Vaccinazione contro il papillomavirus umano (HPV)

Degli oltre 120 tipi di papillomavirus umano, più di 30 infettano il tratto genitale. L'infezione da HPV nelle donne è il fattore più importante nello sviluppo del cancro cervicale: l'HPV è stato rilevato nel 99,7% delle biopsie sia per i carcinomi a cellule squamose che per gli adenocarcinomi. La vaccinazione contro il papillomavirus umano (HPV) ha ridotto significativamente l'incidenza del cancro cervicale.

Lo sviluppo del cancro cervicale a seguito di infezione da HPV passa attraverso una serie di precursori istologici: neoplasia intraepiteliale mucosale di grado 2 e 3 (CIN 2/3) e adenocarcinoma in situ (AIS). L'HPV può causare neoplasia intraepiteliale della vulva (VIN 2/3) e della vagina (VaIN 2/3) e il 35-50% di tutti i casi di cancro in questa sede. L'HPV causa anche cancro del pene, dell'ano e del cavo orale.

L'infezione da HPV si verifica con l'inizio dell'attività sessuale e la sua intensità aumenta con il numero di partner sessuali. In Danimarca, l'infezione da HPV è stata rilevata nel 60% dei soggetti esaminati all'età di 15-17 anni, con un'incidenza in diminuzione con l'età. La maggior parte dei casi di infezione è subclinica, ma molto spesso le alterazioni delle mucose infette progrediscono fino allo sviluppo di papillomi o tumori.

Tutti i virus HPV sono suddivisi in due gruppi: ad alto e basso rischio oncogeno. Il gruppo ad alto rischio comprende i tipi di virus 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73 e 82. In Europa, i tipi di virus oncogeno più comuni sono il 16 e il 18, rilevati nell'85% dei casi di cancro cervicale. Meno comuni sono i tipi oncogeni 31, 33, 45 e 52.

Il gruppo a basso rischio oncogeno comprende i tipi di HPV 6 e 11, responsabili del 90% dei casi di condilomatosi genitale (si registrano annualmente circa 30 milioni di nuovi casi di condilomatosi in tutto il mondo); sono in grado di causare solo neoplasia intraepiteliale di basso grado della cervice (CIN 1). Questi stessi tipi di HPV causano papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP) nei bambini e negli adulti, nonché una percentuale significativa di verruche cutanee.

Il cancro cervicale è il secondo tumore maligno più comune degli organi riproduttivi nelle donne, secondo solo al cancro al seno. Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati circa 470.000 nuovi casi di cancro cervicale, che rappresentano il 14,2% di tutte le neoplasie maligne nelle donne.

Il cancro cervicale rappresenta un problema significativo per l'assistenza sanitaria russa; nel 2004, è stato riscontrato in 12.700 donne, pari a circa il 5% di tutti i tumori maligni e al 31% delle neoplasie maligne degli organi genitali femminili (12 ogni 100.000 donne), al 5° posto nella struttura delle malattie oncologiche.

Immunità ed efficacia del vaccino contro il papillomavirus umano

Poiché lo sviluppo del cancro cervicale può richiedere 15-20 anni dal momento dell'infezione, l'efficacia dei vaccini viene giudicata in base alla risposta immunitaria e alla riduzione della frequenza delle alterazioni precancerose della mucosa (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Entrambi i vaccini inducono la formazione di anticorpi neutralizzanti in titoli molto più alti di quelli dovuti all'infezione naturale. Il vaccino anti-HPV Gardasil induce la formazione di anticorpi specifici contro 4 tipi di HPV in un titolo protettivo in oltre il 99% delle persone vaccinate (con sierologia e DNA dei virus vaccinali negativi al momento della vaccinazione) per un periodo di almeno 5 anni. La media geometrica dei titoli (in cLIA) nelle adolescenti di entrambi i sessi era 2 volte superiore rispetto alle donne di età compresa tra 15 e 26 anni.

Il vaccino Cervarix determina la formazione di anticorpi specifici contro i tipi di HPV 16 e 18 a titolo protettivo in tutte le donne vaccinate sieronegative di età compresa tra 15 e 25 anni; il titolo massimo è stato rilevato al 7° mese; gli anticorpi a titolo protettivo persistono per almeno 6,4 anni (76 mesi) dopo la vaccinazione. Negli adolescenti di età compresa tra 10 e 14 anni, i titoli anticorpali dopo la vaccinazione erano due volte più alti.

