Morbo di Parkinson: trattamento

La malattia di Parkinson può essere curata sostituendo o sostituendo la deficienza di dopamina nel cervello. In una fase iniziale con l'assunzione regolare di agonisti del recettore della dopamina o di levodopa precursore della dopamina (L-DOPA), è possibile un'eliminazione pressoché completa dei sintomi.

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Trattamento sintomatico della malattia di Parkinson

Attualmente, per il trattamento del morbo di Parkinson, vengono utilizzati sia i preparati standard a base di levodopa sia i farmaci a rilascio prolungato, che differiscono nel tasso di dissoluzione nello stomaco. L'apertura della valvola del gatekeeper apre la strada al farmaco per entrare nell'intestino tenue, in cui avviene il suo assorbimento. L'assorbimento della levodopa nel sangue fornisce un sistema di trasporto speciale per amminoacidi neutri e aromatici. A questo proposito, il cibo ricco di proteine può rendere difficile l'assorbimento della levodopa dall'intestino. La barriera emato-encefalica della levodopa viene inoltre superata da un sistema di trasporto speciale. Pertanto, gli aminoacidi neutri non solo nell'intestino tenue, ma anche nel sangue rallentano l'accumulo di levodopa nel cervello.

In una fase iniziale della malattia di Parkinson risposta terapeutica alla levodopa dipende po 'sul tasso di arrivo di levodopa nel cervello come la dopamina, formato da levodopa ricevuto in precedenza, si accumula nei terminali dopaminergici sopravvissuti e allocato in base alle esigenze. In un secondo stadio di sviluppo pazienti oscillazioni (fluttuazioni) all'inizio di questa azione dosi migliora la condizione dei pazienti e la fine dei suoi sintomi validità aumentare nuovamente (il fenomeno di "fine dose azione esaurimento"). Il cambiamento nell'effetto della levodopa in uno stadio avanzato sembra essere associato a una progressiva perdita di desinenze dopaminergiche presinaptiche. In una fase iniziale della malattia di Parkinson, le restanti desinenze dopaminergiche sono probabilmente sufficienti per accumulare la quantità necessaria di dopamina e isolarla in base ai bisogni neuronali. Con il progredire della malattia, le desinenze dopaminergiche diventano troppo piccole e non sono in grado di provvedere all'accumulo di dopamina. Pertanto, l'effetto clinico riflette solo l'azione immediata della levodopa. Il fenomeno di "fine dose azione deplezione" è caratterizzata da una diminuzione della durata dell'effetto di una singola dose, a causa dell'effetto della dose precedente non viene memorizzato fino all'inizio della dose successiva. Nel corso del tempo, le transizioni da uno stato relativamente prospero a uno stato di immobilità stanno diventando più brusche e improvvise (il fenomeno di "on-off"). Col progredire della malattia livello di dopamina sinaptica è sempre più dipendente dai livelli momentanee di levodopa nel cervello, e quindi il livello di levodopa nel sangue e aminoacidi oscillazioni. Così, deterioramento ( "off") verifica della concentrazione insufficiente di farmaco nel sangue, e il miglioramento ( "on") - su uno sfondo adeguato o eccessivo livello ematico del farmaco. Di conseguenza, le fluttuazioni diventano più pronunciate. Sviluppo di discinesia indica il relativo sovradosaggio di levodopa, che possono sorgere a causa del fatto che un piccolo numero di terminazioni sopravvissuti non possono far fronte con il compito di rimuovere una quantità eccessiva di dopamina dalla fessura sinaptica. Un certo ruolo può anche aumentare la sensibilità dei recettori postsinaptici alla dopamina e un cambiamento nello stato funzionale dei neuroni striatali postsinaptici.

Il trattamento con levodopa aumenta la biodisponibilità della dopamina nel cervello. Poiché la dopamina è metabolizzata dalla MAO, può essere accompagnata da un'aumentata formazione di radicali liberi. Alcuni suggeriscono che i radicali liberi possono accelerare la progressione della malattia, ma non vi è alcuna conferma clinica di questo fenomeno. Un certo numero di specialisti ritiene che il tempo della nomina di levodopa debba essere rinviato per il tempo massimo possibile per ridurre al minimo il possibile effetto dannoso dei radicali liberi. Mentre altri raccomandano, al contrario, di iniettare la levodopa il più rapidamente possibile per ridurre la disabilità e la mortalità. Attualmente sono in corso studi prospettici controllati per risolvere questo problema.

I recettori della dopamina D1 e D2 svolgono un ruolo chiave nella malattia di Parkinson. Raggiungere l'effetto antiparkinson ottimale, a quanto pare, richiede la stimolazione simultanea di entrambi i tipi di recettori. Tuttavia, la maggior parte degli agonisti del recettore della dopamina attualmente utilizzati - bromocriptina, pergolide, ropinirolo, pramipexolo - agiscono principalmente sui recettori D1. Sebbene tutti questi farmaci possano essere efficaci come monoterapia nelle prime fasi del morbo di Parkinson, secondo alcune fonti, è necessaria anche una certa stimolazione dei recettori D1 per ottenere il massimo effetto.

