Cancro cervicale

Il cancro cervicale è estremamente raro in presenza di epitelio normale. La displasia e/o il cancro preinvasivo sono precursori comuni di questa malattia. Il cancro cervicale è la terza neoplasia maligna più comune nelle donne in tutto il mondo e rimane la principale causa di morte nelle donne nei paesi in via di sviluppo.

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Epidemiologia

I decessi per cancro cervicale diminuiscono ogni anno, ma nei paesi in via di sviluppo la malattia uccide ancora 46.000 donne di età compresa tra 15 e 49 anni e circa 109.000 donne di età pari o superiore a 50 anni ogni anno.

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Le cause cancro alla cervice

Il papillomavirus umano (HPV) è la causa principale del cancro cervicale.

L'HPV è un gruppo eterogeneo di virus con DNA a doppio filamento circolare chiuso. Il genoma virale è codificato da 6 proteine (E1, E2, E3, E4, E6 ed E7) che svolgono funzioni regolatorie e da due proteine recentemente scoperte (L1 e L2) che formano il capside virale.

Attualmente sono noti circa 115 diversi genotipi di HPV. Oltre il 90% di tutti i casi di cancro cervicale nel mondo è causato da 8 tipi di HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 e 58. Tre tipi – 16, 18 e 45 – causano il 94% degli adenocarcinomi cervicali.

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Fattori di rischio

• Tipo e durata dell'infezione da papillomavirus.
• Immunità indebolita (ad esempio, cattiva alimentazione, immunosoppressione e infezione da HIV).
• Fattori ambientali (ad esempio fumo e carenze vitaminiche).
• Scarso accesso agli screening di routine.
• Primo rapporto sessuale in giovane età e con un gran numero di partner sessuali.

Predisposizione genetica

Alterazioni genetiche in diverse classi di geni sono associate al cancro cervicale. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è coinvolto nell'avvio dell'apoptosi cellulare e i geni TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 e TNF G-308A sono associati a un'incidenza più elevata. Il polimorfismo del gene TP53 è associato a una maggiore incidenza di infezione da HPV, che spesso si trasforma in cancro cervicale.

Anche il gene del recettore della chemiochina 2 (CCR2) sul cromosoma 3p21 e il gene Fas sul cromosoma 10q24.1 potrebbero influenzare la suscettibilità genetica al cancro cervicale, probabilmente compromettendo la risposta immunitaria all'HPV.

Il gene Casp8 (noto anche come FLICE o MCH5) presenta un polimorfismo nella regione del promotore associato a un rischio ridotto di cancro cervicale.

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Sintomi cancro alla cervice

I sintomi più comuni del cancro cervicale sono:

• Sanguinamento vaginale anomalo.
• Disturbo vaginale.
• Odore sgradevole e perdite dalla vagina.
• Disturbo della minzione.

Il carcinoma cervicale preinvasivo (Ca in situ) è una patologia dell'epitelio cervicale, in cui sono presenti segni istologici di cancro in tutto lo spessore, perdita di stratificazione e polarità, ma non invasione dello stroma sottostante. Il Ca in situ si trova in uno stato di equilibrio dinamico, si tratta di un carcinoma "compensato".

La localizzazione predominante del cancro preinvasivo è il confine tra l'epitelio squamoso stratificato e quello colonnare (nelle giovani donne, l'area dell'orifizio uterino esterno, in pre e postmenopausa, il canale cervicale). A seconda delle caratteristiche strutturali delle cellule, si distinguono due forme di cancro in situ: differenziato e indifferenziato. Nella forma differenziata del cancro, le cellule hanno la capacità di maturare, mentre nella forma indifferenziata è caratteristica l'assenza di segni di stratificazione nello strato epiteliale.

I sintomi del cancro cervicale preinvasivo non presentano segni specifici. In alcuni casi si notano dolore al basso ventre, leucorrea e secrezione sanguinolenta dal tratto genitale.

Il carcinoma cervicale microinvasivo è una forma di tumore relativamente compensata e poco aggressiva che occupa una posizione intermedia tra il carcinoma intraepiteliale e quello invasivo.

