Neurosifilide

La neurosifilide è una forma di sifilide, una malattia infettiva causata dal batterio Treponema pallidum. Questa forma è caratterizzata da un danno al sistema nervoso da parte del batterio e può svilupparsi in qualsiasi stadio della malattia. La neurosifilide può manifestarsi in vari modi, tra cui meningite, danni al midollo spinale e al cervello e danni ai nervi.

L'infezione procede in più fasi, a partire dalla sifilide primaria, caratterizzata dalla comparsa di un'ulcera dura e indolore nel punto di ingresso del batterio. La sifilide secondaria può manifestarsi con eruzioni cutanee, lesioni della mucosa e altri sintomi. Se non trattata, la sifilide può progredire fino a uno stadio latente che può infine portare alla sifilide terziaria con danni al cuore, ai vasi sanguigni, agli occhi, alle ossa e al sistema nervoso, compreso lo sviluppo della neurosifilide.[1]

I sintomi della neurosifilide possono variare da lievi a gravi e comprendono mal di testa, vertigini, cambiamenti comportamentali, paralisi, debolezza degli arti, disturbi visivi, problemi di memoria e di coordinazione e cambiamenti mentali. La diagnosi di neurosifilide comprende l'analisi del liquido cerebrospinale, i test sierologici per la sifilide e l'esame neurologico.

Il trattamento per la neurosifilide di solito comprende antibiotici, principalmente penicillina per via endovenosa, per diverse settimane. La diagnosi precoce e il trattamento della sifilide possono prevenire lo sviluppo della neurosifilide e altre gravi conseguenze della malattia.

Epidemiologia

Prima dell’avvento degli antibiotici, la neurosifilide era comune e si manifestava nel 25-35% dei pazienti affetti da sifilide. Ora si verifica più spesso nei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), soprattutto in quelli che non sono trattati, hanno una bassa conta di CD4+ o livelli rilevabili di HIV RNA. Nonostante ciò, le forme precoci di neurosifilide sono più comuni delle forme successive. Il comportamento sessuale rischioso rende le persone vulnerabili alla sifilide e all’HIV. Pertanto, la neurosifilide è più comune tra le persone che sono anche ad alto rischio di HIV. [2],[3]

Il rischio di neurosifilide è da 2 a 3 volte maggiore nei bianchi che nei neri e 2 volte più comune negli uomini che nelle donne.

In alcune parti dell’Africa, l’incidenza può essere di circa 2.300 casi ogni 100.000 abitanti.[4]

Patogenesi

La patogenesi della neurosifilide coinvolge diversi passaggi chiave, dall'invasione del batterio Treponema pallidum nell'organismo allo sviluppo di lesioni neurologiche. Ecco gli aspetti principali della patogenesi della neurosifilide:

Invasione del Treponema pallido

• Ingresso attraverso le mucose o la pelle : il contatto primario con il batterio avviene solitamente attraverso microtraumi sulle mucose o sulla pelle durante il contatto sessuale.
• Diffusione nel corpo: una volta invaso, il T. Pallidum si diffonde rapidamente attraverso il flusso sanguigno e il sistema linfatico, permettendogli di raggiungere il sistema nervoso centrale (SNC).[5]

Penetrazione del sistema nervoso centrale

• Penetrazione precoce : T. Pallidum è in grado di penetrare nel sistema nervoso centrale nelle prime fasi dell'infezione, il che può portare a neurosifilide asintomatica o forme precoci di neurosifilide sintomatica.[6]
• Bypass del sistema immunitario : il batterio possiede meccanismi unici che gli consentono di evitare la risposta immunitaria dell'ospite, favorendone la sopravvivenza e la moltiplicazione nel sistema nervoso centrale.

Risposta infiammatoria

• Risposta immunitaria : l'infiltrazione del sistema nervoso centrale da parte di T. Pallidum induce una risposta immunitaria caratterizzata da infiammazione delle membrane cerebrali, dei vasi cerebrali e del parenchima cerebrale.
• Formazione di gengive : negli stadi successivi della neurosifilide può verificarsi la formazione di gengive, noduli granulomatosi che possono causare distruzione dei tessuti e disfunzione del sistema nervoso centrale.