Mentre gli agonisti della dopamina D-recettore aumentano discinesie nei casi in cui si sono sviluppate sotto l'effetto della levodopa, in pazienti che solo prendendo agonisti della dopamina, discinesie non sono stati riportati sullo sviluppo o il fenomeno di "on-off". Non è chiaro se la stimolazione dei recettori D1 sia necessaria per lo sviluppo delle discinesie. È possibile che nei pazienti che tollerano la monoterapia con l'agonista dei recettori D2, la malattia non abbia ancora raggiunto lo stadio in cui si sviluppano le discinesie. Allo stesso tempo, gli studi prospettici controllati condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che iniziare il trattamento con un agonista del recettore della dopamina, e quindi collegare eventualmente un levodopa, può ritardare l'insorgenza di fluttuazioni e discinesie.

Occasionalmente i pazienti perdono la loro reazione alla levodopa. Il meccanismo di sviluppo della resistenza alla levodopa rimane poco chiaro, poiché la levodopa può essere convertita in dopamina e al di fuori delle desinenze dopaminergiche. Più spesso, il trattamento è limitato agli effetti collaterali gravi della levodopa.

I farmaci che aumentano il rilascio di dopamina, bloccano la sua ricaptazione o il suo metabolismo, possono anche essere utili nella malattia di Parkinson. In alcuni casi, vengono utilizzate anche le anfetamine. Come terapia ausiliaria, gli antidepressivi triciclici sono utili. Gli inibitori della monoammina ossidasi B e della catecol-O-metiltransferasi sono usati per aumentare o prolungare l'azione della levodopa, specialmente in uno stadio avanzato nei pazienti con fluttuazioni.

L'esposizione ad altri (eccellenti meccanismi di neurotrasmissione dispari) può anche avere un effetto nel morbo di Parkinson. Per molti anni, gli antagonisti dei recettori colinergici muscarinici sono stati il trattamento principale per il parkinsonismo e farmaci come il trietossifenidile e la benzotropina sono stati i farmaci antiparkinsoniani più comunemente usati. L'uso di questi farmaci è solitamente limitato ai loro effetti collaterali (confusione, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria), che sono particolarmente comuni negli anziani.

Il potenziamento della trasmissione GABA-ergica con le benzodiazepine può essere utile nei pazienti che manifestano attacchi di panico sullo sfondo di "esaurimento della fine della dose" o "arresto". Attualmente, viene sviluppato un altro approccio, basato sull'uso di antagonisti del recettore del glutammato. Dal momento che il glutammato - un neurotrasmettitore nel kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, modi subtalamofugalnyh, antagonisti dei recettori del glutammato possono ridurre alcuni dei sintomi del morbo di Parkinson, indebolendo l'iperattività di questi cerchi. Dei farmaci attualmente usati, la capacità di bloccare i recettori NMDA è posseduta da amantadina. Sebbene inizialmente efficace, la sua efficacia è limitata, come hanno dimostrato studi recenti, è in grado di ridurre la gravità della discinesia nei pazienti in una fase avanzata della malattia di Parkinson.

Trattamento preventivo del morbo di Parkinson

La terapia preventiva (neuroprotettiva) ha lo scopo di arrestare o rallentare l'ulteriore morte dei neuroni dopaminergici e delle loro terminazioni in pazienti con malattia di Parkinson clinicamente evidente o nella sua fase preclinica. Diversi approcci clinici sono stati sviluppati sperimentalmente. Uno di questi prevedeva il blocco della MAO, poiché si supponeva che questo enzima fosse in grado di convertire composti esogeni in metaboliti tossici. Un altro approccio era volto a ridurre il contenuto di radicali liberi nel cervello, il terzo approccio era di limitare la potenziale eccitotossicità indotta dal glutammato mediante il blocco dei recettori NMDA. Test di selegilina, un inibitore selettivo delle MAO di tipo B e alfa-tocoferolo, un agente antiossidante che disintossica i radicali liberi, non hanno confermato la loro capacità di rallentare la progressione della malattia. Attualmente vengono testati altri farmaci antiossidanti, poiché la vitamina E non penetra abbastanza bene nel cervello.

Rallentando la perdita di terminali dopaminergici utilizzando la terapia preventiva rende possibile una notevole allungamento del tempo durante il quale il paziente risponde bene al trattamento sintomatico. Negli ultimi anni, con metodi di imaging funzionale del cervello (PET, SPECT) hanno dimostrato che in pazienti trattati con agonisti del recettore della dopamina (come ropinirolo, o pramipexolo), il tasso di perdita di terminali dopaminergici marcatori nello striato inferiore durante la terapia con levodopa, ma ulteriori studi sono necessari per confermare questa conclusione e determinare il suo significato clinico.