Trattamenti preventivi per la cefalea

Farmaci preventivi per il mal di testa

I cosiddetti farmaci antiserotoninergici sono stati i primi farmaci utilizzati per prevenire gli attacchi di emicrania. Continuano ad essere utilizzati ancora oggi. La metisergide è un derivato dell'ergot che ha un effetto complesso sul sistema serotoninergico e su altri sistemi neurotrasmettitoriali. Anche altri farmaci antiserotoninergici, come ciproeptadina, pizotifene e lisuride, sono in grado di prevenire gli attacchi di emicrania. Anche l'antidepressivo triciclico amitriptilina è un efficace agente preventivo per l'emicrania. Inoltre, questo effetto del farmaco non dipende dalla sua azione antidepressiva. Una caratteristica comune a tutti questi farmaci è la capacità di bloccare i recettori 5- _HT2A.

È noto che la metisergide è in grado di bloccare la contrazione della muscolatura liscia vascolare e non vascolare agendo sui recettori 5-HT. Tuttavia, è improbabile che il blocco di questi recettori spieghi l'effetto terapeutico degli agenti antiserotoninergici, poiché altri antagonisti del recettore 5-HT, come mianserina, ketanserina e ICI 169,369, non hanno un effetto profilattico sull'emicrania. Si presume che l'azione vasocostrittrice della metisergide e del suo metabolita attivo metilergometrina ne spieghi l'attività terapeutica. L'inibizione dell'infiammazione neurogena con la somministrazione a lungo termine di metisergide potrebbe anche spiegare la sua capacità di prevenire gli attacchi di emicrania.

Fozard e Kalkman (1994) hanno suggerito che l'attivazione dei recettori 5-HT _2B e potenzialmente 5-HT _2C possa svolgere un ruolo decisivo nell'insorgenza di un attacco di emicrania. Questa ipotesi si basava sulla capacità della metaclorofenilpiperazina, un agonista di questi recettori, di provocare attacchi di emicrania nei controlli e nei pazienti emicranici, e sul fatto che le dosi di diversi agenti profilattici antiemicranici erano correlate alla loro capacità di bloccare i recettori 5-HT _2B. Questa correlazione è stata riscontrata per antagonisti classici dei recettori 5-HT _2B come metisergide, pizotifene, Org GC 94, ciproeptadina, mianserina, nonché per agenti che solitamente non appartengono a questo gruppo, come amitriptilina, clorpromazina e propranololo. Un'ulteriore argomentazione è stata che ketanserina e pindololo, privi di attività antiemicranica, sono deboli antagonisti dei recettori 5-HT2B _. Inoltre, l'mRNA del recettore 5-HT2B _è stato rilevato in tutti i vasi sanguigni esaminati e l'attivazione di questi recettori ha causato una vasodilatazione endotelio-dipendente, principalmente dovuta al rilascio di ossido nitrico. Questo, a sua volta, può attivare e sensibilizzare i neuroni trigeminovascolari e innescare il processo di infiammazione neurogena associato all'emicrania.

Agenti GABAergici

L'acido valproico esercita una varietà di effetti sui processi cellulari mediati dai neurotrasmettitori e non neurotonici, e può quindi avere effetti terapeutici in diverse situazioni cliniche. Il potenziamento della trasmissione GABAergica è probabilmente la sua azione più nota. L'acido valproico aumenta i livelli cerebrali di GABA stimolando l'enzima glutammato decarbossilasi, che sintetizza il GABA, e inibendo l'attività degli enzimi che metabolizzano il GABA. Inoltre, l'acido valproico modula diversi altri sistemi neurotrasmettitoriali, inclusi quelli che utilizzano come mediatori amminoacidi eccitatori e inibitori, serotonina, dopamina ed encefaline, sebbene non sia ancora noto se questi effetti siano dovuti all'azione diretta dell'acido valproico o siano mediati da un potenziamento della trasmissione GABAergica. A concentrazioni terapeutiche, l'acido valproico inibisce le scariche ripetute e prolungate indotte dalla depolarizzazione dei neuroni corticali e spinali nei topi (McLean, Macdonald, 1986). Questo effetto è apparentemente dovuto a un rallentamento nel recupero dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dopo la loro inattivazione.