Il microcarcinoma, come il cancro in situ, è una forma preclinica di un processo maligno e pertanto non presenta segni clinici specifici.

I sintomi principali del cancro invasivo sono dolore, sanguinamento e leucorrea. Il dolore è localizzato all'osso sacro, alla regione lombare, al retto e al basso ventre. In caso di cancro cervicale diffuso con danni al tessuto parametriale e ai linfonodi pelvici, il dolore può irradiarsi alla coscia.

Il sanguinamento del tratto genitale si verifica a seguito di danni ai piccoli vasi del tumore, facilmente danneggiabili (durante la sudorazione, la defecazione, il sollevamento pesi, l'esame vaginale).

La leucorrea è di natura sierosa o sanguinolenta, spesso con un odore sgradevole; la comparsa della leucorrea è causata dall'apertura dei vasi linfatici durante la disintegrazione del tumore.

Quando il cancro si diffonde alla vescica, si osservano frequenti stimoli e minzione frequente. La compressione dell'uretere porta alla formazione di idro- e pionefrosi e successivamente allo sviluppo di uremia. Quando il retto è interessato dal tumore, si verifica stitichezza, muco e sangue compaiono nelle feci e si formano fistole vagino-rettali.

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Fasi

• Stadio 0 - cancro preinvasivo (Ca in situ).
• Stadio 1a - il tumore è limitato alla cervice e l'invasione nello stroma non supera i 3 mm (il diametro del tumore non deve superare 1 cm) - cancro microinvasivo
• Stadio 1b - il tumore è limitato alla cervice con invasione superiore a 3 mm
• Stadio 2a - il cancro infiltra la vagina senza estendersi al terzo inferiore e/o si diffonde al corpo dell'utero
• Stadio 2b: il cancro infiltra il parametrio su uno o entrambi i lati senza estendersi alla parete pelvica
• Stadio 3a - il cancro infiltra il terzo inferiore della vagina e/o sono presenti metastasi negli annessi uterini, le metastasi regionali sono assenti
• Stadio 3b - il cancro infiltra il parametrio su uno o entrambi i lati della parete pelvica e/o sono presenti metastasi regionali nei linfonodi pelvici e/o si determina idronefrosi e un rene non funzionante a causa della stenosi ureterale
• Stadio IVa: il cancro si è diffuso alla vescica e/o al retto
• Stadio IVb - vengono determinate metastasi a distanza al di fuori della pelvi

Classificazione internazionale del cancro cervicale secondo il sistema TNM (1989)

T - condizione tumorale

• Tis - carcinoma in situ
• T1 - Cancro cervicale limitato all'utero
  • T1a - il cancro viene diagnosticato solo microscopicamente
    • T1a1 - invasione stromale minima
    • T1a2 - profondità < 5 mm, orizzontale < 7 mm
  • T1b - il tumore è più grande di T1a2
• T2 - diffuso all'utero, ma non alle pareti pelviche o al terzo inferiore della vagina
  • T2a - senza danni al parametrio
  • T2b - con danno al parametrio
• T3 - il terzo inferiore della vagina è interessato o si diffonde alla parete pelvica, idronefrosi
  • T3a - è interessato il terzo inferiore della vagina
  • T3b - diffusione alla parete pelvica (idronefrosi)
• T4 - la mucosa della vescica, il retto è interessato, diffuso oltre il bacino

N - Linfonodi regionali

• NX - dati insufficienti per valutare lo stato dei linfonodi regionali
• N0 - nessun segno di metastasi dei linfonodi regionali
• N1 - metastasi ai linfonodi regionali

M - Metastasi a distanza

• Mx - dati insufficienti per determinare metastasi a distanza
• M0 - nessun segno di metastasi
• M1 - sono presenti metastasi isolate

Diagnostica cancro alla cervice

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Diagnosi del cancro cervicale preinvasivo

I metodi principali per la diagnosi del cancro preinvasivo sono la colposcopia, gli esami citologici e istologici.