Negli individui non infettati da ceppi vaccinali, entrambi i vaccini hanno un'efficacia del 96-100% nel prevenire l'infezione da HPV e la sua persistenza, e del 100% contro le alterazioni della mucosa da essi indotte. Nei gruppi vaccinati, non è stato registrato praticamente alcun caso di alterazioni precancerose della cervice o di condilomatosi genitale. Ciò sottolinea ancora una volta l'importanza di iniziare la vaccinazione prima dei rapporti sessuali.

In uno studio di efficacia condotto su ampi gruppi (oltre 18.000) di donne con una media di 2 partner sessuali, Gardasil ha dimostrato un'efficacia (in donne precedentemente non infette) contro la CIN1 del 100% per l'HPV 16 e del 95% per l'HPV 18, e contro la CIN 2/3 - 95% per entrambi i sierotipi. Per il vaccino Cervarix, questi valori erano rispettivamente del 94% e del 100% per la CIN1 e del 100% per la CIN 2/3. Nel gruppo di donne sieropositive (ma DNA-negative) per l'HPV 16 e 18 che hanno ricevuto placebo, è stato osservato lo sviluppo sia di condilomi che di alterazioni precancerose della mucosa cervicale (evidenza di reinfezione), mentre tra le donne vaccinate (sia con Gardasil che con Cervarix) non sono stati rilevati casi di CIN 2. Ciò indica che la risposta immunitaria naturale non è sempre sufficiente a prevenire alterazioni patologiche e che la vaccinazione può potenziarla fino a raggiungere un livello protettivo.

L'efficacia dei vaccini è inoltre aumentata dall'influenza crociata su HPV non vaccinali. Gardasil è efficace (fino al 75%) contro le alterazioni CIN 2/3 e AIS causate da HPV oncogeno tipo 31 e moderatamente efficace (30-40%) contro i tipi di HPV 33, 39, 58 e 59.

L'uso dell'adiuvante AS04 nel vaccino Cervarix ha aumentato il titolo anticorpale di almeno due volte durante lo studio e ha garantito un'elevata efficacia anche contro patologie causate da virus non vaccinali. Il vaccino ha garantito una riduzione del 42% della frequenza di infezioni persistenti (oltre 6 mesi) con HPV 31 in individui precedentemente non infettati, dell'83% con HPV 45 e del 41% con HPV 31/33/45/52/58. La protezione crociata nell'intero gruppo di individui vaccinati (il cui stato HPV non era stato determinato prima della vaccinazione) contro l'infezione da HPV 31 è stata del 54% e contro HPV 45 dell'86%.

Gli elevati tassi di efficacia riportati in letteratura si applicano a individui privi di infezione da HPV di tipo vaccinale al momento della vaccinazione e che hanno ricevuto 3 dosi del vaccino. Nel caso di utilizzo pratico del vaccino in un gruppo di donne con stato HPV sconosciuto, alcune delle quali potrebbero essere state infettate da HPV o presentare alterazioni della mucosa all'inizio della vaccinazione, l'efficacia dipenderà dall'età della vaccinata, dalla sua esperienza sessuale, nonché dal numero di dosi di vaccino somministrate e dal tempo trascorso dalla vaccinazione. Considerando le donne di età compresa tra 16 e 26 anni che hanno ricevuto almeno 1 dose di vaccino e si sono presentate almeno una volta per un esame (ITT - intent-to-treat), il tasso di efficacia per CIN 2/3 e AIS causati da HPV 16 e 18 è stato del 44% per entrambi i vaccini e del 17% per le alterazioni causate da qualsiasi tipo di virus.

Un risultato così moderato della vaccinazione nelle donne in età riproduttiva è spiegato dalla presenza di infezione da HPV precedente alla vaccinazione, nonché dal breve periodo di osservazione (solo 15 mesi dopo la 1a dose), il che sottolinea ancora una volta la necessità di vaccinare le adolescenti che non hanno avuto esperienze sessuali.

Vaccino contro il papillomavirus umano

L'associazione del cancro cervicale con l'infezione da HPV lo ha inserito tra le malattie controllate dai metodi di immunoprofilassi. Le proteine virali più immunogeniche (proteine di fusione L1 e L2), ottenute mediante ingegneria genetica, vengono utilizzate per creare vaccini; vengono convertite per autoassemblaggio in particelle virus-simili (VLP) che non contengono DNA, ovvero non inducono l'infezione. I vaccini non sono terapeutici e non influenzano l'infezione in corso.

