Farmaci per il trattamento del mal di testa

Farmaci usati per il mal di testa

Alcaloidi dell'ergot

Gli alcaloidi dell'ergot sono ampiamente utilizzati da oltre mezzo secolo sia per alleviare che per prevenire gli attacchi di emicrania e cefalea a grappolo. L'uso di questi farmaci si basa principalmente sull'esperienza clinica a lungo termine piuttosto che sui risultati di studi controllati. Gli effetti collaterali di tutti gli alcaloidi dell'ergot sono simili, ma con la diidroergotamina sono meno frequenti e meno gravi rispetto all'ergotamina. L'elenco degli effetti collaterali include nausea, vomito, spasmi muscolari dolorosi, debolezza, acrocianosi, dolore toracico. Controindicazioni: gravidanza, cardiopatia coronarica e altre malattie cardiovascolari, vasculopatia periferica, anamnesi di tromboflebite, fenomeno di Raynaud, ipertensione arteriosa incontrollata, grave disfunzione epatica e renale.

Il tartrato di ergotamina è un rimedio classico per alleviare gli attacchi di emicrania e cefalea a grappolo. L'ergotamina viene spesso prodotta in combinazione con altri agenti - caffeina, fenobarbital o alcaloidi della belladonna - in formulazioni per somministrazione orale, sublinguale o come supposte. Nel trattamento dell'emicrania, la dose efficace varia da 0,25 a 2 mg, a seconda della via di somministrazione. L'efficacia dell'ergotamina è significativamente maggiore se assunta all'inizio di un attacco di emicrania. L'uso di ergotamina comporta il rischio di abuso, che può contribuire alla trasformazione di attacchi di emicrania episodici in cefalea cronica quotidiana. Molto raramente, l'abuso di ergotamina porta allo sviluppo di ergotismo; la dose del farmaco di solito supera i 10 mg a settimana. L'ergotismo è caratterizzato da cianosi periferica, claudicatio intermittens, necrosi delle dita e infarti di vari organi.

Per interrompere un attacco di cefalea a grappolo, è preferibile assumere il farmaco per via sublinguale (1-2 mg) rispetto alla via orale, grazie alla sua più rapida insorgenza d'azione. Per molti anni, l'ergotamina è stata l'unico farmaco preventivo per la cefalea a grappolo ed è stata utilizzata alla dose di 2-4 mg (per via orale o in supposte). Di norma, i pazienti con cefalea a grappolo tollerano bene l'ergotamina. Tuttavia, come qualsiasi vasocostrittore, l'ergotamina deve essere prescritta con cautela agli uomini di età superiore ai 40 anni.

La diidroergotamina (DHE) è una forma ridotta dell'alcaloide dell'ergot, disponibile come iniettabile, che ha un effetto vasocostrittore sulle arterie periferiche più debole rispetto all'ergotamina. Fino a poco tempo fa, la DHE era il cardine del trattamento non oppioide per gli attacchi di emicrania gravi. A differenza dell'ergotamina, la DHE può essere efficace anche se somministrata durante un attacco di emicrania in fase avanzata. Se somministrata per via endovenosa, la DHE causa meno nausea dell'ergotamina; tuttavia, si raccomanda la somministrazione di un antiemetico prima dell'iniezione di DHE.

Per alleviare un attacco di emicrania (stato non emicranico), il DHE viene prescritto come segue:

1. all'inizio di un attacco - 1-2 mg di DHE per via intramuscolare o sottocutanea, non possono essere somministrati più di 3 mg entro 24 ore;
2. sullo sfondo di un attacco grave - 5 mg di proclorperazina o 10 mg di metoclopramide per via endovenosa, dopo 10-15 minuti, somministrare DHE per via endovenosa alla dose di 0,75-1 mg in 2-3 minuti;
3. Se l'attacco non si attenua entro 30 minuti, è possibile somministrare nuovamente 0,5 mg di DHE per via endovenosa.

L'effetto collaterale più comune del DHE è la diarrea, che può essere trattata con difenossilato orale. Le controindicazioni al DHE per via endovenosa includono: angina pectoris, gravidanza, cardiopatia ischemica, ipertensione non controllata, vasculopatia periferica, gravi patologie epatiche e renali.

Il DHE viene utilizzato anche per alleviare gli attacchi di cefalea a grappolo (alla dose di 0,5-1,0 mg). Secondo uno studio crossover in doppio cieco, la somministrazione intranasale di DHE ha ridotto la gravità dell'attacco, ma non la sua durata.

