Violazione del meccanismo di azione di ormoni

Cambiando le risposte del tessuto ad un particolare ormone può essere associata con anormale produzione di molecole di ormone recettori carenti o enzimi che reagiscono alla stimolazione ormonale. Forme cliniche rivelate malattie endocrine in cui gormonretseptornogo turni di interazione sono la causa della patologia (diabete lipoatrofichesky, alcune forme di insulino-resistenza, femminilizzazione testicolare, formano neurogena diabete insipido).

Le caratteristiche comuni dell'azione di qualsiasi ormone sono il potenziamento a cascata dell'effetto nella cellula bersaglio; regolazione del tasso di reazioni preesistenti e non l'avvio di nuove; conservazione relativamente lunga (dal minuto al giorno) dell'effetto della regolazione nervosa (veloce - da millisecondi a un secondo).

Per tutti ormone fase iniziale dell'azione è di legarsi ad uno specifico recettore cellulare, che innesca una cascata di reazioni che portano ad un cambiamento nella quantità o l'attività di numerosi enzimi che forma la risposta fisiologica della cella. Tutti i recettori ormonali sono proteine che legano gli ormoni in modo non covalente. Poiché qualsiasi tentativo di un'esposizione più o meno dettagliata di questo problema presuppone la necessità di una copertura completa delle questioni fondamentali della biochimica e della biologia molecolare, qui verrà fornito solo un breve riepilogo delle domande pertinenti.

Innanzitutto, va rilevato che gli ormoni possono influenzare la funzione dei singoli gruppi di cellule (tessuti e organi) non solo nel particolare effetto su attività delle cellule, ma un modo più generale, stimolando un aumento del numero di cellule (che sono spesso chiamato effetto trofico), nonché cambiando il flusso di sangue attraverso il corpo (ormone adrenocorticotropo - ACTH, ad esempio, non solo stimola secrezione e l'attività biosintetica delle cellule corteccia surrenale, ma aumenta anche il flusso di sangue nelle ghiandole steroidprodutsiruyuschih).

A livello di una singola cellula, gli ormoni tendono a controllare uno o più stadi limitanti la velocità delle reazioni del metabolismo cellulare. Quasi sempre, tale controllo implica il miglioramento della sintesi o dell'attivazione di specifiche proteine enzimatiche. Il meccanismo specifico di questa influenza dipende dalla natura chimica dell'ormone.

Si ritiene che gli ormoni idrofili (peptidi o ammine) non penetrino nella cellula. Il loro contatto è limitato ai recettori situati sulla superficie esterna della membrana cellulare. Sebbene negli ultimi anni hanno fornito prove evidenti "internalizzazione" ormoni peptidici (per esempio, insulina), la relazione del processo di induzione di effetto ormonale non è chiaro. Legame del recettore dell'ormone innesca una serie processi intramembrane porta all'eliminazione di una superficie interna situata sulla membrana cellulare dell'unità catalitico attivo dell'enzima adenilato ciclasi. In presenza di ioni magnesio, l'enzima attivo converte l'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Ultimo attiva uno o più dei presenti nel citosol delle cellule di protein chinasi cAMP-dipendente che promuovono la fosforilazione di un certo numero di enzimi che è responsabile della loro attivazione o (a volte) inattivazione, e possono anche modificare la configurazione e le proprietà di altre proteine specifiche (per esempio, strutturale e membrana), per cui la sintesi proteica aumenta a livello dei ribosomi, i processi di trasferimento transmembrana, ecc. Ecc., cioè, compaiono gli effetti cellulari dell'ormone. Il ruolo chiave in questa cascata di reazioni è giocato da cAMP, il cui livello nella cellula determina l'intensità dell'effetto di sviluppo. Un enzima che distrugge il cAMP intracellulare, cioè convertendolo in un composto inattivo (5'-AMP), è la fosfodiesterasi. Lo schema di cui sopra è l'essenza del cosiddetto concetto del secondo mediatore, proposto per la prima volta nel 1961. E. V. Sutherland et al. Sulla base dell'analisi dell'azione degli ormoni sulla decomposizione del glicogeno nelle cellule del fegato. Il primo mediatore è l'ormone stesso, adatto alla cellula esterna. Gli effetti di alcuni dei composti possono essere associate con diminuzione dei livelli di cAMP nella cellula (via inibizione dell'attività adenilato ciclasi o aumento dell'attività fosfodiesterasi). Va sottolineato che cAMP non è l'unico secondo mediatore finora conosciuto. Questo ruolo può svolgere anche altri nucleotidi ciclici come guanosina monofosfato ciclico (cGMP), ioni calcio, metaboliti fosfatidilinositolo e possibilmente prostaglandine generate dall'azione dell'ormone sulla fosfolipidi della membrana cellulare. In ogni caso, il più importante meccanismo d'azione dei secondi intermediari è la fosforilazione delle proteine intracellulari.