• Colposcopia. Il cancro preinvasivo è caratterizzato da alterazioni corrispondenti a epitelio e vasi atipici.
• Esame citologico. Nel carcinoma in situ, si rivelano segni di grave displasia e infiltrazione linfoide con cellule epiteliali squamose atipiche.
• L'esame istologico consente di individuare l'epitelio atipico senza danneggiare l'integrità della membrana basale e, quindi, di stabilire una diagnosi definitiva.

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Diagnosi del cancro cervicale microinvasivo

• Colposcopia. Si osservano alterazioni nella parte vaginale della cervice, sotto forma di epitelio atipico.
• Esame citologico. Nel microcarcinoma vengono diagnosticati segni di marcata displasia e atinia del tessuto di base.
• Esame istologico. L'esame dei micropreparati rivela una violazione dell'integrità della membrana basale, l'introduzione di singole cellule tumorali e dei loro gruppi negli strati sottostanti; l'invasione di elementi maligni non supera i 3 mm.

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Diagnosi del cancro cervicale invasivo

Esame della cervice con specchi. L'esame delle pazienti inizia con l'esame della cervice con specchi. Per prevenire lesioni all'organo interessato dal tumore, la cervice viene esposta utilizzando uno specchio a forma di cucchiaio e un sollevatore. Nel caso di una forma esofitica di tumore, si riscontrano formazioni nodulari rossastre, con aree di necrosi grigiastre.

La forma endofitica è caratterizzata da ingrossamento e ispessimento della cervice, ulcerazione nella zona dell'orifizio esterno.

Colposcopia. Nella forma esofitica del tumore, si visualizzano formazioni giallo-rosse con vasi periferici dai contorni netti, a forma di cavatappi. Nella forma endofitica, il tumore appare come un cratere dai bordi irregolari e dal fondo verrucoso ricoperto di masse necrotiche.

Il test di Schiller non è specifico per la diagnosi del cancro cervicale, poiché consente solo la differenziazione tra aree normali e patologicamente alterate della porzione vaginale della cervice.

La colpomicroscopia aiuta a stabilire il polimorfismo delle cellule e dei loro nuclei, con una disposizione disordinata degli elementi cellulari. L'esame citologico rivela un gran numero di cellule atipiche.

L'esame istologico della biopsia cervicale è di fondamentale importanza nella diagnosi di tumori maligni. L'accuratezza dell'esame patomorfologico dipende dal metodo di ottenimento del materiale da studiare. Pertanto, la biopsia deve essere eseguita in modo mirato sotto il controllo colposcopico.

Metastasi del cancro cervicale e loro diagnosi. Il cancro cervicale si diffonde principalmente attraverso il sistema linfatico; nello stadio finale della malattia, la via linfatica può essere combinata con quella ematogena. Cromolinfografia, urografia escretoria, rettoscopia, tomografia computerizzata e spettroscopia NMR vengono utilizzate per individuare le metastasi del cancro cervicale.

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Trattamento cancro alla cervice

Il trattamento del cancro cervicale varia a seconda dello stadio della malattia:

• Stadio 0: Carcinoma in situ (stadio 0): trattamento locale, ablazione laser, criochirurgia, escissione dell'area patologica; è preferita la rimozione chirurgica dell'area patologica.
• Stadio IA1: il trattamento preferito per lo stadio IA1 è l'intervento chirurgico: isterectomia totale, isterectomia radicale e conizzazione.
• Stadio IA2, IB, IIA: brachiterapia esterna combinata e isterectomia radicale con linfoadenectomia pelvica per pazienti con malattia in stadio IB o IIA; tracheectomia vaginale radicale con dissezione dei linfonodi pelvici.
• Stadio IIB, III o IVA: Chemioterapia con cisplatino e radiazioni.
• Stadio IVB e tumore ricorrente: terapia palliativa personalizzata; la radioterapia viene utilizzata per arrestare l'emorragia e ridurre il dolore; la chemioterapia sistemica viene utilizzata per le metastasi multiple.

