Ziagen

Ziagen è un farmaco antivirale sistemico. È un inibitore della trascrittasi inversa nucleotidica e nucleosidica.

Indicazioni Ziagen

Viene utilizzato nei bambini e negli adulti come parte di un trattamento complesso durante la terapia antiretrovirale (ART) per l'infezione da HIV.

Modulo per il rilascio

Distribuito come soluzione per somministrazione orale, in un flacone di polietilene da 240 ml. La confezione contiene 1 flacone completo di adattatore per siringa e siringa dosatrice.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmacodinamica

Il principio attivo del farmaco è l'abacavir, che rientra nella categoria degli NRTI. È un potente inibitore degli elementi dell'HIV-1, così come dell'HIV-2 (inclusi gli isolati di HIV-1 che presentano una ridotta sensibilità alla lamivudina con zidovudina, così come alla nevirapina con didanosina e zalcitabina). Una volta all'interno della cellula, la sostanza viene convertita in un prodotto di decadimento attivo (carbovir trifosfato) e il suo principale meccanismo d'azione è quello di rallentare i processi della trascrittasi inversa dell'HIV, che distrugge il legame necessario al virus all'interno della catena del DNA e ne arresta il processo di replicazione.

I test antivirali in vitro sull'abacavir non hanno mostrato antagonismo degli NRTI (come lamivudina e zidovudina con didanosina, così come stavudina con emtricitabina e zalcitabina con tenofovir), degli NNRTI (come viramune) o dei farmaci PI (come amprenavir) quando somministrati contemporaneamente.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Farmacocinetica

Una volta entrato nel tratto gastrointestinale, abacavir viene assorbito abbastanza rapidamente e la sua biodisponibilità negli adulti dopo somministrazione orale raggiunge l'83%. Il picco sierico della sostanza si osserva dopo 1,5 ore dall'assunzione della compressa o dopo 60 minuti dall'assunzione della soluzione orale.

I valori di AUC sono gli stessi sia per la soluzione che per le compresse. Dopo l'assunzione di una compressa del farmaco alla dose di 600 mg/die, la concentrazione massima raggiunge circa 3 mcg/ml e il livello di AUC a un intervallo di 12 ore tra le dosi è di 6 mcg/ora/ml. I valori di picco della sostanza quando si utilizza la soluzione saranno più elevati (sebbene non di molto) rispetto all'uso delle compresse. L'assunzione del farmaco con il cibo rallenta il tempo necessario al raggiungimento del picco sierico, ma non influisce sui valori plasmatici totali del farmaco. Questo consente di assumere Ziagen con il cibo.

Il farmaco penetra facilmente in vari tessuti. Test clinici hanno dimostrato che nelle persone con infezione da HIV, il farmaco passa bene nel liquido cerebrospinale. Le percentuali medie del principio attivo del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero sanguigno sono di circa il 30-44%. Dopo l'assunzione del farmaco in dose terapeutica, l'indice di legame proteico è di circa il 49%.

Il farmaco subisce un metabolismo epatico (metabolismo primario), con meno del 2% della dose somministrata escreta attraverso i reni (in forma immodificata). I principali prodotti di degradazione sono l'acido 5'-carbossilico e il 5'-glucuronide, che si formano con l'intervento dell'alcol deidrogenasi o attraverso il processo di glucuronidazione.

L'emivita del farmaco è di 90 minuti. Con la somministrazione ripetuta del farmaco nella dose di 300 mg due volte al giorno, non si verifica alcun accumulo evidente della sostanza. L'abacavir immodificato, insieme ai suoi prodotti di degradazione, viene escreto per via renale (83%) e il resto con le feci.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Dosaggio e somministrazione

Il farmaco può essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico con vasta esperienza nel trattamento di persone affette da HIV.

Prima di iniziare un ciclo di trattamento con abacavir, è necessario uno screening per determinare se una persona con infezione da HIV è portatrice dell'allele HLA B*5701. Questo deve essere effettuato indipendentemente dall'etnia del paziente. La prescrizione del farmaco a persone a cui è stata riscontrata la presenza dell'allele HLA B*5701 è vietata.

La soluzione viene utilizzata indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il medicinale è disponibile anche in compresse.

Dosaggio per bambini di peso superiore a 25 kg e adulti: si raccomanda di assumere 600 mg del farmaco (o 30 ml) al giorno, suddivisi in 2 dosi (300 mg/15 ml) oppure l'intera dose giornaliera in 1 dose.