Danno al sistema nervoso centrale

• Neurosifilide meningovascolare : l'infiammazione dei vasi sanguigni del cervello può portare a ischemia e ictus.
• Neurosifilide parenchimatosa (paralisi progressiva e tabe dorsale) : il danno diretto al tessuto nervoso da parte del batterio e la risposta infiammatoria portano alla degenerazione delle cellule nervose, ai cambiamenti nel parenchima cerebrale e nel midollo spinale.
• Neurodegenerazione : l'infiammazione cronica e il danno al tessuto nervoso possono portare a cambiamenti neurodegenerativi simili a quelli delle malattie neurodegenerative.

L'impatto dell'HIV

• Patogenesi accelerata : la neurosifilide può progredire più rapidamente nei pazienti con infezione da HIV a causa della riduzione delle difese immunitarie, che aumenta il rischio di sviluppare una malattia grave.

La patogenesi della neurosifilide è complessa e comporta l'interazione tra l'agente patogeno, il sistema immunitario dell'ospite e il sistema neurologico. Un trattamento efficace richiede un rilevamento tempestivo e un’adeguata terapia antibiotica per prevenire ulteriori danni al sistema nervoso centrale.

Sintomi Neurosifilide

La neurosifilide viene classificata in sifilide precoce e tardiva. Il liquido cerebrospinale (CSF), le membrane cerebrali e le strutture vascolari sono colpiti negli stadi iniziali della neurosifilide e in quello tardivo; sono colpiti il ​​tessuto cerebrale e il parenchima del midollo spinale. Pertanto, la neurosifilide può presentarsi con molti sintomi diversi.

La neurosifilide può presentarsi con una varietà di sintomi a seconda dello stadio della malattia. Ecco alcuni sintomi tipici basati su ricerche recenti:

1. Sintomi neurologici :

   • Mal di testa.
   • Tinnito (ronzio nelle orecchie).
   • Deficit visivo.
   • Atassia (compromissione della coordinazione dei movimenti).
   • Debolezza delle gambe.
   • Incontinenza anale (Chang et al., 2011).

2. Sintomi psichiatrici e cognitivi :

   • La personalità cambia.
   • Deliri paranoici.
   • Allucinazioni uditive e visive.
   • Disturbi della memoria e capacità di pensiero astratto (Crozatti et al., 2015; Kambe et al., 2013).

3. I sintomi della neurosifilide tardiva possono includere demenza, tabe dorsale (lesioni delle colonne posteriori del midollo spinale), paralisi generale, atassia sensoriale o disfunzione dell'intestino/vescica (Marra, 2009).

Metodi diagnostici specifici comprendono test sierologici (test RPR e TPPA) e analisi del liquido cerebrospinale (CSF) per confermare la diagnosi di neurosifilide. Il trattamento di solito prevede antibiotici come la benzilpenicillina, che può avere successo in circa il 75% dei casi (Chang et al., 2011).

È importante notare che la neurosifilide può imitare molti disturbi psichiatrici e dovrebbe essere considerata come una possibile diagnosi in pazienti con sintomi psichiatrici inattesi, in particolare con declino cognitivo rapidamente progressivo (Sobhan et al., 2004).

Lenin aveva la neurosifilide

Le informazioni sulla salute dei personaggi storici, tra cui Vladimir Lenin, sono spesso basate su prove aneddotiche, congetture e speculazioni. Se Lenin soffrisse di neurosifilide è oggetto di dibattito tra storici e professionisti medici. Alcune fonti sostengono che Lenin avesse sintomi che potrebbero indicare la presenza di neurosifilide, compresi i suoi gravi problemi di salute negli ultimi anni della sua vita, come diversi ictus e paralisi parziale.

Tuttavia, ci sono poche prove a riguardo e molti ricercatori contestano questa teoria, suggerendo altre cause per i suoi problemi medici, tra cui possibili avvelenamenti, malattie genetiche o altre condizioni neurologiche. Non ci sono documenti medici ufficiali o prove conclusive a sostegno della diagnosi di neurosifilide di Lenin, e gran parte di ciò che è disponibile si basa su informazioni mediche limitate e analisi post-mortem della sua salute.

È importante notare che le diagnosi mediche di personaggi storici dovrebbero essere considerate con cautela, soprattutto quando si basano su dati limitati e non supportate da cartelle cliniche affidabili. Pertanto, qualsiasi affermazione sulle malattie di Lenin, inclusa la neurosifilide, dovrebbe essere considerata ipotetica e non confermata in modo definitivo.