Il metisergide è stato introdotto nella pratica clinica negli anni '60. È stato uno dei primi farmaci a prevenire gli attacchi di emicrania e cefalea a grappolo. La capacità del metisergide di ridurre la frequenza, la gravità e la durata degli attacchi di emicrania è stata dimostrata in studi clinici controllati in doppio cieco. La dose raccomandata è compresa tra 2 e 8 mg/die. Purtroppo, il metisergide può causare gravi complicazioni sotto forma di fibrosi retroperitoneale, pericardica o pleurica. Poiché queste complicazioni possono essere fatali, il metisergide viene solitamente utilizzato nei casi più gravi di emicrania, quando altre misure preventive risultano inefficaci. Le complicazioni fibrotiche sono reversibili in fase iniziale, quindi dopo ogni 6 mesi di trattamento con metisergide, si raccomanda di sospendere il trattamento per 6-8 settimane. I primi sintomi della fibrosi retroperitoneale includono riduzione della diuresi e dolore alla schiena o agli arti inferiori.

La metisergide è efficace in circa il 70% dei pazienti con cefalea a grappolo episodica. Le complicanze fibrotiche sono meno probabili nei pazienti con cefalea a grappolo rispetto ai pazienti con emicrania, poiché la durata della somministrazione del farmaco di solito non supera i 3 mesi.

Oltre alla fibrosi e agli effetti collaterali tipici delle ergotamine, la metisergide può causare depressione, sonnolenza, vertigini ed edema periferico.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Antagonisti dei canali del calcio (calcio antagonisti)

Gli antagonisti dei canali del calcio (calcioantagonisti) sono utilizzati principalmente per trattare l'ipertensione e il vasospasmo. Inizialmente furono proposti per il trattamento degli attacchi di emicrania come mezzo per inibire lo sviluppo della fase vasospastica. Tra i calcioantagonisti, la flunarizina è il più efficace nell'emicrania, ma non è approvata per l'uso negli Stati Uniti. Diversi studi clinici sulla nimodipina nell'emicrania hanno prodotto risultati contrastanti. Tra gli altri calcioantagonisti, solo il verapamil si è dimostrato sufficientemente efficace in studi clinici in doppio cieco e può essere utilizzato per prevenire gli attacchi di cefalea.

Il verapamil è utilizzato nel trattamento profilattico dell'emicrania e della cefalea a grappolo alla dose di 160-480 mg/die. In due piccoli studi controllati in doppio cieco, si è dimostrato più efficace del placebo nella prevenzione degli attacchi di emicrania. Uno studio aperto ha dimostrato che il verapamil ha ridotto la probabilità di attacchi di cefalea a grappolo nel 69% dei casi. In un altro studio in doppio cieco, il verapamil si è dimostrato efficace quanto il litio nel trattamento della cefalea a grappolo. Effetti collaterali: ipotensione arteriosa, edema, affaticamento, nausea, stitichezza e occasionalmente mal di testa. Il farmaco è controindicato in caso di bradicardia, disturbi della conduzione cardiaca, sindrome del nodo del seno e quando è necessario l'uso di beta-bloccanti.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Antidepressivi

Gli antidepressivi di varie classi farmacologiche sono ampiamente utilizzati nel trattamento profilattico dell'emicrania, della cefalea tensiva cronica, della cefalea post-traumatica e della cefalea cronica quotidiana. Farmaci eterociclici come amitriptilina, imipramina, nortriptilina, clomipramina, doxepina e trazodone sono utilizzati per la profilassi dell'emicrania. Le prove dell'efficacia dell'amitriptilina sono estremamente convincenti. Sebbene vi siano molti sostenitori dell'uso di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina come fluoxetina, sertralina e paroxetina, non vi sono prove convincenti a supporto della loro efficacia.

L'amitriptilina è un'amina terziaria la cui efficacia contro la cefalea è stata dimostrata in studi in doppio cieco controllati con placebo. Inoltre, l'amitriptilina è uno dei trattamenti più efficaci per la cefalea post-traumatica e il farmaco di scelta per la cefalea tensiva cronica e la cefalea mista con caratteristiche di emicrania e cefalea tensiva. Per l'emicrania, l'amitriptilina viene utilizzata a una dose da 10 a 150 mg/die e superiore (soggetto a buona tollerabilità). Per la cefalea tensiva cronica e la cefalea post-traumatica, potrebbero essere necessarie dosi più elevate, fino a 250 mg/die. L'effetto terapeutico può manifestarsi 4-6 settimane dopo l'inizio del trattamento. In alcuni casi, l'uso dell'amitriptilina è limitato dai suoi effetti collaterali anticolinergici: secchezza delle fauci, tachicardia, stitichezza e ritenzione urinaria. Altri possibili effetti collaterali includono una diminuzione della soglia di attività epilettica, aumento dell'appetito, aumentata fotosensibilità cutanea e un effetto sedativo, particolarmente comune. Per ridurre l'effetto sedativo, l'amitriptilina viene prescritta una volta, 1-2 ore prima di coricarsi, e il trattamento viene iniziato con una dose bassa (ad esempio, 10 mg/die), per poi aumentare gradualmente la dose nell'arco di diverse settimane (ad esempio, di 10 mg ogni 1-2 settimane). Le controindicazioni includono infarto miocardico recente, uso concomitante di altri antidepressivi triciclici o inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), glaucoma ad angolo chiuso, ritenzione urinaria, gravidanza, malattie cardiovascolari, malattie renali o epatiche.

