Interruzione del meccanismo d'azione degli ormoni

Alterazioni nelle reazioni tissutali a un particolare ormone possono essere associate alla produzione di una molecola ormonale anomala, a una carenza di recettori o enzimi che rispondono alla stimolazione ormonale. Sono state identificate forme cliniche di malattie endocrine in cui alterazioni nelle interazioni ormone-recettore sono causa di patologia (diabete lipoatrofico, alcune forme di insulino-resistenza, femminilizzazione testicolare, diabete insipido neurogeno).

Le caratteristiche comuni dell'azione di qualsiasi ormone sono: un'amplificazione a cascata dell'effetto nella cellula bersaglio; regolazione della velocità di reazioni preesistenti, piuttosto che l'avvio di nuove; conservazione a lungo termine (da un minuto a un giorno) dell'effetto della regolazione nervosa (veloce, da un millisecondo a un secondo).

Per tutti gli ormoni, la fase iniziale dell'azione è il legame a uno specifico recettore cellulare, che innesca una cascata di reazioni che portano a variazioni nella quantità o nell'attività di numerosi enzimi, determinando la risposta fisiologica della cellula. Tutti i recettori ormonali sono proteine che legano gli ormoni in modo non covalente. Poiché qualsiasi tentativo di presentare questo problema in dettaglio richiede una trattazione approfondita dei problemi fondamentali della biochimica e della biologia molecolare, qui verrà fornita solo una breve sintesi degli argomenti rilevanti.

Innanzitutto, occorre sottolineare che gli ormoni sono in grado di influenzare la funzione di singoli gruppi di cellule (tessuti e organi) non solo attraverso un effetto speciale sull'attività cellulare, ma anche in modo più generale, stimolando un aumento del numero di cellule (che spesso viene chiamato effetto trofico), nonché modificando il flusso sanguigno attraverso l'organo (l'ormone adrenocorticotropo - ACTH, ad esempio, non solo stimola l'attività biosintetica e secretoria delle cellule della corteccia surrenale, ma aumenta anche il flusso sanguigno nelle ghiandole che producono steroidi).

A livello di singola cellula, gli ormoni controllano tipicamente uno o più passaggi limitanti nelle reazioni metaboliche cellulari. Quasi sempre, tale controllo comporta un aumento della sintesi o dell'attivazione di specifici enzimi proteici. Il meccanismo specifico di questa influenza dipende dalla natura chimica dell'ormone.

Si ritiene che gli ormoni idrofili (peptidi o ammine) non penetrino nella cellula. Il loro contatto è limitato ai recettori situati sulla superficie esterna della membrana cellulare. Sebbene negli ultimi anni siano state ottenute prove convincenti dell'"internalizzazione" degli ormoni peptidici (in particolare dell'insulina), il collegamento tra questo processo e l'induzione dell'effetto ormonale rimane poco chiaro. Il legame dell'ormone al recettore avvia una serie di processi intramembrana che portano alla scissione dell'unità catalitica attiva dall'enzima adenilato ciclasi situato sulla superficie interna della membrana cellulare. In presenza di ioni magnesio, l'enzima attivo converte l'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Quest'ultimo attiva una o più protein chinasi cAMP-dipendenti presenti nel citosol cellulare, che promuovono la fosforilazione di numerosi enzimi, causandone l'attivazione o (talvolta) l'inattivazione, e può anche modificare la configurazione e le proprietà di altre proteine specifiche (ad esempio, proteine strutturali e di membrana), a seguito delle quali la sintesi proteica a livello dei ribosomi viene potenziata, i processi di trasferimento transmembrana vengono modificati, ecc., ovvero si manifestano gli effetti cellulari dell'ormone. Il ruolo chiave in questa cascata di reazioni è svolto dal cAMP, il cui livello nella cellula determina l'intensità dell'effetto in via di sviluppo. L'enzima che distrugge il cAMP intracellulare, ovvero lo converte in un composto inattivo (5'-AMP), è la fosfodiesterasi. Lo schema sopra riportato è l'essenza del cosiddetto concetto di secondo messaggero, proposto per la prima volta nel 1961 da EV Sutherland et al. basato sull'analisi dell'effetto degli ormoni sulla degradazione del glicogeno nelle cellule epatiche. Si ritiene che il primo messaggero sia l'ormone stesso, che si avvicina alla cellula dall'esterno. Gli effetti di alcuni composti possono anche essere associati a una diminuzione del livello di cAMP nella cellula (attraverso l'inibizione dell'attività dell'adenilato ciclasi o un aumento dell'attività della fosfodiesterasi). È importante sottolineare che il cAMP non è l'unico secondo messaggero finora noto. Questo ruolo può essere svolto anche da altri nucleotidi ciclici, come il guanosina monofosfato ciclico (cGMP), ioni calcio, metaboliti del fosfatidilinositolo e, probabilmente, prostaglandine formate a seguito dell'azione dell'ormone sui fosfolipidi della membrana cellulare. In ogni caso, il meccanismo d'azione più importante dei secondi messaggeri è la fosforilazione delle proteine intracellulari.