Fasi

La sifilide non trattata si sviluppa in quattro fasi: primaria, secondaria, latente e terziaria. La sifilide primaria è caratterizzata da una tipica ulcera sifilitica indolore, chiamata ulcera, che appare nell'area di inoculazione dopo un periodo di incubazione della durata di 2-3 settimane. La sifilide secondaria compare settimane o mesi dopo in quasi il 25% dei pazienti non trattati, e linfoadenopatia, si osservano disturbi gastrointestinali e cambiamenti nel sistema nervoso centrale. Alla fine del periodo di latenza, la sifilide terziaria si sviluppa nel 25% dei pazienti non trattati. La sifilide terziaria si osserva 1-30 anni dopo l'infezione primaria. Questa malattia infiammatoria progredisce lentamente come neurosifilide o sifilide gommosi. [7],[8]

Gli stadi della neurosifilide sono strettamente correlati agli stadi generali della sifilide perché la neurosifilide può svilupparsi in uno qualsiasi di questi stadi se l'infezione da Treponema pallidum penetra nel sistema nervoso centrale. Ecco una breve descrizione degli stadi della sifilide e delle potenziali manifestazioni neurologiche ad essi associate:

Sifilide primaria

In questa fase si forma un'ulcera dura e indolore (ulcera) nel punto di ingresso del batterio. In rari casi, la sifilide primaria può essere accompagnata da meningite, che è una forma precoce di neurosifilide.[9]

Sifilide secondaria

Questo stadio è caratterizzato da un'estesa eruzione cutanea, lesioni della mucosa e linfoadenopatia. La neurosifilide in questa fase può manifestarsi come meningite, neurosifilide meningovascolare e segni precoci di neurosifilide parenchimatosa, come lieve deterioramento cognitivo o cambiamenti comportamentali.

Sifilide latente

In questa fase l’infezione non si manifesta clinicamente, ma il batterio rimane nell’organismo. La neurosifilide può ancora svilupparsi in questa fase, spesso senza sintomi evidenti, rendendo difficile la diagnosi senza test specifici.

Sifilide terziaria

Questa è una fase avanzata della malattia che può svilupparsi molti anni dopo l’infezione iniziale. La neurosifilide in questa fase può manifestarsi come neurosifilide gommosa, paralisi progressiva (paralisi generale) e tabe dorsale.

È importante notare che la neurosifilide può svilupparsi in qualsiasi stadio della sifilide e non sempre segue l'ordine progressivo degli stadi della malattia complessiva. La diagnosi precoce e il trattamento della sifilide sono fondamentali per prevenire lo sviluppo della neurosifilide e di altre gravi complicanze.

Forme

La neurosifilide può manifestarsi in diverse forme, a seconda delle parti del sistema nervoso colpite e dell'entità della malattia. Ecco le principali forme di neurosifilide:

1. Neurosifilide asintomatica.

• Questa è la forma più comune, che si verifica prima dello sviluppo della sifilide sintomatica.
• I pazienti non sono consapevoli di essere affetti e non presentano segni di malattia neurologica.
• È definita dalla presenza di anomalie del liquido cerebrospinale in un paziente con segni sierologici di sifilide ma senza sintomi neurologici.
• Prima dell’avvento della penicillina, la diagnosi di VNS era importante nel predire la prognosi e gli esiti del paziente rispetto alle sequele neurologiche della sifilide.

2. Neurosifilide meningovascolare

La neurosifilide meningovascolare è una forma rara di neurosifilide precoce che causa arterite infettiva e infarto ischemico. Questa condizione può manifestarsi in pazienti giovani con pochi casi di emorragia cerebrale, soprattutto in pazienti con infezione da HIV (Sekikawa & Hongo, 2023). La neurosifilide meningovascolare può essere diagnosticata sulla base dei segni clinici e dell'analisi del sangue e del liquido cerebrospinale. L'angio-RM può mostrare irregolarità dell'arteria basilare, caratteristiche di questa condizione (Gállego et al., 1994).