Bambini di peso inferiore a 25 kg.

I bambini di età superiore a 1 anno devono assumere 8 mg/kg al giorno (con due dosi) o 16 mg/kg (con una singola dose). Non sono consentiti più di 600 mg (o 30 ml) di farmaco al giorno.

Ai neonati di età compresa tra 3 e 12 mesi si consiglia di somministrare il farmaco alla dose di 8 mg/kg (due volte al giorno). Se non è possibile assumere il farmaco due volte al giorno, si può valutare l'assunzione di una singola dose giornaliera di 16 mg/kg. È importante tenere presente che le informazioni relative all'uso del farmaco in una singola dose giornaliera per questa fascia d'età sono molto limitate.

Quando si passa dalla dose bigiornaliera a una singola dose, si consiglia di assumere la dose singola (indicata sopra) circa 12 ore dopo l'assunzione della dose giornaliera in 2 dosi, per poi continuare ad assumere il medicinale agli intervalli previsti per la monosomministrazione (24 ore). Quando si passa dalla dose singola alla dose bigiornaliera, si consiglia di assumere la prima parte della dose bigiornaliera circa 24 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose singola.

[ 10 ], [ 11 ]

Utilizzare Ziagen durante la gravidanza

In genere, quando si decide sull'uso di farmaci antiretrovirali per la terapia dell'HIV nelle donne in gravidanza e per ridurre il rischio di trasmissione verticale della malattia al bambino, si prendono in considerazione le informazioni ottenute dai test sugli animali, nonché l'esperienza clinica esistente con l'uso di Ziagen nelle donne in gravidanza.

Test sugli animali hanno mostrato embriotossicità nei ratti, ma nessuno nei conigli. Sono stati osservati effetti cancerogeni in modelli animali, ma la rilevanza medica di questi dati non è stata stabilita. È stato scoperto che abacavir e i suoi prodotti di degradazione possono attraversare la placenta umana.

Nelle donne in gravidanza che hanno assunto il farmaco nel 1° trimestre (oltre 800 casi), così come in quelle che lo hanno assunto nel 2° e 3° trimestre (oltre 1000 casi), non sono state osservate reazioni neonatali/fetali o anomalie congenite del feto. Queste informazioni ci permettono di concludere che il rischio di anomalie congenite nell'uomo è molto basso.

Disturbi mitocondriali: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici dei farmaci causano danni mitocondriali in vitro o in vivo. Esistono informazioni sulla disfunzione mitocondriale nei bambini HIV-negativi le cui madri hanno assunto analoghi nucleosidici dei farmaci durante la gravidanza o nel periodo postnatale.

Test sui ratti hanno dimostrato che abacavir e i suoi metaboliti penetrano nel latte. Il principio attivo del farmaco può anche essere escreto nel latte materno umano. Non ci sono informazioni sull'uso del farmaco da parte di neonati di età inferiore a 3 mesi. A tal proposito, si raccomanda di astenersi dall'allattamento al seno durante il trattamento con Ziagen. In generale, si consiglia alle madri con HIV di astenersi in ogni caso dall'allattamento al seno per evitare il rischio di trasmissione dell'infezione al bambino.

Controindicazioni

Principali controindicazioni:

• ipersensibilità all'abacavir o ad altri componenti del farmaco;
• insufficienza epatica da moderata a grave;
• Non ci sono informazioni sulla sicurezza dell'uso del farmaco nei neonati di età inferiore ai 3 mesi, pertanto è vietato prescriverlo a questa fascia d'età.

Effetti collaterali Ziagen

L'origine di molti effetti collaterali non è ancora stata spiegata: non si sa se siano correlati specificamente all'uso di Ziagen o di altri farmaci, o se siano insorti come conseguenza della malattia stessa. I principali disturbi:

• Problemi al tratto gastrointestinale e ai processi metabolici: spesso si osservano iperlattatemia o anoressia. Occasionalmente si sviluppa acidosi lattica;
• lesioni al sistema nervoso: spesso compaiono mal di testa;
• manifestazioni a carico dell'apparato digerente: vomito, diarrea o nausea sono frequenti. Occasionalmente si osserva pancreatite, ma non è stato possibile stabilire se il suo sviluppo sia associato all'uso di farmaci;
• lesioni degli strati sottocutanei e della superficie cutanea: spesso compare un'eruzione cutanea (senza manifestazioni sistemiche). Occasionalmente si sviluppano sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme o NET;
• Disturbi sistemici: spesso si notano una sensazione di letargia o di affaticamento, nonché febbre.