L'efficacia dell'acido valproico come agente antiemicranico può essere spiegata dalla sua azione a diversi livelli della cascata emicranica. Ad esempio, il potenziamento della trasmissione GABAergica indotto dall'acido valproico può sopprimere i processi patologici nella corteccia che presumibilmente sono alla base dell'aura emicranica. È stato anche dimostrato che l'acido valproico riduce l'extravasazione di proteine plasmatiche in un modello di infiammazione neurogena delle meningi nei roditori. Questo effetto è bloccato dall'antagonista del recettore GABA _A, bicucullina, ma è mimato da farmaci che agiscono sul complesso recettoriale GABA _A, tra cui muscimolo, benzodiazepine, zolpidem e il neurosteroide allopregnanolone. A livello del nucleo trigeminale caudale, dove terminano prevalentemente le fibre afferenti meningee, l'acido valproico ha dimostrato di ridurre l'attivazione dei neuroni di strato I e II dopo somministrazione intracisternale di capsaicina. Questo effetto sembra essere mediato dai recettori GABA, poiché è imitato dal butalbital e dall'allopregnanolone e bloccato dall'antagonista del recettore GABA _A bicucullina.

Strutturalmente, il gabapentin è un GABA legato covalentemente a un anello cicloesano lipofilo. A differenza del GABA, il gabapentin attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Sebbene il gabapentin sia stato sviluppato come agonista del recettore GABA ad azione centrale, non si lega ai recettori GABA né ne imita l'azione quando somministrato per via ionoforetica ai neuroni in coltura primaria. Il gabapentin sembra agire aumentando il rilascio di GABA attraverso meccanismi sconosciuti. I suoi bersagli molecolari potrebbero essere simili o identici a un sito che assomiglia alla proteina di trasporto degli L-amminoacidi. Il gabapentin non ha effetti persistenti sull'attivazione ripetitiva prolungata dei neuroni e non ha effetti significativi sulla funzione dei canali del calcio. Il farmaco non agisce sui recettori dei neurotrasmettitori o sui siti di legame dei canali ionici. Poiché il gabapentin sembra aumentare i livelli sinaptici di GABA, il suo effetto è probabilmente mediato dai recettori GABA e potrebbe quindi assomigliare agli effetti dell'acido valproico sulla cefalea.

L'uso di carbamazepina e fenitoina per la profilassi dell'emicrania si basa sull'ipotesi, non dimostrata, che l'emicrania sia correlata all'epilessia. La carbamazepina è un iminostilbene con una struttura che ricorda quella degli antidepressivi triciclici e della fenitoina. Il suo meccanismo d'azione non è completamente compreso. La carbamazepina ha dimostrato di essere efficace in diversi modelli sperimentali di epilessia. La fenitoina inibisce la propagazione dell'attività epilettica indotta dall'elettroshock riducendo l'eccitabilità di membrana. La sua capacità di ridurre il potenziamento poettetanico nel ganglio stellato e nel midollo spinale dei ratti potrebbe indicare possibili meccanismi aggiuntivi nel trattamento delle nevralgie.

