una violazione del metabolismo o dell'azione fisiologica della vitamina D. Una diminuzione dell'assorbimento di calcio nell'intestino dovuta all'inibizione della sintesi della proteina legante il calcio, responsabile del trasporto attivo del calcio nella parete intestinale, porta a un aumento dell'escrezione di calcio con le urine, a un bilancio del calcio negativo e a un aumento del riassorbimento osseo.

La carenza secondaria di calcio contribuisce allo sviluppo di iperparatiroidismo, che aggrava la demineralizzazione scheletrica e porta ad alterazioni della matrice organica del tessuto connettivo (CT) e ad un aumento delle perdite di calcio e fosforo nelle urine. Inoltre, le GCS riducono la secrezione di ormoni sessuali inibendo la secrezione di gonadotropina ipofisaria, oltre a un effetto negativo diretto sulla produzione di estrogeni e testosterone.

Secondo S. Benvenuti e ML Brandi (1999), l'effetto del GCS sui processi di differenziazione delle cellule del tessuto osseo dipende dalle dosi utilizzate, dal tipo di GCS, dalla durata dell'uso del farmaco (esposizione) e dalla specificità. Pertanto, è stato dimostrato che dopo somministrazione intra-articolare di GCS si osserva una diminuzione dei livelli di piridinolina e deossipiridinolina.

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Metabolismo della vitamina D

I metaboliti della vitamina D si legano specificamente ai recettori con elevata affinità nei siti recettoriali e compaiono nei nuclei delle cellule e degli organi bersaglio (osso, intestino, ghiandole endocrine, ecc.). Esperimenti in vivo hanno dimostrato che 1,25-(OH) _₂D e 25-(OH)₂D si legano alle cellule ossee isolate e agli omogenati ossei. Studi che utilizzano vitamina D radiomarcata hanno dimostrato che quest'ultima è localizzata negli osteoblasti, negli osteociti e nei condrociti. La vitamina D induce sia la mineralizzazione che il riassorbimento del tessuto osseo, quindi è attualmente considerata un ormone steroideo sistemico per il suo effetto sull'osso. Inoltre, è stato dimostrato che la vitamina D influenza la sintesi di collagene e proteoglicani, il che determina il suo ulteriore effetto sul processo di formazione ossea. Il meccanismo d'azione della vitamina D è anche associato all'aumento del trasporto di calcio e fosforo nell'intestino e al riassorbimento di calcio nei reni, pertanto l'ipovitaminosi D è accompagnata da una significativa demineralizzazione del tessuto osseo. Nelle biopsie, si riscontrano ampi strati osteoidi a causa di una calcificazione insufficiente. La carenza cronica di vitamina D porta all'osteomalacia, che può complicare il decorso dell'osteoporosi. La progressiva ipomineralizzazione dell'osso peggiora le proprietà biomeccaniche di quest'ultimo e aumenta il rischio di fratture. Un eccesso di vitamina D porta a un aumento del riassorbimento osseo. È noto che l'avvelenamento da vitamina D è accompagnato da ipercalcemia, iperfosfatemia, ipercalciuria e iperfosfaturia.

_La vitamina D agisce sul riassorbimento osseo insieme al PTH, e esperimenti su animali e osservazioni cliniche hanno rivelato l'esistenza di una relazione reciproca tra loro: 1,25-(OH) _2D3 controlla la secrezione e la sintesi di PTH (lo stimolo per l'aumento della secrezione è una diminuzione del livello di calcio nel sangue), e il PTH è il principale fattore ormonale che regola la sintesi della Ia-idrossilasi renale. La comparsa di iperparatiroidismo secondario in presenza di carenza di vitamina D può essere spiegata da questa interazione.