La doxepina è un altro antidepressivo triciclico che può ridurre la gravità della cefalea tensiva. La doxepina viene prescritta in un dosaggio da 10 a 150 mg/die. Gli effetti collaterali e le controindicazioni sono gli stessi dell'amitriptilina.

La maprotilina è un antidepressivo tetraciclico che può essere utile nella cefalea cronica di tipo tensivo. In un piccolo studio in doppio cieco controllato con placebo, la maprotilina al dosaggio di 75 mg/die ha ridotto la gravità della cefalea del 25% e aumentato il numero di giorni senza cefalea del 40%. A un dosaggio di 25-150 mg/die, il farmaco è utilizzato per trattare la depressione. Nei pazienti con cefalea, la maprotilina dovrebbe essere provata a basso dosaggio. Gli effetti collaterali includono sonnolenza, tachicardia e una diminuzione della soglia per l'attività epilettica. Le controindicazioni includono infarto miocardico recente, la necessità di uso concomitante di inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e epilessia.

La fluoxetina è un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina che, a dosi di 20-40 mg/die, ha dimostrato di ridurre la gravità dell'emicrania. Tuttavia, in un ampio studio controllato con placebo, 20 mg/die non hanno avuto alcun effetto sull'emicrania, ma hanno prodotto un miglioramento significativo nei pazienti con cefalea cronica quotidiana. La fluoxetina viene talvolta utilizzata empiricamente per la cefalea tensiva cronica. Gli effetti collaterali includono insonnia, dolore addominale e tremore. Le controindicazioni includono ipersensibilità al farmaco, necessità di inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e malattie epatiche.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anticonvulsivanti

Anticonvulsivanti come fenitoina e carbamazepina sono stati utilizzati empiricamente per l'emicrania e il dolore facciale per molti anni. Esistono prove convincenti di efficacia per un solo anticonvulsivante, l'acido valproico. Dati preliminari suggeriscono che gabapentin e topiramato possano essere efficaci per l'emicrania.

L'acido valproico è un farmaco entrato relativamente di recente nell'uso per la profilassi dell'emicrania. La capacità dell'acido valproico o del divalproex sodico di ridurre la frequenza degli attacchi di emicrania è stata dimostrata in diversi studi clinici controllati in doppio cieco. Piccoli studi clinici aperti hanno dimostrato l'efficacia di questi farmaci nella cefalea a grappolo e nella cefalea cronica quotidiana. Il trattamento con divalproex sodico inizia con una dose di 125-250 mg/die, che viene poi aumentata di 125 mg ogni 1-2 settimane fino a ottenere una significativa riduzione della frequenza della cefalea. La dose efficace varia da 750 a 2000 mg/die in 3 somministrazioni. L'obiettivo è ottenere il massimo effetto terapeutico con il minimo degli effetti collaterali tollerabili. Gli effetti collaterali dell'acido valproico includono nausea, sonnolenza, tremori, perdita transitoria di capelli, aumento di peso, inibizione dell'aggregazione piastrinica e minime alterazioni dei test di funzionalità epatica. Nei bambini, l'acido valproico può causare sintomi simili alla sindrome di Reye. Come altri anticonvulsivanti, l'acido valproico ha un effetto teratogeno. Assumendo il farmaco nel primo trimestre di gravidanza, l'1-2% dei bambini nasce con difetti del tubo neurale. Controindicazioni alla prescrizione di acido valproico: malattie epatiche, interventi chirurgici previsti, gravidanza, disturbi della coagulazione del sangue.

Il gabapentin è un anticonvulsivante che potrebbe prevenire gli attacchi di emicrania in un piccolo studio in doppio cieco e in aperto. Gli effetti collaterali includono solo sonnolenza transitoria e lievi vertigini. Gli effetti collaterali relativamente benigni del gabapentin lo rendono un farmaco promettente, ma il suo effetto antiemicranico necessita di studi più approfonditi.

L'acetazolamide è un inibitore dell'anidrasi carbonica prescritto alla dose di 500-1000 mg due volte al giorno per il trattamento dell'ipertensione intracranica benigna. Il farmaco agisce inibendo la produzione di liquido cerebrospinale. L'acetazolamide viene talvolta utilizzata anche alla dose di 250 mg due volte al giorno per prevenire il mal di montagna acuto, una delle cui principali manifestazioni è il mal di testa. Gli effetti collaterali includono parestesia, nefrolitiasi, anoressia, disturbi gastrointestinali, miopia transitoria, sonnolenza e affaticamento. Sono stati segnalati casi isolati di disfunzione renale simile alla nefropatia da sulfanilamide. Il farmaco è controindicato nei pazienti con nefrolitiasi, insufficienza epatica o insufficienza renale.