Farmaci antinfiammatori non steroidei

I FANS, che hanno effetti antinfiammatori, analgesici e antipiretici, sono ampiamente utilizzati sia per alleviare il mal di testa che per prevenirlo. Questi farmaci bloccano la cicloossigenasi, che converte l'acido arachidonico in prostaglandine e trombossano, ma hanno un effetto minimo sulla lipoossigenasi, che garantisce la produzione di leucotrieni. La maggior parte dei FANS moderni inibisce la cicloossigenasi di tipo 1 e 2. Si ritiene che l'inibizione della cicloossigenasi di tipo 2 medi, almeno in parte, gli effetti antipiretici, analgesici e antinfiammatori dei FANS, mentre l'inibizione della cicloossigenasi di tipo 1 causa effetti collaterali indesiderati (principalmente ulcera gastrica), associati a una diminuzione della produzione di prostaglandine e trombossano. Mentre aspirina, indometacina e ibuprofene hanno un'affinità maggiore per la cicloossigenasi di tipo 1 rispetto alla cicloossigenasi di tipo 2, diclofenac e naprossene inibiscono entrambe le isoforme dell'enzima con la stessa intensità. I farmaci che bloccano preferenzialmente la cicloossigenasi di tipo 2 non sono attualmente utilizzati per il trattamento della cefalea. Il meloxicam e altri farmaci che hanno dimostrato in vitro di avere una certa selettività per la COX-2 sono utilizzati per il trattamento dell'osteoartrite.

I FANS includono gli acidi salicilici, tra cui l'aspirina, che acetila in modo irreversibile la COX, e diverse altre classi di acidi organici, tra cui i derivati dell'acido propionico (ad esempio, ibuprofene, naprossene, ketoprofene, flurbiprofene), derivati dell'acido acetico (ad esempio, indometacina e diclofenac) e acidi enolinici (ad esempio, piroxicam), tutti in competizione con l'acido arachidonico per i siti attivi della COX. Sebbene il paracetamolo abbia scarso effetto antinfiammatorio e sia più efficace come antipiretico e analgesico, non condivide alcuni degli effetti collaterali dei FANS, come lesioni gastrointestinali o blocco dell'aggregazione piastrinica.

I FANS sono generalmente classificati come analgesici lievi, ma il tipo e l'intensità del dolore sono fattori importanti nella valutazione dell'attività analgesica. Ad esempio, i FANS sono superiori agli oppioidi in alcune forme di dolore postoperatorio. Sono inoltre particolarmente efficaci quando l'infiammazione sensibilizza i recettori del dolore a stimoli meccanici e chimici normalmente indolori. Questa sensibilizzazione è probabilmente dovuta a una diminuzione della soglia di eccitazione del nocicettore polimodale situato sulle fibre C. Anche l'aumentata eccitabilità dei neuroni centrali del midollo spinale potrebbe svolgere un ruolo. Sebbene l'esatto meccanismo d'azione dei FANS sulle strutture centrali sia sconosciuto, questi farmaci possono inibire la sintesi di prostaglandine nei neuroni cerebrali, rallentando la circolazione di noradrenalina e serotonina e bloccando il rilascio di serotonina in risposta a stimoli dolorosi. È stato anche dimostrato che l'aspirina e il ketorolac inibiscono il nucleo caudale del nervo trigemino nei gatti.

La bradichinina rilasciata dal chininogeno plasmatico e citochine come il fattore di necrosi tumorale, l'interleuchina-1 e l'interleuchina-8 sono particolarmente importanti nello sviluppo del dolore associato all'infiammazione. Queste sostanze promuovono il rilascio di prostaglandine e, probabilmente, di altre sostanze che causano iperalgesia. Anche i neuropeptidi, come la sostanza P e il CGRP, possono partecipare alla patogenesi della sindrome dolorosa. È stato dimostrato che l'indometacina e l'acido acetilsalicilico bloccano l'infiammazione neurogena meningea dopo stimolazione del ganglio trigemino o somministrazione di sostanza P. Questo effetto inibitorio si osserva entro 5 minuti dalla stimolazione del ganglio trigemino, il che esclude un ruolo significativo della COX-2 inducibile nel meccanismo d'azione dei FANS in questo modello.