La sintesi e il metabolismo della vitamina D nell'organismo sono soggetti a influenza involutiva a causa dei seguenti fattori:

• Carenza di estrogeni (dovuta a una diminuzione del livello di calcitonina, che ha la capacità di stimolare indirettamente la formazione di 1,25-(OH), D3 _, nonché il livello di attività dell'1-a-idrossilasi nei reni).
• Diminuzione della capacità della pelle di produrre vitamina D con l'età (oltre il doppio entro i 70 anni).
• I cambiamenti involutivi nei reni (nefrosclerosi) portano a una diminuzione dell'attività dei sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo della vitamina D.
• Diminuzione correlata all'età del numero di recettori del calcitriolo nell'intestino.

Una riduzione della formazione di calcitriolo legata all'età, per effetto del principio di feedback, porta a un aumento della sintesi di PTH. A sua volta, l'eccesso di quest'ultimo aumenta il riassorbimento osseo e ne porta alla rarefazione.

Pertanto, la carenza di vitamina D è uno dei principali fattori nello sviluppo di quasi tutte le forme di osteoporosi.

Negli ultimi anni, sono emersi dati che dimostrano il coinvolgimento della vitamina D nel metabolismo non solo delle ossa, ma anche del tessuto cartilagineo. Stimola la sintesi di proteoglicani da parte dei condrociti e modula l'attività delle metalloproteinasi coinvolte nella distruzione della cartilagine. Ad esempio, livelli ridotti di vitamina D 24,25 e 1,25 sono associati a un aumento dell'attività delle metalloproteinasi, mentre livelli normali riducono l'attività di questi enzimi in vitro. Pertanto, livelli ridotti di vitamina D possono aumentare la produzione di enzimi distruttivi e ridurre la sintesi di proteoglicani della matrice, che a sua volta porta alla perdita di tessuto cartilagineo. Va inoltre sottolineato che, in una fase iniziale dell'osteoartrite, un disturbo del metabolismo cartilagineo vitamina D-dipendente può essere accompagnato da rimodellamento e ispessimento del tessuto osseo subcondrale. Ciò causa una diminuzione della capacità ammortizzante dell'osso subcondrale e un'accelerazione dei cambiamenti degenerativi nella cartilagine.

Studi recenti hanno dimostrato che nei pazienti con gonartrosi, una ridotta assunzione alimentare di vitamina D e bassi livelli sierici di 25-vitamina D sono associati a un rischio 3 volte maggiore di progressione delle alterazioni radiografiche nelle articolazioni del ginocchio, 3 volte maggiore di osteoartrite e 2 volte maggiore di perdita di cartilagine (misurata dal restringimento dello spazio articolare). Le donne anziane con bassi livelli sierici di 25-vitamina D hanno un'incidenza 3 volte maggiore di coxartrosi (misurata dal restringimento dello spazio articolare, ma non dall'osteoartrite) rispetto alle donne con livelli normali di vitamina D. Inoltre, è stato recentemente suggerito che la perdita ossea e le alterazioni degenerative della colonna vertebrale siano processi patogeneticamente correlati che hanno una tendenza comune a progredire con l'età. Si ritiene che la carenza di calcio e vitamina D porti a un aumento della sintesi di PTH, che a sua volta causa un eccessivo accumulo di calcio nella cartilagine articolare.

Le raccomandazioni dell'Accademia Americana delle Scienze riguardanti la norma di un apporto adeguato di vitamina D nelle diverse fasce d'età, la necessità di aumentare l'assunzione giornaliera di vitamina D a 400 UI (negli uomini) e 600 UI (nelle donne) nelle fasce d'età dai 51 ai 70 anni e oltre, sono importanti per la prevenzione non solo dell'osteoporosi, ma anche dell'osteoartrite.