Overdose

Sono stati condotti studi clinici con dosi singole fino a 1,2 g del farmaco (e fino a 1,8 g del farmaco al giorno) e non sono state identificate nuove reazioni avverse oltre a quelle segnalate con dosi standard. Non sono disponibili informazioni sull'uso di dosi più elevate della soluzione.

In caso di intossicazione, il paziente richiede un monitoraggio costante per determinare le manifestazioni di tossicità. Se necessario, devono essere eseguite procedure di trattamento di supporto. Non ci sono informazioni sulla possibilità di rimuovere abacavir mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

[ 12 ], [ 13 ]

Interazioni con altri farmaci

Test sperimentali in vitro hanno dimostrato che il potenziale di interazioni con altri farmaci tramite l'elemento 450 è piuttosto basso per abacavir. L'elemento 450 non è un partecipante importante nel metabolismo della sostanza e abacavir stesso non inibisce i processi metabolici tramite l'enzima CYP3A4, che fa parte del sistema emoproteico P450. È stato riscontrato che test in vitro hanno dimostrato che il farmaco in concentrazioni farmacologicamente attive non inibisce gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. Nei test clinici, non si è verificata alcuna induzione di processi metabolici a livello epatico, pertanto la probabilità di interazioni con altri inibitori della proteasi antiretrovirale, così come con altri farmaci il cui metabolismo avviene tramite numerosi enzimi P450, è estremamente bassa. Studi hanno inoltre dimostrato che non vi è alcuna interazione significativa per i processi terapeutici tra Ziagen e lamivudina o zidovudina.

I farmaci che hanno il potenziale di indurre gli enzimi (ad esempio il fenobarbitale con rifampicina o fenitoina), influenzando l'UFDGT, possono ridurre leggermente i livelli plasmatici di abacavir.

Il metabolismo del farmaco cambia sotto l'influenza dell'alcol etilico - si verifica un aumento del livello di AUC - di circa il 41%. Tuttavia, questo indicatore non è considerato significativo. A sua volta, abacavir non influenza il metabolismo dell'alcol etilico.

I dati ottenuti dai test di farmacocinetica mostrano che la combinazione di 600 mg (due volte al giorno) di Ziagen con metadone riduce i valori di picco di abacavir del 35% e ne ritarda il raggiungimento di 60 minuti, ma il livello di AUC rimane invariato. Le alterazioni delle proprietà farmacocinetiche del farmaco non hanno rilevanza clinica. I test hanno inoltre dimostrato che il farmaco aumenta i valori medi della clearance totale del metadone del 22%. Di conseguenza, può verificarsi l'induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci. I pazienti trattati con metadone devono essere costantemente monitorati dai medici per eventuali segni di astinenza che si verificano durante la somministrazione. Se si verifica una situazione di questo tipo, potrebbe essere necessaria una nuova modifica del dosaggio del metadone.

I retinoidi vengono escreti tramite l'enzima alcol deidrogenasi. Possono verificarsi interazioni con il farmaco, sebbene non siano state studiate.

Poiché ribavirina e abacavir sono fosforilati in modo simile, sono attese interazioni intracellulari tra di loro. Ciò può comportare una diminuzione dei prodotti di degradazione fosforilati intracellulari di ribavirina, che può successivamente ridurre le probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta nei soggetti infetti dal virus dell'epatite C (in caso di terapia con interferone pegilato/ribavirina). La letteratura medica fornisce informazioni contrastanti riguardo alla combinazione di Ziagen con ribavirina. Alcune fonti suggeriscono che i soggetti coinfettati da HIV e virus dell'epatite C, che assumono farmaci antiretrovirali contenenti abacavir, siano a rischio di avere una risposta indebolita alla terapia con ribavirina pegilata/interferone. Pertanto, si deve usare cautela quando si associano questi farmaci.

[ 14 ]

Condizioni di archiviazione

Ziagen deve essere conservato in un luogo fuori dalla portata dei bambini piccoli, a una temperatura non superiore a 30°C.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Data di scadenza

Ziagen deve essere utilizzato entro 2 anni dalla data di produzione del farmaco. Tuttavia, una confezione aperta ha una durata di conservazione non superiore a 2 mesi.

[ 18 ], [ 19 ]