Il paracetamolo è un farmaco analgesico e antipiretico che, a una dose di 650-1000 mg, è spesso molto efficace nel trattamento di emicranie lievi e cefalee tensive. Nei casi di cefalea grave, il paracetamolo è spesso inefficace, ma la sua efficacia può essere significativamente aumentata se associato a barbiturici, caffeina o oppioidi. I mal di testa lievi o moderati durante la gravidanza dovrebbero essere trattati con paracetamolo. Gli effetti collaterali gastrici del paracetamolo sono molto meno pronunciati rispetto ai FANS. In generale, gli effetti collaterali sono rari quando il farmaco viene assunto a dosi terapeutiche. Dosi tossiche del farmaco possono causare necrosi epatica.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti sono ampiamente utilizzati come agenti antipertensivi. Negli studi clinici, l'effetto antiemicranico è stato rivelato per cinque farmaci, tra cui i beta-bloccanti non selettivi propranololo alla dose di 40-200 mg/die, nadololo alla dose di 20-80 mg/die, timololo alla dose di 20-60 mg/die, nonché i bloccanti dei recettori beta-adrenergici atenololo alla dose di 25-150 mg/die e metoprololo alla dose di 50-250 mg/die. Gli effetti collaterali di questi farmaci includono ridotta capacità di dilatazione bronchiale, ipotensione arteriosa, bradicardia, affaticamento, vertigini, disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, stitichezza), depressione, disturbi del sonno, perdita di memoria. Controindicazioni: asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione cardiaca, vasculopatia periferica, diabete mellito con livelli di glicemia instabili.

Il busperone è un ansiolitico azapironico, un agonista parziale dei recettori 5-HT1A _. È stato riportato che, alla dose di 30 mg/die, è efficace nel trattamento profilattico della cefalea tensiva cronica quanto l'amitriptilina alla dose di 50 mg/die. Effetti collaterali: vertigini, nausea, cefalea, irritabilità, agitazione. Controindicazioni: ipersensibilità al farmaco, assunzione di inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO).

Il butalbital è un barbiturico che (in una dose di 50 mg), insieme a caffeina (50 mg), aspirina (325 mg) o paracetamolo (325-500 mg), fa parte di diverse combinazioni di farmaci analgesici ampiamente utilizzate per il trattamento di emicrania e cefalea tensiva. Alcuni farmaci contengono anche codeina. La dose raccomandata è di 2 compresse ogni 4 ore, ma non più di 6 compresse al giorno. Queste combinazioni sono appropriate per rari episodi di cefalea da moderata a grave. Tuttavia, se questi farmaci vengono utilizzati più spesso di una volta a settimana, esiste il rischio di abuso e cefalea da rimbalzo. Quando si utilizza il butalbital, sia i medici che i pazienti devono essere consapevoli del rischio di abuso. Effetti collaterali: sonnolenza, vertigini, mancanza di respiro, disturbi gastrointestinali. Gli analgesici combinati sono controindicati in caso di ipersensibilità a uno qualsiasi dei loro componenti, storia di tossicodipendenza, nonché patologie renali ed epatiche.

L'isometeptene mucato è un vasocostrittore lieve (65 mg per capsula) utilizzato in combinazione con paracetamolo (325 mg) e dicloralfenazone (100 mg), un sedativo lieve. È usato per alleviare cefalee tensive moderate ed emicranie. In caso di mal di testa, assumere 2 capsule, quindi ripetere la dose di 1 capsula ogni ora, ma non più di 5 capsule in 12 ore. Effetti collaterali: vertigini, tachicardia, occasionalmente eruzioni cutanee. L'esperienza dimostra che questo farmaco ha meno probabilità di causare cefalee da rimbalzo rispetto ad altri analgesici combinati, ma come qualsiasi altro analgesico, se ne sconsiglia l'uso quotidiano. Controindicazioni: glaucoma, gravi patologie epatiche, renali o cardiache, ipertensione arteriosa, necessità di assumere inibitori delle monoamino ossidasi (MAO).

I corticosteroidi vengono spesso somministrati per via endovenosa nel trattamento dello stato emicranico e della cefalea a grappolo resistente al trattamento. In queste situazioni, il desametasone viene utilizzato più frequentemente, somministrato a 12-20 mg per via endovenosa. Nelle forme croniche ed episodiche di cefalea a grappolo, così come nello stato emicranico, il prednisolone viene prescritto anche per via orale a dosaggio gradualmente decrescente dopo la somministrazione endovenosa di desametasone o fin dall'inizio del trattamento. Tuttavia, l'efficacia dei corticosteroidi nella cefalea a grappolo non è stata dimostrata in studi clinici controllati. Il prednisolone viene solitamente prescritto a un dosaggio di 60-80 mg al giorno per una settimana, per poi essere gradualmente sospeso nell'arco di 2-4 settimane. Il dosaggio deve essere scelto individualmente. Effetti collaterali: ipernatriemia, ipokaliemia, osteoporosi, necrosi asettica dell'anca, ulcera gastrica, sanguinamento gastrointestinale, iperglicemia, ipertensione, disturbi mentali, aumento di peso. I corticosteroidi sono controindicati in caso di infezioni micobatteriche o fungine sistemiche, herpes oculare e in caso di anamnesi di ipersensibilità a questi farmaci.