Assunzione raccomandata di vitamina D (Holick MF, 1998)

Età	Raccomandazioni 1997 ME (mcg/giorno)	Dose massima di ME (mcg/giorno)
0-6 mesi	200 (5)	1000 (25)
6-12 mesi	200 (5)	1000 (25)
1 anno - 18 anni	200 (5)	2000 (50)
19 anni - 50 anni	200 (5)	2000 (50)
51 anni - 70 anni	400 (10)	2000 (50)
> 71 anni	600 (15)	2000 (50)
Gravidanza	200 (5)	2000 (50)
Allattamento	200 (5)	2000 (50)

Nella pratica clinica vengono attualmente utilizzati prevalentemente derivati sintetici della vitamina D: calcitriolo e alfacalcidolo, comparsi sul mercato ucraino; quest'ultimo è considerato il farmaco più promettente di questo gruppo (ben tollerato dai pazienti, i casi di ipercalcemia e ipercalciuria sono rari).

Il calcitriolo si lega direttamente ai recettori intestinali della vitamina D e pertanto ha un effetto più locale, favorendo l'assorbimento intestinale del calcio e non influenza significativamente la sintesi del PTH.

A differenza del calcitriolo, l'alfacalpidolo viene inizialmente trasformato nel fegato per formare il metabolita attivo 1,25(OH) _2D, quindi i suoi effetti sulla sintesi di PTH e sull'assorbimento del calcio sono comparabili, a indicare la sua azione più fisiologica. Le dosi giornaliere del farmaco sono di 0,25-0,5 mcg per la prevenzione dell'osteoporosi indotta da GCS e di 0,75-1 mcg in caso di osteoporosi conclamata.

Un farmaco combinato efficace è Calcium-D3 Nycomed, che contiene 500 mg di calcio elementare e 200 UI di vitamina D in una compressa. L'assunzione di 1 o 2 compresse di questo farmaco (a seconda delle abitudini alimentari, dell'età e del livello di attività fisica) copre completamente il fabbisogno giornaliero raccomandato di queste sostanze ed è assolutamente sicura anche con un uso prolungato.

Aspetti immunologici nell'osteoartrite

Attualmente, il ruolo significativo dei mediatori del sistema immunitario (citochine e fattori di crescita) nella regolazione locale dei processi di rimodellamento della tiroide KTK è indubbio. Si ritiene che le alterazioni del sistema immunitario svolgano un ruolo importante nella patogenesi dell'osteoporosi secondaria nel contesto della sindrome da ipertrofia retinica (RZS).

Avendo proprietà morfologiche simili ad alcune linee cellulari stromali del midollo osseo, gli osteoblasti sono in grado di sintetizzare citochine (CSF, interleuchine). Quest'ultima ipotesi suggerisce il coinvolgimento degli osteoblasti sia nel processo di rimodellamento del tessuto osseo che nella mielopoiesi. Poiché gli osteoclasti originano dalle unità formanti colonie di granulociti-macrofagi emopoietici (CFU), precursori di monociti/macrofagi, le fasi precoci dell'ematopoiesi e dell'osteoclastogenesi sono regolate in modo analogo. Le citochine, che svolgono contemporaneamente un ruolo fondamentale nella regolazione delle reazioni infiammatorie locali e sistemiche in diverse patologie umane, partecipano allo sviluppo degli osteoclasti: IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, FIO, fattori stimolanti le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF). È inoltre importante che l'azione delle citochine con proprietà osteoclastogeniche (IL-6 e IL-11) e osteoblastogeniche (LIF) sia mediata da meccanismi molecolari simili, ovvero la modulazione della glicoproteina 130 (GP-130), coinvolta nella trasmissione del segnale di attivazione mediato dalle citochine alle cellule bersaglio. È interessante notare che gli estrogeni sopprimono l'espressione della GP-130 nelle cellule del midollo osseo, mentre 1,25(OH) _{2D3 e PTHla} aumentano. Pertanto, le variazioni dei livelli ormonali (incluse quelle legate alla risposta di fase acuta associata all'infiammazione autoimmune nella RD) possono influenzare la sensibilità dei precursori degli osteoclasti e degli osteoblasti agli effetti delle citochine coinvolte nel processo di rimodellamento del tessuto osseo.

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