Oppioidi

Gli oppioidi riducono la risposta agli stimoli dolorosi agendo su diverse aree del SNC, tra cui la sostanza grigia periacqueduttale, il midollo allungato rostro-ventrale, la sostanza nera e il corno posteriore del midollo spinale. Diverse sottoclassi delle principali categorie di recettori oppioidi mediano gli effetti dei ligandi endogeni. Sono state identificate tre distinte famiglie di peptidi endogeni: encefaline, endorfine e idinorfine. Ciascuno di questi peptidi deriva da un precursore distinto e ha una diversa distribuzione nel cervello.

Sebbene la morfina sia relativamente selettiva per i recettori mu, può interagire con altri tipi di recettori, soprattutto ad alte dosi. La maggior parte degli oppioidi utilizzati in clinica, inclusa la meperidina, sono relativamente selettivi per i recettori mu, a causa della loro vicinanza alla morfina. La codeina ha un'affinità molto bassa per i recettori oppioidi e i suoi effetti analgesici sono dovuti alla sua conversione in morfina. Anche il propossifene si lega preferenzialmente ai recettori mu, sebbene in modo meno selettivo della morfina, producendo effetti analgesici e altri effetti centrali simili agli oppioidi morfino-simili. Sebbene siano stati sviluppati agonisti altamente selettivi dei recettori mu, gli antagonisti sono più utili nell'identificazione di questi recettori. Utilizzando gli antagonisti, i ricercatori hanno determinato che la morfina produce analgesia a livello spinale (mu2) o sopraspinale (mu2). Quando somministrata per via sistemica, la morfina agisce principalmente sui recettori mu2 sopraspinali. Allo stesso tempo, la depressione respiratoria e la stitichezza associate alla motilità gastrointestinale indebolita sono spiegate principalmente dalla sua azione sui recettori mu2.

Nel midollo spinale e probabilmente nel nucleo del trigemino, gli effetti degli oppioidi sono mediati dall'attivazione di recettori inibitori localizzati presinapticamente sulle fibre afferenti primarie e dall'iperpolarizzazione postsinaptica dei neuroni di proiezione. La morfina blocca l'effetto della sostanza P somministrata esogenamente attraverso un'azione postsinaptica inibitoria sugli interneuroni e sui neuroni di proiezione del tratto spinotalamico che inviano informazioni non-icettive ai centri superiori del cervello. Inoltre, i recettori periferici modulano l'eccitabilità delle piccole terminazioni afferenti che innervano i tessuti infiammati e riducono l'iperalgesia.

Nella materia grigia periacqueduttale, gli agonisti degli oppioidi attivano indirettamente i tratti bulbospinali e le proiezioni rostrali del proencefalo e modulano il flusso afferente alle strutture del tronco encefalico.

Antidepressivi triciclici

Gli antidepressivi sono stati utilizzati per molti anni nel trattamento del dolore, in quanto riducono la depressione associata. Tuttavia, il fatto che l'amitriptilina sia l'unico antidepressivo la cui efficacia nella prevenzione degli attacchi di emicrania sia stata dimostrata suggerisce che l'effetto antiemicranico non sia dovuto all'effetto antidepressivo. In origine si pensava che gli antidepressivi triciclici esercitassero il loro effetto terapeutico aumentando la concentrazione di noradrenalina e serotonina nella fessura sinaptica, causando cambiamenti adattativi nei recettori postsinaptici, inclusi i recettori beta-adrenergici e i recettori 5-HT2 _. L'imipramina e l'inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluoxetina agiscono in modo simile all'amitriptilina, ma hanno solo effetti profilattici minimi sull'emicrania.

È stato suggerito che l'effetto dell'amitriptilina potesse essere spiegato dal blocco dei recettori 5-HT _2A, tuttavia, come dimostrato da studi, l'azione dei farmaci antiserotoninergici non è associata al blocco di questo tipo di recettori. Anche il blocco dei recettori vascolari 5-HT _2B è stato considerato un possibile meccanismo d'azione. Di interesse è il dato secondo cui l'amitriptilina attenua l'iperalgesia infiammatoria nei ratti a causa di un meccanismo non associato all'inibizione della ricaptazione delle monoammine, probabilmente dovuto al blocco dei recettori NMDA. L'importanza di questo meccanismo d'azione è confermata dai dati secondo cui altri antidepressivi triciclici, come la desipramina, così come la ciproeptadina e la carbamazepina, a determinate concentrazioni riducono l'aumento di Ca ²⁺ intracellulare nelle colture neuronali mediato dall'attivazione dei recettori NMDA.