Il carbonato di litio è utilizzato per il trattamento profilattico della cefalea a grappolo episodica e cronica. La sua efficacia è stata dimostrata in oltre 20 studi clinici aperti. Poiché il farmaco ha una finestra terapeutica ristretta, si raccomanda di testare il contenuto sierico di litio 12 ore dopo la somministrazione durante il trattamento. La concentrazione terapeutica nel sangue è compresa tra 0,3 e 0,8 mmol/l. Nella cefalea a grappolo, il litio ha un effetto terapeutico a basse concentrazioni nel sangue. Con l'uso concomitante di FANS e diuretici tiazidici, la concentrazione sierica di litio può aumentare. In media, la dose giornaliera di litio varia da 600 a 900 mg, ma deve essere aggiustata tenendo conto della concentrazione sierica del farmaco. Effetti collaterali: tremore alle mani, poliuria, sete, nausea, diarrea, debolezza muscolare, atassia, disturbi dell'accomodazione, vertigini. Controindicazioni: grave esaurimento, malattie renali e cardiache, disidratazione, ginatriemia, necessità di assumere diuretici o inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina.

La metoclopramide è un derivato benzamidico spesso associato a FANS o DHE per il sollievo dagli attacchi di emicrania gravi. In uno studio in doppio cieco, la metoclopramide (10 mg per via endovenosa) ha dimostrato di essere superiore al placebo nel sollievo dagli attacchi di emicrania gravi al pronto soccorso, se utilizzata da sola. Ciò è in qualche modo sorprendente, poiché altri studi non sono riusciti a dimostrare un ulteriore sollievo dalla nausea o un potenziamento dell'effetto analgesico quando la metoclopramide veniva aggiunta all'ergotamina. Dose consigliata: 5-10 mg per via endovenosa. Effetti collaterali: acatisia, sonnolenza, reazione distonica. Controindicazioni: necessità di neurolettici, gravidanza, allattamento, feocromocitoma.

I neurolettici sono utilizzati in alternativa agli analgesici oppioidi o ai vasocostrittori in pronto soccorso per alleviare gli attacchi di emicrania gravi. Gli effetti benefici dei farmaci sono associati ad effetti antiemetici, procinetici e sedativi.

La clorpromazina è un neurolettico derivato dalla fenotiazina, talvolta utilizzato per gli attacchi di emicrania gravi quando i farmaci vasoattivi o gli oppioidi sono controindicati o inefficaci. In un piccolo studio parallelo in doppio cieco, il sollievo dal dolore con la clorpromazina non è risultato statisticamente significativo. In uno studio comparativo più ampio, in cieco, la clorpromazina è risultata significativamente più efficace della meperidina o della diidroergotamina per via endovenosa. La necessità di somministrazione endovenosa, la possibilità di sviluppare ipotensione arteriosa, sonnolenza e acatisia limitano l'uso della clorpromazina. Prima di somministrare la clorpromazina, è necessario predisporre un sistema di infusione endovenosa e somministrare 500 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Solo successivamente, vengono somministrati 10 mg di clorpromazina, quindi la stessa dose può essere ripetuta dopo 1 ora. Dopo la somministrazione del farmaco, è necessario misurare regolarmente la pressione sanguigna e il paziente deve rimanere a letto per un'ora. In alternativa alla clorpromazina, è possibile somministrare proclorperazina, 10 mg per via endovenosa, senza necessità di infusione preliminare di soluzione isotonica. Se necessario, il farmaco viene nuovamente somministrato dopo 30 minuti. Effetti collaterali: ipotensione ortostatica, sonnolenza, secchezza delle fauci, reazione distonica, sindrome neurolettica maligna. I neurolettici sono controindicati in caso di ipersensibilità a essi, nonché in caso di necessità di assunzione di altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Farmaci antinfiammatori non steroidei

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno effetti analgesici, antinfiammatori e antipiretici inibendo l'attività della cicloossigenasi. L'inibizione della cicloossigenasi blocca la formazione di prostaglandine proinfiammatorie e l'aggregazione piastrinica. Questi farmaci possono essere utilizzati sia per alleviare gli attacchi di emicrania e cefalea tensiva, sia per la terapia preventiva a breve termine dell'emicrania e di alcuni altri tipi di cefalea. A questo proposito, è difficile correlare l'efficacia profilattica dei farmaci con la loro capacità di inibire la funzione piastrinica. Non esistono dati sull'efficacia comparativa dei vari FANS che potrebbero essere ottenuti in studi clinici adeguati.

I FANS sono più comunemente utilizzati per trattare le cefalee primarie, come l'emicrania o la cefalea tensiva.