Trattamento del cancro cervicale preinvasivo

Il metodo di scelta nel trattamento delle pazienti con carcinoma cervicale preinvasivo è l'elettroescissione a cono. Le indicazioni per un intervento chirurgico radicale - l'asportazione dell'utero - sono:

1. età superiore ai 50 anni;
2. localizzazione predominante del tumore nel canale cervicale;
3. variante anaplastica comune con crescita all'interno delle ghiandole;
4. assenza di aree prive di cellule tumorali nel campione prelevato durante la precedente conizzazione;
5. impossibilità di effettuare un'ampia escissione;
6. combinazione di cancro preinvasivo con altre malattie degli organi genitali che richiedono un intervento chirurgico;
7. recidiva del tumore.

Se ci sono controindicazioni al trattamento chirurgico, si esegue la radioterapia gamma intracavitaria.

Trattamento del cancro cervicale microinvasivo

Il metodo di scelta nel trattamento del microcarcinoma è l'estirpazione extrafasciale dell'utero, in presenza di controindicazioni all'intervento chirurgico - terapia intracavitaria uterina. La conizzazione ampia per il trattamento del cancro preinvasivo viene utilizzata per una combinazione di indicazioni:

1. età inferiore ai 40 anni;
2. invasione stromale precoce (fino a 1 mm);
3. assenza di cellule tumorali nelle aree distali della biopsia;
4. forma di cancro altamente differenziata limitata all'esocervice;
5. la possibilità di controllo dinamico, clinico, citologico e colposcopico.

Trattamento del cancro cervicale invasivo

• Stadio 1b - trattamento combinato in due varianti: irradiazione a distanza o intracavitaria seguita da asportazione estesa dell'utero con annessi o asportazione estesa dell'utero seguita da radioterapia a distanza. In presenza di controindicazioni all'intervento chirurgico, radioterapia combinata (irradiazione a distanza e intracavitaria).
• Stadio 2: nella maggior parte dei casi si ricorre a un metodo di radioterapia combinato; il trattamento chirurgico è indicato per quei pazienti in cui la radioterapia non può essere eseguita completamente e il grado di diffusione locale del tumore consente un intervento chirurgico radicale.
• Fase 3: radioterapia associata a un trattamento generale di rafforzamento e disintossicazione.
• Fase 4: trattamento sintomatico.

Nell'agosto 2014, la FDA ha approvato il bevacizumab (Avastin) per il trattamento del carcinoma cervicale avanzato (metastatico). Il farmaco è approvato per la chemioterapia di combinazione con paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan.

Prevenzione

1. Propaganda sistematica e scientificamente fondata tra le donne sulla necessità di controlli medici periodici per individuare gli stadi iniziali dei tumori.
2. Esami preventivi nelle donne a partire dai 30 anni, compresi gli esami citologici degli strisci vaginali.
3. Visita medica delle donne con patologie sottostanti della cervice.

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Previsione

La prognosi del cancro cervicale è individuale e dipende dalla struttura morfologica del tumore e dallo stadio di diffusione del processo maligno. Con adeguate misure terapeutiche, la sopravvivenza a cinque anni delle pazienti con microcarcinoma è dell'80-90%, del 75-80% per il cancro cervicale in stadio I, del 60% per lo stadio II e del 35-40% per lo stadio III.

Trattamento delle pazienti con cancro cervicale associato alla gravidanza. Nella scelta della strategia terapeutica per le donne in gravidanza con cancro cervicale, si tiene conto del fatto che la gravidanza stimola la crescita di cellule maligne.

La scoperta di un tumore preinvasivo nel primo trimestre di gravidanza è un'indicazione alla sua interruzione con curettage obbligatorio del canale cervicale e successiva conizzazione della cervice; nel secondo e terzo trimestre la gravidanza può essere mantenuta fino alla data prevista del parto con controllo colposcopico e citologico dinamico.

Per i tumori in stadio Ib e II nel primo e secondo trimestre si esegue l'estirpazione estesa dell'utero con annessi, seguita da radioterapia; nel terzo trimestre di gravidanza, il trattamento del tumore cervicale è preceduto da un taglio cesareo.

Le pazienti con tumore allo stadio III vengono sottoposte ad interruzione di gravidanza o amputazione dell'utero con successiva radioterapia nel primo e secondo trimestre; nel terzo trimestre di gravidanza: taglio cesareo, amputazione dell'utero, radioterapia combinata.

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