Antagonisti dei canali del calcio

Gli antagonisti dei canali del calcio (calcioantagonisti), noti anche come inibitori dei canali lenti o bloccanti dell'ingresso del Ca2 ^{+, sono un gruppo eterogeneo di farmaci che include diverse classi di farmaci che bloccano diversi tipi di canali del Ca2+}. La logica dell'uso degli antagonisti dei canali del calcio come agenti profilattici per gli attacchi di emicrania era la loro capacità di prevenire il vasospasmo cerebrale e di proteggere le cellule nervose dall'ipossia, che si pensava si verificasse durante gli attacchi di emicrania. Tuttavia, questi fenomeni sono ora considerati di minore importanza nell'emicrania. La nimodipina è più efficace della flunarizina nel prevenire lo spasmo delle arterie cerebrali e temporali indotto dal calcio negli esseri umani. Tuttavia, questo contrasta con i dati che mostrano che la flunarizina è l'antagonista dei canali del calcio più efficace nel prevenire gli attacchi di emicrania, mentre l'efficacia della nimodipina è, nella migliore delle ipotesi, minima. Ciò dà motivo di supporre che l'effetto della flunarizina sia associato alla sua azione diretta sul sistema nervoso centrale.

Il blocco dei canali del calcio non è l'unico meccanismo d'azione della flunarizina, che interagisce anche con i recettori istaminergici, dopaminergici e serotoninergici centrali. Si presume che gli antagonisti dei canali del calcio prevengano gli attacchi di emicrania inibendo la depressione corticale diffusa (CSD), una possibile causa degli attacchi di emicrania. Tuttavia, solo dosi elevate di flunarizina sono state in grado di aumentare la soglia della CSD e altri studi non sono riusciti a riprodurre questi dati. La somministrazione intraventricolare di antagonisti dei canali del calcio nei topi ha causato analgesia, ma la nimodipina è risultata più efficace della flunarizina in questo modello.

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Beta-bloccanti

La capacità dei beta-bloccanti di prevenire gli attacchi di emicrania è stata scoperta casualmente da alcuni scienziati che hanno riportato una riduzione della gravità dell'emicrania in un paziente con angina che assumeva propranololo. Numerosi studi clinici hanno confermato l'efficacia del propranololo e di altri beta-bloccanti, tra cui nadololo, metoprololo e timololo. Al contrario, diversi altri farmaci, tra cui acetabutololo, oxprenololo, alprenololo e pindololo, si sono dimostrati inefficaci nell'emicrania. A questo proposito, si presume che solo i farmaci privi di attività simpaticomimetica intrinseca abbiano un effetto antiemicranico.

Alcuni beta-bloccanti interagiscono con i recettori 5-HT1A _nel cervello sia degli animali che degli esseri umani. La stimolazione di questi recettori sui neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe ne inibisce la scarica. L'effetto inibitorio degli agonisti del recettore 5-HT1A _può essere bloccato dal propranololo. Tuttavia, l'affinità per i recettori 5-HT1A dei beta-bloccanti varia notevolmente _. Ad esempio, il pindololo, un farmaco che ha un'attività particolarmente pronunciata in quest'area, non ha attività antiemicranica. Al contrario, diversi beta-bloccanti con attività antiemicranica, tra cui propranololo e timololo, hanno solo un'affinità moderata per i recettori 5-HT1A _. Di conseguenza, non esiste alcuna correlazione tra l'affinità per questo tipo di recettore e l'attività antiemicranica. Inoltre, l'atenololo non interagisce affatto con tutti i sottotipi di recettori 5-HT, ma, come dimostrato da due studi clinici indipendenti, è un efficace agente antiemicranico. Pertanto, l'effetto antiemicranico di alcuni beta-bloccanti non può essere spiegato solo dalla loro capacità di bloccare i recettori 5-HT.