Preparativi	Dose iniziale (mg)	Dose ripetuta (mg)
Aspirina	900-1000	975
Ibuprofene	600-800	600
Ketoprofen	50-75	50
Naprosina	500-825	500
Naprossene	550	275
Ketorolac (per via orale)	20	10
Indometacina (supposte)	50	-

Inoltre, alcuni FANS sono efficaci nella prevenzione dell'emicrania. Tra questi, l'aspirina 675 mg due volte al giorno, il naprossene 250 mg due volte al giorno, il naprossene 550 mg due volte al giorno, il ketoprofene 50 mg tre volte al giorno e l'acido mefenamico 500 mg tre volte al giorno. Il naprossene si è dimostrato efficace nel trattamento dell'emicrania mestruale, particolarmente difficile da trattare, in studi controllati.

Gli effetti collaterali dei FANS sono principalmente associati a un effetto negativo sul tratto gastrointestinale. Tra questi, dispepsia, diarrea, gastrite e aumento del sanguinamento. L'uso prolungato di dosi elevate può causare disfunzione renale. In caso di livelli tossici di farmaci nel sangue, può verificarsi tinnito. Controindicazioni: ulcera peptica, ipersensibilità ad altri FANS, terapia anticoagulante cronica, malattie epatiche o renali, età inferiore ai 12 anni.

L'indometacina è un derivato indolico metilato. Il farmaco è particolarmente efficace in diverse forme relativamente rare di cefalea, tra cui l'emicrania parossistica cronica, la cefalea benigna da tosse, la cefalea indotta da sforzo fisico e attività sessuale e la cefalea idiopatica penetrante.

Il trattamento di queste forme di cefalea inizia con una dose di 25 mg due volte al giorno, che viene poi aumentata ogni pochi giorni fino alla scomparsa degli attacchi. Talvolta è necessario aumentare la dose a 150 mg/die. Una volta stabilizzata la condizione, la dose viene gradualmente ridotta fino al valore minimo efficace (solitamente da 25 a 100 mg/die). Esistono significative differenze individuali nella dose efficace. Sebbene la cefalea spesso si ripresenti dopo l'interruzione della dose di mantenimento, sono possibili remissioni a lungo termine.

L'indometacina può causare gravi complicazioni gastrointestinali con un uso prolungato, tra cui dispepsia, ulcera gastrica e sanguinamento gastrointestinale. Sono possibili anche altri effetti collaterali: vertigini, nausea, rash emorragico. È importante trovare la dose minima efficace, che riduce la probabilità di questi effetti collaterali. Sotto forma di elisir o supposte, l'indometacina è meglio tollerata rispetto alle compresse. Controindicazioni: ipersensibilità al farmaco, asma bronchiale, orticaria e rinite in caso di assunzione di FANS, ulcera peptica.

Il ketorolac tremetamina è un potente farmaco antinfiammatorio non steroideo disponibile in compresse e in soluzione iniettabile. Il farmaco può essere somministrato per via intramuscolare (60-90 mg) per trattare attacchi di emicrania gravi in alternativa agli analgesici narcotici, soprattutto in presenza di nausea e vomito. Tuttavia, in uno studio, questo costoso metodo di trattamento si è rivelato meno efficace di una combinazione di DHE e metoclopramide. Tuttavia, in alcuni pazienti, il ketorolac ha un buon effetto e può essere particolarmente utile in situazioni in cui la somministrazione endovenosa è difficile o se agenti vasoattivi come DHE o sumatriptan sono controindicati. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, ipotensione arteriosa, eruzioni cutanee, broncospasmo, aumento del sanguinamento sono possibili anche con l'uso a breve termine. Come altri FANS, il ketorolac può causare nefropatia con l'uso a lungo termine. Le controindicazioni sono le stesse degli altri FANS.

Analgesici oppioidi (narcotici)

Gli analgesici oppioidi (narcotici) sono ampiamente utilizzati in preparazioni combinate per somministrazione orale per attacchi da moderati a gravi di emicrania, cefalea di tipo tensivo e cefalea a grappolo. Inoltre, gli oppioidi per via intramuscolare o endovenosa (ad esempio, la meperidina) sono spesso utilizzati per alleviare gli attacchi di emicrania gravi al pronto soccorso. Le reazioni avverse includono sonnolenza, vertigini, nausea, vomito, stitichezza, atassia e dipendenza. Le controindicazioni all'uso di analgesici narcotici includono ipersensibilità, tossicodipendenza o necessità di inibitori delle MAO. Gli oppioidi per via orale o intranasale devono essere evitati nel trattamento della cefalea di tipo tensivo cronica fino a quando non siano state esaurite tutte le altre alternative. Tuttavia, in determinate situazioni, come la gravidanza o una grave malattia vascolare, gli analgesici oppioidi possono essere l'unico trattamento disponibile. Il gruppo degli analgesici oppioidi comprende codeina (15-60 mg), idrocodone (2,5-10 mg), ossicodone (5-10 mg), propossifene (65-200 mg), meperidina (50-100 mg). Nonostante l'opinione precedentemente espressa sul basso rischio di abuso con l'uso intranasale di butorfanolo, i pazienti con emicrania tendono molto spesso ad aumentare autonomamente la dose del farmaco.