È interessante notare che l'incidenza della sifilide meningovascolare è aumentata (38,5% di tutti i casi di neurosifilide) e l'ictus ischemico con una presentazione clinica peculiare è una complicanza ben nota della sifilide meningovascolare (Pezzini et al., 2001). L'imaging della parete vascolare ad alta risoluzione (HR-VWI) è una delle tecniche utilizzate per visualizzare direttamente la parete vascolare. In un raro caso di neurosifilide meningovascolare in cui la vasculite delle arterie intracraniche è stata valutata utilizzando HR-VWI, i sintomi del paziente sono gradualmente migliorati dopo il trattamento con penicillina G per via endovenosa e agenti antipiastrinici orali (Inui et al., 2021).

La neurosifilide meningovascolare è una diagnosi differenziale nei pazienti giovani con infarto cerebrale, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV. Un trattamento corretto e tempestivo può arrestare la progressione e possibilmente migliorare la sintomatologia. La diagnosi e il monitoraggio del miglioramento possono essere monitorati con l'imaging della parete arteriosa intracranica utilizzando la risonanza magnetica con mezzo di contrasto (Pérez Barragán et al., 2017).

3. Neurosifilide parenchimatosa

La neurosifilide parenchimatosa è una forma di neurosifilide in cui è interessato il parenchima del cervello e del midollo spinale. Questa forma della malattia può manifestarsi diversi anni o addirittura decenni dopo l'infezione primaria da sifilide. La neurosifilide parenchimatosa rientra in due categorie principali: paralisi progressiva (paralisi generale) e tabe dorsale.

Paralisi progressiva (paralisi generale).

La paralisi progressiva è la forma più grave di neurosifilide parenchimatosa. Colpisce il cervello ed è caratterizzata da un graduale deterioramento delle funzioni cognitive, che porta alla demenza. Tra i sintomi della paralisi progressiva ci sono:

• Cambiamenti mentali inclusi cambiamenti di personalità, perdita di pensiero critico, apatia o mania.
• Disturbi del linguaggio come balbuzie, difficoltà nella formulazione dei pensieri.
• Tremore delle mani e del viso, in particolare il caratteristico "tremore paralitico".
• Disturbi del movimento, debolezza.
• Cambiamenti nella vista, possibile sviluppo della sindrome di Argyll-Robertson, in cui la pupilla non risponde alla luce ma la risposta di prossimità è preservata.

Mal di schiena

La tabe dorsale colpisce le colonne posteriori del midollo spinale e le radici dei nervi posteriori, provocando la degenerazione del sistema nervoso. I sintomi della tabe dorsale includono:

• Forte dolore alle gambe, alla parte bassa della schiena, all'addome, che può assomigliare ad un attacco.
• Disturbi sensoriali, soprattutto negli arti inferiori, con conseguente perdita della sensazione di dolore e temperatura.
• Atassia: compromissione della coordinazione dei movimenti, soprattutto al buio.
• Assenza dei riflessi del ginocchio e di Achille.
• Disfunzione degli organi pelvici.
• Sviluppo di artropatia (distruzione articolare) a causa della perdita di sensibilità.

La diagnosi di neurosifilide parenchimatosa comprende test sierologici per la sifilide, analisi del liquido cerebrospinale ed esame neurologico. Il trattamento di solito consiste in cicli prolungati di antibiotici, prevalentemente penicillina per via endovenosa. La diagnosi e il trattamento precoci possono rallentare la progressione della malattia, ma i danni al sistema nervoso già verificatisi sono spesso irreversibili.

4. Neurosifilide focale.

• Danni a parti specifiche del sistema nervoso, che possono provocare sintomi neurologici focali come paralisi, disturbi della vista, disturbi dell'udito e così via.

5. Neurosifilide precoce

La neurosifilide precoce è un'infezione del sistema nervoso centrale causata da Treponema pallidum che può verificarsi in qualsiasi stadio della sifilide, compresi gli stadi più precoci. La forma precoce della neurosifilide coinvolge principalmente le membrane cerebrali, il liquido cerebrospinale e i vasi del cervello o del midollo spinale. Le manifestazioni cliniche possono includere neurosifilide asintomatica, meningite sifilitica acuta, sifilide meningovascolare e uveite associata alla sifilide, che può anche accompagnare la neurosifilide precoce (Marra, 2009). L'incidenza della neurosifilide è aumentata tra i pazienti infetti da HIV, soprattutto tra gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), rendendo questo gruppo particolarmente vulnerabile allo sviluppo precoce della neurosifilide (Flood et al., 1998).