Secondo alcuni dati, l'effetto antiemicranico dei beta-bloccanti può essere spiegato dal loro effetto sui sistemi catecolaminergici centrali. Nello studio della deviazione negativa contingente (CND) - il potenziale cerebrale negativo lento associato a eventi, registrato utilizzando elettrodi di superficie durante l'esecuzione di un compito in risposta a una semplice reazione psicomotoria con uno stimolo di avvertimento - è stato dimostrato che nei pazienti emicranici non trattati, rispetto ai soggetti sani e ai soggetti affetti da cefalea tensiva, questo potenziale risulta significativamente aumentato e la sua estinzione risulta indebolita. Tuttavia, nel contesto del trattamento con beta-bloccanti, la CND risulta normalizzata. Ciò indica che la capacità di questi farmaci di prevenire gli attacchi di emicrania può essere spiegata dal loro effetto sul sistema nervoso centrale. Va notato, tuttavia, che sebbene l'atenololo attraversi scarsamente la barriera emato-encefalica, è un agente antiemicranico piuttosto efficace. Pertanto, il meccanismo d'azione dei beta-bloccanti nell'emicrania rimane poco chiaro.

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Antagonisti del recettore della dopamina

Le fenotiazine, come la clorpromazina o la proclorperazina, hanno una struttura a tre anelli in cui due anelli benzenici sono legati da atomi di zolfo e azoto, e una catena laterale di carbonio si estende dall'atomo di azoto. Il gruppo dei neurolettici eterociclici, in continua espansione, comprende anche le benzamidi entatiomeriche sostituite, tra cui la metoclopramide, ampiamente utilizzata nelle patologie gastrointestinali. Le fenotiazine e le benzamidi sono antagonisti del recettore della dopamina con un ampio spettro di attività farmacologica. Hanno anche un effetto bloccante di varia intensità sui recettori della serotonina e dell'istamina, sui recettori adrenergici e colinergici.

Le fenotiazine e le benzamidi bloccano la nausea e il vomito indotti dall'apomorfina e da alcuni alcaloidi dell'ergot, che interagiscono con i recettori dopaminergici centrali nella zona di innesco chemiorecettore del midollo allungato. L'effetto antiemetico della maggior parte dei neurolettici si verifica a basse dosi. L'effetto di farmaci o altri fattori che causano il vomito a causa della loro azione sul ganglio nodoso o localmente sul tratto gastrointestinale non viene bloccato dai neurolettici, sebbene piperazine e butirrofenoni altamente attivi a volte alleviano la nausea causata dalla stimolazione vestibolare.

Sebbene il meccanismo d'azione delle fenotiazine nell'emicrania sia sconosciuto, si ipotizza che la clorpromazina possa influenzare la trasmissione serotoninergica. Un'altra possibile spiegazione è che l'effetto antipsicotico induca indifferenza al dolore, con conseguente indebolimento.

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Altre sostanze

Litio. Il più leggero dei metalli alcalini, condivide proprietà con gli ioni sodio e potassio. Sebbene tracce di litio siano presenti nei tessuti animali, il suo ruolo fisiologico rimane sconosciuto. Due sali di litio, il carbonato di litio e il citrato di litio, sono attualmente utilizzati come agenti terapeutici. A concentrazioni terapeutiche, gli ioni di litio (Li ⁺ ) non hanno un effetto psicotropo significativo sugli individui sani, il che li distingue da altri agenti psicotropi. I sali di litio furono introdotti in psichiatria nel 1949 per il trattamento della mania. Sebbene il loro esatto meccanismo d'azione sia sconosciuto, molti aspetti della loro azione cellulare sono stati studiati. Una caratteristica importante di Li ⁺, che lo distingue dagli ioni sodio e potassio, è il piccolo gradiente di distribuzione attraverso le membrane biologiche. Sebbene il litio possa sostituire il sodio nella generazione del potenziale d'azione in una cellula nervosa, non può essere considerato un substrato adeguato per la pompa Na ⁺ e, pertanto, non può mantenere il potenziale di membrana. Non è ancora chiaro se vi sia un'interazione tra Li ⁺ e il trasporto di altri cationi monovalenti o bivalenti nelle cellule nervose.