Un altro meccanismo è ipotizzato per l'azione degli ormoni lipofili (steroidei e tiroidei), i cui recettori sono localizzati non sulla superficie cellulare, ma all'interno delle cellule. Sebbene la questione delle modalità di penetrazione di questi ormoni nella cellula rimanga attualmente dibattuta, lo schema classico si basa sulla loro libera penetrazione come composti lipofili. Tuttavia, una volta nella cellula, gli ormoni steroidei e tiroidei raggiungono l'oggetto della loro azione - il nucleo cellulare - in modi diversi. I primi interagiscono con proteine citosoliche (recettori) e il complesso risultante - steroide-recettore - viene traslocato nel nucleo, dove si lega reversibilmente al DNA, agendo come attivatore genico e modificando i processi di trascrizione. Di conseguenza, si forma un mRNA specifico, che abbandona il nucleo e induce la sintesi di proteine ed enzimi specifici sui ribosomi (traduzione). Gli ormoni tiroidei che entrano nella cellula si comportano in modo diverso, legandosi direttamente alla cromatina del nucleo cellulare, mentre il legame citosolico non solo non promuove, ma addirittura ostacola l'interazione nucleare di questi ormoni. Negli ultimi anni, sono emersi dati sulla fondamentale somiglianza dei meccanismi d'azione cellulare degli ormoni steroidei e tiroidei e sul fatto che le discrepanze descritte tra loro potrebbero essere associate a errori nella metodologia di ricerca.

Particolare attenzione viene inoltre dedicata al possibile ruolo di una specifica proteina legante il calcio (la calmodulina) nella modulazione del metabolismo cellulare dopo l'esposizione agli ormoni. La concentrazione di ioni calcio nella cellula regola numerose funzioni cellulari, tra cui il metabolismo dei nucleotidi ciclici stessi, la mobilità della cellula e dei suoi singoli organelli, l'endocitosi e l'esocitosi, il flusso assonale e il rilascio di neurotrasmettitori. La presenza di calmodulina nel citoplasma di praticamente tutte le cellule suggerisce il suo ruolo significativo nella regolazione di numerose attività cellulari. I dati disponibili indicano che la calmodulina potrebbe agire come recettore per gli ioni calcio, ovvero questi ultimi acquisiscono attività fisiologica solo dopo il legame alla calmodulina (o a proteine simili).

La resistenza a un ormone dipende dallo stato del complesso ormone-recettore o dalle vie della sua azione post-recettore. La resistenza cellulare agli ormoni può essere causata da alterazioni dei recettori di membrana cellulare o dall'interruzione della connessione con le proteine intracellulari. Questi disturbi sono causati dalla formazione di recettori ed enzimi anomali (solitamente una patologia congenita). La resistenza acquisita è associata allo sviluppo di anticorpi contro i recettori. È possibile una resistenza selettiva di singoli organi agli ormoni tiroidei. Con la resistenza selettiva dell'ipofisi, ad esempio, si sviluppano ipertiroidismo e gozzo, che si ripresentano dopo un intervento chirurgico. La resistenza al cortisone è stata descritta per la prima volta da ASM Vingerhoeds et al. nel 1976. Nonostante l'aumento del contenuto di cortisolo nel sangue, i pazienti non presentavano sintomi della malattia di Itsenko-Cushing, mentre si osservavano ipertensione e ipokaliemia.

Tra le malattie ereditarie rare rientrano i casi di pseudoipoparatiroidismo, che si manifesta clinicamente con segni di insufficienza delle paratiroidi (tetania, ipocalcemia, iperfosfatemia) con livelli elevati o normali di ormone paratiroideo nel sangue.

La resistenza all'insulina è uno dei meccanismi chiave nella patogenesi del diabete mellito di tipo II. Questo processo si basa sull'interruzione del legame dell'insulina al recettore e sulla trasmissione del segnale attraverso la membrana all'interno della cellula. La chinasi del recettore dell'insulina svolge un ruolo significativo in questo processo.