In Russia sono registrati due vaccini contro l'HPV, che differiscono per composizione e adiuvanti. Entrambi i vaccini prevengono lo sviluppo di alterazioni associate all'impatto dei tipi di HPV 16 e 18: per la popolazione europea, ciò rappresenta la prevenzione di oltre l'80% dei casi di cancro cervicale; a questo si aggiungono i casi di cancro causati da altri sierotipi oncogeni cross-reattivi. Il vaccino Gardasil previene almeno il 90% dei casi di condilomatosi.

Vaccini contro il papillomavirus

Vaccino	Composto	Dosaggio
Gardasil -quadrivalente, Merck, Sharp e Dome, USA	1 dose (0,5 ml) contiene proteine L1 di tipo 6 e 18 (20 mcg ciascuna), 11 e 16 (40 mcg ciascuna), sorbente - solfato di idrossifosfato di alluminio amorfo	Viene somministrato agli adolescenti di età compresa tra 9 e 17 anni e alle donne di età compresa tra 18 e 45 anni per via intramuscolare a 0,5 ml secondo lo schema 0-2-6 mesi, anche contemporaneamente al vaccino contro l'epatite B.
Cervarix - bivalente, GlaxoSmith Kpain. Belgio	1 dose (0,5 ml) contiene proteine L1 di tipo 16 e 18 (20 mcg ciascuna), nonché adiuvante AS04 (50 mcg di 3-0-desacil14-monofosforil lipide A, 0,5 mg di alluminio, 0,624 mg di diidrogeno fosfato diidrato)	Viene somministrato alle bambine a partire dai 10 anni di età e alle donne per via intramuscolare a 0,5 ml secondo lo schema 0-1-6 mesi.

I vaccini contro l'HPV sono disponibili in fiale e siringhe monouso da 0,5 ml (1 dose), conservati a una temperatura di 2-8°C in un luogo protetto dalla luce; non congelare.

I vaccini contro l'HPV sono inclusi nei calendari di immunoprofilassi dei principali paesi economicamente sviluppati. Poiché l'effetto massimo di qualsiasi vaccinazione si ottiene prima del contatto con l'infezione, l'opportunità di vaccinarsi prima dell'inizio dell'attività sessuale è indiscutibile, soprattutto perché la risposta sierologica negli adolescenti è maggiore rispetto alle donne. In Canada, Austria e Belgio, le vaccinazioni vengono somministrate a partire dall'età di 9-10 anni, negli Stati Uniti, in Australia e in 11 paesi europei a partire dall'età di 11-12 anni. Inoltre, 5 paesi raccomandano la vaccinazione delle donne fino all'età di 18-20 anni e in 3 fino ai 25 anni. I dati sul mantenimento di un livello piuttosto elevato di trasmissione dell'HPV all'età di 25-45 anni indicano la giustificazione per la vaccinazione delle donne a questa età.

Dato che l'infezione maschile gioca un ruolo nella diffusione dell'HPV, si sta valutando anche la proposta di vaccinare gli adolescenti maschi, sebbene la modellazione matematica evidenzi un piccolo aumento dell'efficacia se si raggiungono elevati livelli di copertura vaccinale femminile.

Prima dell'inserimento nel Calendario, la vaccinazione dovrà essere effettuata su base volontaria presso i Centri di immunoprofilassi e i Centri di medicina dell'adolescenza, nonché su base regionale, soprattutto nelle regioni con alti tassi di cancro cervicale.

Controindicazioni alla vaccinazione contro il papillomavirus umano

Ipersensibilità ai componenti del vaccino contro l'HPV, reazioni di ipersensibilità a una precedente dose del vaccino.

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Effetti collaterali del vaccino contro il papillomavirus umano

I più frequenti sono dolore nel sito di iniezione e mal di testa, aumento temporaneo della temperatura, nausea, vomito, mialgia, artralgia. In alcuni casi possono svilupparsi vertigini, eruzioni cutanee, prurito e infiammazione degli organi pelvici, la cui frequenza non supera lo 0,1%. Nei gruppi vaccinati e di controllo, il numero di concepimenti, aborti spontanei, nati vivi, neonati sani e anomalie congenite non ha mostrato differenze. Il numero di casi di malattie autoimmuni, neuropatie periferiche, inclusa la sindrome di Guillain-Barré, e processi demielinizzanti nelle persone vaccinate non ha mostrato differenze rispetto a quello dell'intera popolazione.

È stata dimostrata la possibilità di somministrare il vaccino contro l'HPV insieme al vaccino contro l'epatite B; è allo studio in relazione ai vaccini Menactra, Boostrix e altri.