Un altro meccanismo è postulato in relazione all'azione degli ormoni lipofili (steroidi e tiroide), i cui recettori sono localizzati non sulla superficie cellulare ma all'interno delle cellule. Sebbene la questione di come questi ormoni entrino nella cellula al momento rimane controversa, lo schema classico si basa sulla loro libera penetrazione come composti lipofili. Tuttavia, dopo essere entrati nella cellula, gli ormoni steroidei e tiroidei raggiungono l'obiettivo della loro azione - il nucleo cellulare - in modi diversi. Prima di interagire con le proteine citosoliche (recettori) e il complesso risultante - recettore steroide - trasloca nel nucleo dove si lega reversibilmente alla recitazione DNA come attivatore gene e alterare i processi di trascrizione. Come risultato, emerge uno specifico mRNA, che lascia il nucleo e provoca la sintesi di proteine ed enzimi specifici sui ribosomi (traduzione). Gli ormoni tiroidei che entrano direttamente nella cromatina del nucleo cellulare si comportano in modo diverso, mentre il legame citosolico non solo non favorisce, ma ostacola anche l'interazione nucleare di questi ormoni. Negli ultimi anni ci sono state segnalazioni di una fondamentale similarità nei meccanismi dell'azione cellulare degli ormoni steroidei e tiroidei e che queste discrepanze tra loro possono essere correlate agli errori nel metodo di indagine.

Particolare attenzione viene inoltre riservata al possibile ruolo di una specifica proteina legante il calcio (calmodulina) nella modulazione del metabolismo cellulare dopo l'esposizione agli ormoni. La concentrazione di ioni calcio nella cellula regola molte funzioni cellulari tra cui il metabolismo dei nucleotidi ciclici stessi, motilità cellulare ei singoli organelli endo e esocitosi, aksonalnyi selezione corrente e neurotrasmettitori. La presenza nel citoplasma di quasi tutte le cellule di calmodulina suggerisce il suo ruolo significativo nella regolazione di molte attività cellulari. I dati disponibili indicano che la calmodulina può svolgere il ruolo di un recettore di ioni calcio, cioè questi ultimi acquisiscono attività fisiologica solo dopo averli legati con calmodulina (o proteine simili).

La resistenza all'ormone dipende dallo stato del complesso complesso ormone-recettore o dalle vie della sua azione post-recettore. La resistenza cellulare agli ormoni può essere dovuta a cambiamenti nei recettori delle membrane cellulari o alla violazione della connessione con le proteine intracellulari. Questi disturbi sono causati dalla formazione di recettori anormali ed enzimi (più spesso - patologia congenita). La resistenza acquisita è associata alla presenza di anticorpi ai recettori. Possibile resistenza selettiva dei singoli organi in relazione agli ormoni tiroidei. Con la resistenza selettiva della ghiandola pituitaria, ad esempio, si sviluppano ipertiroidismo e gozzo, ricorrenti dopo il trattamento chirurgico. La resistenza al cortisone è stata descritta per la prima volta da A. S. M. Vingerhoeds et al. Nel 1976. Nonostante un aumento del contenuto di cortisolo nel sangue, i sintomi della malattia di Itenko-Cushing erano assenti nei pazienti, sono stati osservati ipertensione e ipopotassiemia.

Rari casi di malattie ereditarie includono pseudohypoparathyreosis clinicamente sintomi della malattia manifestate ghiandole paratiroidee (tetania, ipocalcemia, iperfosfatemia) a normali o elevati livelli ematici di ormone paratiroideo.

La resistenza all'insulina è uno dei legami importanti nella patogenesi del diabete mellito di tipo II. Il cuore di questo processo è una violazione del legame dell'insulina al recettore e della trasmissione del segnale attraverso la membrana nella cellula. Un ruolo importante in questo è dato alla chinasi del recettore dell'insulina.