Il litio può interrompere la trasmissione neurale influenzando i neurotrasmettitori, i recettori e il sistema del secondo messaggero. Ad esempio, si ritiene che gli effetti antidepressivi, antimaniacali e profilattici antiemicranici del litio siano associati al suo effetto sulla trasmissione serotoninergica. È stato inoltre dimostrato che il litio può influenzare la concentrazione di peptidi in varie aree del cervello di ratto. Pertanto, la somministrazione a lungo termine di litio aumenta l'immunoreattività simile alla sostanza P nello striato, nel nucleo accumbens e nella corteccia frontale, ma non nell'ipotalamo, nell'ippocampo o nel tronco encefalico. È stato inoltre scoperto che il litio blocca la dilatazione dell'arteria oftalmica isolata di un maiale causata dalla sostanza P e dal peptide intensinale vasoattivo, ma non dal CGRP.

Fenelzina. I primi inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) utilizzati nel trattamento della depressione erano derivati dell'idrazina, una sostanza con spiccata epatotossicità. La fenelzina è un analogo dell'idrazina della fenetilammina, un substrato delle MAO. I composti dell'idrazina sono inibitori irreversibili delle MAO che agiscono su un sito specifico della molecola: attaccano e inattivano il gruppo prostetico flavinico dopo l'ossidazione del farmaco MAO per formare intermedi attivi. Gli inibitori delle MAO sono stati utilizzati per la profilassi dell'emicrania sulla base del presupposto che possano aumentare i livelli endogeni di serotonina. Tuttavia, uno studio aperto sulla fenelzina non ha rilevato alcuna correlazione tra il suo effetto profilattico nell'emicrania e un aumento dei livelli piastrinici di 5-HT. La modulazione della trasmissione monoaminergica nel sistema nervoso centrale spiega probabilmente meglio l'effetto terapeutico della fenelzina nell'emicrania. Come altri antidepressivi, gli inibitori delle MAO causano una graduale diminuzione della sensibilità dei recettori 5-HT ₂ e dei recettori beta-adrenergici nel cervello.

Glucocorticoidi

Sono in grado di prevenire o sopprimere l'infiammazione in risposta a vari fattori, tra cui radiazioni, agenti meccanici, chimici, infettivi e immunologici. La soppressione dell'infiammazione è, almeno in parte, associata all'inibizione dell'attività della fosfolipasi A2, che porta a una riduzione della sintesi di prostaglandine e leucotrieni e potrebbe spiegare l'effetto antiemicranico di questi farmaci. Diversi meccanismi sono coinvolti nella soppressione dell'infiammazione da parte dei glucocorticoidi. È attualmente noto che i glucocorticoidi inibiscono la produzione di fattori cruciali nella generazione di una risposta infiammatoria. Di conseguenza, il rilascio di fattori vasoattivi e chemiotossici diminuisce, la secrezione di enzimi lipolitici e proteolitici diminuisce e l'extravasazione leucocitaria è indebolita. I glucocorticoidi inibiscono anche la produzione di interleuchine (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) e del fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa).

È stato dimostrato che il desametasone inibisce selettivamente l'espressione della cicloossigenasi-2. Pertanto, questo enzima potrebbe rappresentare un ulteriore bersaglio per i glucocorticoidi. Inoltre, il desametasone e altri glucocorticoidi hanno effetti antiemetici, sebbene il meccanismo di questo effetto sia sconosciuto.