L'insulino-resistenza si basa su un ridotto assorbimento di glucosio da parte dei tessuti e, di conseguenza, su un'iperglicemia, che porta a iperinsulinemia. Livelli elevati di insulina migliorano l'assorbimento di glucosio da parte dei tessuti periferici e ne riducono la produzione da parte del fegato, il che può portare a livelli normali di glicemia. Quando la funzionalità delle cellule beta del pancreas diminuisce, la tolleranza al glucosio viene compromessa e si sviluppa il diabete mellito.

Come si è scoperto negli ultimi anni, la resistenza all'insulina, in combinazione con iperlipidemia e ipertensione arteriosa, è un fattore importante nella patogenesi non solo del diabete mellito, ma anche di molte altre patologie, come aterosclerosi, ipertensione e obesità. Questo è stato sottolineato per la prima volta da Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607], che ha chiamato questo complesso sintomatico sindrome metabolica "X".

I complessi disturbi endocrino-metabolici dei tessuti possono dipendere da processi locali.

Gli ormoni cellulari e i neurotrasmettitori inizialmente agivano come fattori tissutali, sostanze che stimolavano la crescita cellulare, il loro movimento nello spazio, rafforzando o rallentando determinati processi biochimici e fisiologici nell'organismo. Solo dopo la formazione delle ghiandole endocrine si è sviluppata una regolazione ormonale precisa. Molti ormoni dei mammiferi sono anche fattori tissutali. Pertanto, l'insulina e il glucagone agiscono localmente come fattori tissutali sulle cellule all'interno delle isole pancreatiche. Di conseguenza, il sistema di regolazione ormonale, in determinate condizioni, svolge un ruolo fondamentale nei processi vitali per mantenere l'omeostasi dell'organismo a un livello normale.

Nel 1968, l'eminente patologo e istochimico inglese E. Pearce propose una teoria sull'esistenza nell'organismo di un sistema cellulare neuroendocrino specializzato e altamente organizzato, la cui principale proprietà specifica è la capacità delle sue cellule costituenti di produrre ammine biogene e ormoni polipeptidici (sistema APUD). Le cellule incluse nel sistema APUD sono chiamate apudociti. In base alla natura della funzione, le sostanze biologicamente attive del sistema possono essere suddivise in due gruppi: composti che svolgono funzioni specifiche strettamente definite (insulina, glucagone, ACTH, STH, melatonina, ecc.) e composti con una varietà di funzioni (serotonina, catecolamine, ecc.).

Queste sostanze sono prodotte in quasi tutti gli organi. Gli apudociti agiscono come regolatori dell'omeostasi a livello tissutale e controllano i processi metabolici. Di conseguenza, in caso di patologia (apudomi che compaiono in determinati organi), si sviluppano sintomi di una malattia endocrina, corrispondenti al profilo degli ormoni secreti. La diagnosi di apudomi presenta notevoli difficoltà e si basa generalmente sulla determinazione del contenuto di ormoni nel sangue.

La misurazione delle concentrazioni ormonali nel sangue e nelle urine è il mezzo più importante per valutare le funzioni endocrine. In alcuni casi, i test delle urine sono più pratici, ma il livello di ormoni nel sangue riflette con maggiore precisione la velocità della loro secrezione. Esistono metodi biologici, chimici e di saturazione per la determinazione degli ormoni. I metodi biologici sono solitamente laboriosi e poco specifici. Gli stessi svantaggi sono insiti in molti metodi chimici. I più utilizzati sono i metodi di saturazione basati sullo spostamento dell'ormone marcato da uno specifico legame con proteine di trasporto, recettori o anticorpi da parte dell'ormone naturale contenuto nel campione analizzato. Tuttavia, tali determinazioni riflettono solo le proprietà fisico-chimiche o antigeniche degli ormoni e non la loro attività biologica, che non sempre coincide. In alcuni casi, le determinazioni ormonali vengono eseguite in presenza di carichi specifici, il che consente di valutare la capacità di riserva di una particolare ghiandola o l'integrità dei meccanismi di feedback. Un prerequisito per lo studio di un ormone è la conoscenza dei ritmi fisiologici della sua secrezione. Un principio fondamentale nella valutazione del contenuto ormonale è la determinazione simultanea del parametro regolato (ad esempio, insulina e glicemia). In altri casi, il livello ormonale viene confrontato con il contenuto del suo regolatore fisiologico (ad esempio, quando si determinano la tiroxina e l'ormone tireostimolante - TSH). Ciò facilita la diagnosi differenziale di condizioni patologiche strettamente correlate (ipotiroidismo primario e secondario).

I moderni metodi diagnostici consentono non solo di identificare una malattia endocrina, ma anche di determinare il collegamento primario nella sua patogenesi e, di conseguenza, le origini della formazione della patologia endocrina.

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