La base della resistenza all'insulina è una diminuzione dell'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti e, di conseguenza, dell'iperglicemia, che porta all'iperinsulinemia. L'aumento dell'insulina aumenta l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti periferici, riduce la formazione di glucosio da parte del fegato, che può portare a normale glucosio nel sangue. Con una diminuzione della funzione delle cellule beta del pancreas, la tolleranza al glucosio è compromessa e il diabete mellito si sviluppa.

Come si è scoperto, in questi ultimi anni, l'insulino-resistenza combinata con iperlipidemia, ipertensione è un fattore importante nella patogenesi del diabete non solo, ma anche molte altre malattie, come l'aterosclerosi, ipertensione, obesità. Questo è stato messo in evidenza per la prima volta da Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] e chiamò questa sindrome metabolica complesso "X".

I complessi disturbi del sistema endocrino-metabolico nei tessuti possono dipendere dai processi locali.

Gli ormoni cellulari e i neurotrasmettitori agiscono prima come fattori del tessuto, sostanze che stimolano la crescita delle cellule, il loro movimento nello spazio, il rafforzamento o il rallentamento di alcuni processi biochimici e fisiologici nel corpo. Solo dopo la formazione delle ghiandole endocrine apparve una sottile regolazione ormonale. Molti ormoni dei mammiferi sono anche fattori tissutali. Pertanto, insulina e glucagone agiscono localmente come fattori tissutali sulle cellule all'interno delle isole. Di conseguenza, il sistema di regolazione ormonale in determinate condizioni svolge un ruolo di primo piano nei processi di attività vitale al fine di mantenere l'omeostasi nel corpo a un livello normale.

Nel 1968, importante patologo inglese e histochemists E. Pierce era la teoria avanzata della esistenza di un organo del sistema neuroendocrino cellule altamente specializzate, la cui caratteristica principale è la capacità specifica delle sue cellule costitutive di sviluppare ammine biogene e ormoni polipeptidici (APUD-sistema). Le cellule che entravano nel sistema APUD erano chiamate apudociti. Dalla natura della funzione di sistema sostanza biologicamente attiva può essere divisa in due gruppi: (. Serotonina, catecolamine et al) un composto di operare strettamente determinate funzioni specifiche (insulina, glucagone, ACTH, ormone della crescita, melatonina, ecc), e composti con funzioni multiple.

Queste sostanze sono prodotte in quasi tutti gli organi. Gli apodociti agiscono a livello tissutale come regolatori dell'omeostasi e controllano i processi metabolici. Di conseguenza, con la patologia (la comparsa di un aborto in alcuni organi), si sviluppano i sintomi della malattia endocrina, corrispondente al profilo degli ormoni secreti. La diagnosi con un cerchio è una sfida significativa e si basa su una definizione generale di ormoni del sangue.

La misurazione delle concentrazioni ormonali nel sangue e nelle urine è il mezzo più importante per valutare le funzioni endocrine. Le analisi delle urine sono in alcuni casi più pratiche, ma il livello degli ormoni nel sangue riflette più accuratamente il tasso della loro secrezione. Esistono metodi biologici, chimici e di carbonatazione per determinare gli ormoni. I metodi biologici, di norma, sono ad alta intensità di lavoro e di scarsa specificità. Le stesse carenze sono inerenti a molti metodi chimici. I più usati sono i metodi di carbonatazione basati sullo spostamento dell'ormone marcato da un legame specifico con le proteine trasportatrici, i recettori o gli anticorpi dall'ormone naturale contenuto nel campione analizzato. Tuttavia, tali definizioni riflettono solo le proprietà fisico-chimiche o antigeniche degli ormoni e non la loro attività biologica, che non sempre coincide. In un certo numero di casi, la determinazione degli ormoni viene effettuata in condizioni di carichi specifici, il che rende possibile valutare le capacità di riserva di una particolare ghiandola o la sicurezza dei meccanismi di feedback. Un prerequisito obbligatorio per lo studio di un ormone deve essere la conoscenza dei ritmi fisiologici della sua secrezione. Un importante principio di valutazione del contenuto di ormoni è la determinazione simultanea di un parametro regolato (ad esempio, insulina e glicemia). In altri casi, il livello dell'ormone viene confrontato con il contenuto del suo regolatore fisiologico (ad esempio, nella determinazione della tiroxina e dell'ormone tireotropico - TSH). Ciò contribuisce alla diagnosi differenziale di condizioni patologiche strette (ipotiroidismo primario e secondario).

I moderni metodi diagnostici consentono non solo di identificare la malattia endocrina, ma anche di determinare il legame primario della sua patogenesi e, di conseguenza, le origini della formazione della patologia endocrina.

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