Prima di prescrivere oppioidi per la cefalea cronica, è necessario definire chiaramente lo scopo, il dosaggio e la durata del trattamento. La possibilità di cefalea da rimbalzo e dipendenza deve essere discussa in dettaglio con il paziente.

La meperidina in combinazione con un antiemetico è ampiamente utilizzata in pronto soccorso per il trattamento degli attacchi di emicrania gravi, nonostante la mancanza di studi clinici in doppio cieco controllati con placebo a supporto della sua efficacia. Uno studio comparativo ne ha dimostrato la minore efficacia rispetto alla DHE. La meperidina deve essere utilizzata principalmente nei pazienti con attacchi gravi poco frequenti e nei pazienti con controindicazioni ad altri agenti (ad esempio, pazienti con grave malattia periferica, cerebrale o coronarica, o in gravidanza).

Il sumatriptan è un agonista del recettore della serotonina che causa vasocostrizione dei vasi meningei e sopprime l'infiammazione neurogena in essi. In studi clinici su larga scala in doppio cieco, la somministrazione sottocutanea di 6 mg di sumatriptan ha ridotto significativamente la cefalea entro 1 ora nell'80% dei pazienti, mentre il placebo ha alleviato la cefalea solo nel 22% dei casi (Moskowitz, Cutrer, 1993). Dopo la somministrazione di sumatriptan, è stata osservata anche una riduzione di nausea, vomito, fotofobia e fonofobia. Il farmaco è risultato ugualmente efficace se somministrato entro 4 ore dall'inizio di un attacco. Se assunto in compresse (25 e 50 mg), il farmaco ha agito molto più lentamente. Attualmente, è disponibile anche una formulazione per la somministrazione intranasale di sumatriptan. Il farmaco viene somministrato per via intranasale alla dose di 20 mg; in questo caso, l'effetto si manifesta entro 15-20 minuti.

La somministrazione sottocutanea di sumatriptan consente un rapido sollievo dagli attacchi di cefalea a grappolo. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, sumatriptan ha ridotto il dolore e l'iniezione sclerale in tre quarti dei pazienti entro 15 minuti. Poiché una percentuale significativa di pazienti con cefalea a grappolo è costituita da uomini di mezza età, ad alto rischio di coronaropatia, sumatriptan e altri vasocostrittori devono essere usati con cautela in questa categoria di pazienti.

Gli effetti collaterali del sumatriptan sono generalmente transitori e includono una sensazione di pressione alla testa, al collo e al torace, una sensazione di formicolio al collo e al cuoio capelluto e talvolta vertigini. Controindicazioni: cardiopatia ischemica diagnosticata o sospetta, gravidanza, angina vasospastica, ipertensione non controllata.

La fenelzina è un inibitore delle MAO talvolta utilizzato a dosi da 15 a 60 mg/die per prevenire gli attacchi di emicrania in pazienti resistenti ad altri trattamenti. L'unica prova della sua efficacia è venuta da uno studio aperto su 25 pazienti con emicrania grave non responsiva ad altri trattamenti. A questi pazienti è stata somministrata fenelzina a una dose di 45 mg/die per un massimo di 2 anni. Venti di loro hanno ottenuto una riduzione superiore al 50% della frequenza del mal di testa. L'associazione di fenelzina con sumatriptan sembra essere sicura (Diamond, 1995). La possibilità di crisi ipertensive dopo l'ingestione di prodotti contenenti tiramina o la somministrazione di agenti simpaticomimetici limita l'uso della fenelzina; è indicata principalmente per l'emicrania grave resistente ad altri trattamenti. Altri possibili effetti collaterali includono: ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria, disturbi gastrointestinali, epatotossicità e disturbi dell'eiaculazione. La fenelzina non deve essere associata a simpaticomimetici, inclusi farmaci antinasali, antiasmatici, anoressigeni, altri inibitori delle MAO e antidepressivi derivati dalla dibenzapina. I pazienti che assumono fenelzina devono limitare l'assunzione di alimenti contenenti tiramina, inclusi formaggi fermentati, bevande alcoliche, crauti, salsicce, fegato, fagioli, ecc. Le controindicazioni all'uso del farmaco includono feocromocitoma, insufficienza cardiaca e disfunzione epatica.

La furosemide è un diuretico dell'ansa, talvolta utilizzato alla dose di 40-160 mg/die per trattare l'ipertensione intracranica benigna, al fine di sopprimere la produzione di liquido cerebrospinale. I pazienti che assumono furosemide dovrebbero aumentare l'assunzione di potassio. Effetti collaterali: nausea, vomito, anoressia, ittero, vasculite, tinnito, vertigini, disturbi dell'accomodazione, anemia, trombocitopenia, dermatite, ipotensione ortostatica, ipokaliemia. Controindicazioni: ipersensibilità e gravidanza.

La ciproeptadina è ampiamente utilizzata come antistaminico. Inoltre, a dosi da 4 a 24 mg/die, viene utilizzata per prevenire gli attacchi di emicrania nei bambini e negli adulti, talvolta associati a cefalea a grappolo. In uno studio aperto, la ciproeptadina a dosi da 12 a 24 mg/die ha eliminato completamente gli attacchi di cefalea in 15 pazienti su 100 e ha causato un miglioramento significativo in un altro 31% dei pazienti. In un altro studio aperto, si è dimostrata efficace nel 65% dei casi. Effetti collaterali: sonnolenza, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, aumento di peso. Controindicazioni: glaucoma, ipersensibilità al farmaco, necessità di inibitori delle monoamino ossidasi (MAO), ulcera peptica, iperplasia prostatica, ostruzione piloroduodenale.

Agenti serotoninergici

La serotonina (5-HT) è il neurotrasmettitore più spesso menzionato quando si discute della patogenesi dell'emicrania. Tuttavia, la maggior parte delle prove del suo coinvolgimento nello sviluppo dell'emicrania è indiretta. Ad esempio, durante un attacco, la concentrazione di 5-HT nelle piastrine si riduce del 30% e nel plasma del 60%. La reserpina, che depaupera le riserve di ammine biogene, causa cefalea atipica nei pazienti emicranici, probabilmente aumentando il rilascio di 5-HT dai depositi intracellulari. Analogamente, la clorofenilpiperazina (CPP), il principale metabolita dell'antidepressivo trazodone, può causare dolore simil-emicranico nell'uomo attivando i recettori 5-HT _2B e 5-HT _2C. Forse la prova più convincente del coinvolgimento della 5-HT nella patogenesi dell'emicrania è la capacità dei farmaci che interagiscono con i recettori 5-HT di alleviare gli attacchi di emicrania (alcaloidi dell'ergot e sumatriptan) o di prevenirli (metisergide, pizotifene, ciproeptadina).

Attualmente, sono stati identificati 15 diversi tipi di recettori 5-HT utilizzando metodi farmacologici e clonazione molecolare. Poiché i farmaci antiemicranici e quelli antiemicranici hanno probabilmente meccanismi d'azione diversi, vengono considerati separatamente.

Farmaci antiemicranici. L'efficacia dei preparati a base di ergot nell'emicrania è stata stabilita negli anni '20, ma la loro capacità di interagire con i recettori 5-HT non è stata nota fino agli anni '50. Farmacologicamente, questi farmaci sono altamente non selettivi e interagiscono con praticamente tutti i recettori monoamminici. Inizialmente si pensava che il loro effetto sull'emicrania fosse dovuto a un'aumentata attività simpatica. Graham e Wolff (1938) suggerirono che l'efficacia dell'ergotamina fosse dovuta alla sua azione vasocostrittrice sui vasi extracranici. Il sumatriptan è stato sviluppato relativamente di recente, a seguito di una ricerca sistematica di un farmaco in grado di attivare i recettori vasocostrittori 5-HT. Tuttavia, il ruolo della vasocostrizione nell'effetto antiemicranico del sumatriptan e degli alcaloidi dell'ergot rimane poco chiaro. È possibile che l'attivazione dei recettori dei neuroni del ganglio trigeminale o del nucleo del tronco encefalico trigeminale non sia meno importante, e forse addirittura più importante.

Si ritiene che l'infiammazione neurogena svolga un ruolo importante nella patogenesi della cefalea vascolare e nel meccanismo d'azione dei farmaci antiemicranici. Questo processo è accompagnato da vasodilatazione, stravaso di proteine plasmatiche ed è mediato dal rilascio di peptidi vasoattivi come la sostanza P, la neurochinina A e il CGRP dalle fibre sensoriali trigeminovascolari. Le tachichinine inducono sia una vasodilatazione endotelio-dipendente che un aumento della permeabilità vascolare agendo sui recettori endoteliali. Il CGRP induce vasodilatazione attivando i recettori sulle cellule muscolari lisce vascolari. Esistono alcune evidenze che indicano l'importanza dell'infiammazione neurogena nella patogenesi di un attacco di emicrania. In particolare, è stato dimostrato che ergotamina e sumatriptan, a dosi paragonabili a quelle utilizzate per interrompere gli attacchi di emicrania, bloccano il processo infiammatorio nella dura madre dei ratti causato dalla stimolazione elettrica dei neuroni trigeminali. Questi farmaci inibiscono la reazione infiammatoria anche quando vengono somministrati 45 minuti dopo la stimolazione elettrica. Inoltre, altri farmaci efficaci contro gli attacchi di emicrania, come gli oppioidi, l'acido valproico, l'aspirina, ma che non agiscono sui recettori 5-HT, bloccano anche l'estravasazione delle proteine plasmatiche.