La diagnosi di neurosifilide richiede l'analisi clinica, sierologica e del liquido cerebrospinale, mentre il trattamento prevede la terapia antibiotica, solitamente penicillina per via endovenosa. È importante notare che anche con una terapia adeguata nelle prime fasi della sifilide, la neurosifilide può svilupparsi in alcuni pazienti, specialmente quelli che vivono con l’HIV (Johns, Tierney e Felsenstein, 1987).

Dato l’aumento dei casi di sifilide negli ultimi anni, soprattutto tra gli MSM infetti da HIV, la profilassi della sifilide e la diagnosi precoce della neurosifilide sono fondamentali per prevenire lo sviluppo e la progressione di questa malattia. È importante valutare attentamente i pazienti con sifilide per sintomi e segni neurologici, oftalmologici e audiologici, nonché una soglia bassa per la puntura lombare diagnostica per escludere la diagnosi di neurosifilide e garantire un trattamento adeguato e tempestivo.

6. Neurosifilide a esordio tardivo

La neurosifilide tardiva è una forma di neurosifilide che può manifestarsi in qualsiasi stadio della malattia sifilitica, compresi gli stadi più precoci. Le forme precoci di neurosifilide colpiscono principalmente le membrane cerebrali, il liquido cerebrospinale e i vasi sanguigni del cervello o del midollo spinale. Le forme tardive di neurosifilide colpiscono prevalentemente il parenchima del cervello e del midollo spinale. L'uveite e la perdita dell'udito associate alla sifilide sono più comuni nelle fasi iniziali della malattia e possono accompagnare la neurosifilide precoce. Il trattamento delle malattie degli occhi e della perdita dell’udito associate alla sifilide è lo stesso della neurosifilide. La neurosifilide è più comune nei pazienti infetti da HIV e gran parte della letteratura recente riguarda questo gruppo a rischio. Questo articolo fornisce una revisione critica della recente letteratura sulla diagnosi, i risultati clinici, i fattori di rischio e la gestione della neurosifilide (Marra, 2009).

Vengono descritti casi di neurosifilide in una popolazione con alti tassi di co-infezione da sifilide e HIV a San Francisco dal 1985 al 1992. La neurosifilide è stata definita dalla nuova reattività del liquido cerebrospinale VDRL; Sono stati identificati 117 pazienti con neurosifilide. L'età media era di 39 anni, il 91% erano maschi, 74 (63%) erano bianchi e 75 (64%) erano infetti da HIV. Trentotto (33%) presentavano sindromi sintomatiche precoci di neurosifilide. Sei (5%) avevano neurosifilide tardiva (Flood et al., 1998).

Vengono presentati casi di neurosifilide con gravi sintomi neuropsichiatrici in pazienti non compromessi, dimostrando che anche con un trattamento antibiotico precoce è possibile sviluppare forme tardive della malattia, richiedendo un'attenta scelta del trattamento e della diagnosi nelle fasi avanzate (Jantzen et al., 2012).

Questi studi sottolineano la necessità di conoscere la neurosifilide a esordio tardivo come possibile diagnosi in pazienti con una presentazione clinica appropriata, soprattutto nelle persone infette da HIV, e l’importanza della diagnosi e del trattamento precoci per prevenire gravi sequele.

7. Neurosifilide latente

La neurosifilide latente è una forma di sifilide che colpisce il sistema nervoso centrale (SNC) senza sintomi clinici evidenti. Questa condizione può svilupparsi in persone con sifilide latente, comprese quelle infette da HIV. È importante notare che la neurosifilide può svilupparsi in qualsiasi stadio della malattia, anche nelle fasi iniziali. La diagnosi e il trattamento della neurosifilide latente richiedono un'attenta attenzione, compresa l'analisi del liquido cerebrospinale (CSF) per confermare la diagnosi. Ecco alcuni punti chiave della ricerca attuale su questo argomento:

1. Uno studio ha dimostrato che nei pazienti affetti da HIV con sifilide latente, la prevalenza della neurosifilide confermata (test reattivo nel liquido cerebrospinale del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL)) era del 9,1%. Ciò sottolinea la necessità di un attento screening e diagnosi di neurosifilide in questo gruppo di pazienti (Holtom et al., 1992).
2. Sono stati descritti casi di neurosifilide successivi al trattamento della sifilide latente con benzatinpenicillina. Ciò supporta i dati secondo cui dosi standard né di benzatinpenicillina né di procainpenicillina forniscono concentrazioni treponemicide di penicillina nel liquido cerebrospinale. Un trattamento efficace della neurosifilide può essere ottenuto mediante la somministrazione di benzilpenicillina per via endovenosa (Jørgensen et al., 1986).
3. L'attuale spettro clinico della neurosifilide in pazienti senza immunodeficienza comprende forme meningovascolari, meningee e paralitiche generali. Rispetto all’era preantibiotica si registra una diminuzione dell’incidenza delle forme tardive di neurosifilide, principalmente tabe dorsale. I risultati non specifici del neuroimaging e i risultati migliori per le forme precoci sottolineano l’importanza della diagnosi e del trattamento precoci (Conde-Sendín et al., 2004).

Questi studi sottolineano l’importanza di un attento monitoraggio e diagnosi della neurosifilide, soprattutto nei pazienti con sifilide latente e in quelli infetti da HIV. La diagnosi precoce e il trattamento adeguato possono prevenire lo sviluppo di sequele neurologiche gravi e irreversibili.

8. Neurosifilide gommosa.

La neurosifilide gommosa è una forma di sifilide terziaria caratterizzata da infiammazione lentamente progressiva e formazione di granulomi, che vanno da lesioni microscopiche a grandi masse simili a tumori. Sebbene le lesioni gommose cutanee, mucose e ossee non siano rare, la neurosifilide sotto forma di gengive è rara. L'uso della tomografia a emissione di positroni (PET) F18-2-fluoro-2-deossi-D-glucosio (FDG) è efficace nel valutare l'attività metabolica delle masse cerebrali, in particolare per guidare la biopsia e la classificazione dei gliomi. Tuttavia, la natura infiammatoria delle lesioni come le gomme neurosifilitiche pone sfide alle modalità diagnostiche tra cui TC, MRI e PET. Poiché l'FDG non è un marcatore specifico di malignità, la gomma neurosifilitica può imitare un glioma ad alto grado mostrando un intenso assorbimento di FDG, che rappresenta un potenziale errore diagnostico (Lin et al., 2009).

È stato inoltre descritto un caso di lesione gommosa di neurosifilide del terzo nervo cranico, confermato da reperti RM. Una donna di 44 anni si è presentata con visione doppia e mal di testa al lato destro. La risonanza magnetica ha mostrato lesioni con contrasto aumentato del tronco encefalico superiore e del terzo nervo cranico. I test sierologici e la puntura lombare hanno rivelato la presenza di sifilide attiva. Dopo il trattamento con penicillina G per via endovenosa, le risonanze magnetiche di controllo hanno mostrato una riduzione delle dimensioni della lesione con risoluzione completa entro 3 mesi (Vogl et al., 1993).

La diagnosi e il trattamento della neurosifilide sotto forma di gomme richiedono un approccio globale, che comprende test sierologici, risonanza magnetica e, in alcuni casi, PET per valutare l'attività metabolica delle lesioni. In questi studi viene sottolineata la necessità di una diagnosi precoce e di un trattamento adeguato, poiché la neurosifilide può imitare altre malattie e causare gravi complicazioni neurologiche.

Diagnostica Neurosifilide

La diagnosi di neurosifilide è difficile, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV. Il rilevamento del DNA di Treponema pallidum nel liquido cerebrospinale (CSF) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) è un aspetto importante, sebbene la PCR non rilevi sempre in modo affidabile la neurosifilide, anche con il test Venereal Disease Research Laboratory Reactive (VDRL) per CSF (Marra et al.., 1996). Inoltre, la diagnosi di neurosifilide nei pazienti affetti da HIV con sifilide precoce prevede la valutazione di diversi test di laboratorio, tra cui l'agglutinazione con particelle di Treponema pallidum (TPPA), l'assorbanza degli anticorpi treponemici fluorescenti (FTA-ABS) e il test immunologico lineare INNO-LIA Syphilis per l'analisi di campioni di liquido cerebrospinale. Importanti predittori di neurosifilide sono mal di testa, sintomi visivi, conta di CD4 inferiore a 500 cellule/μL e viremia definita dalla conta di HIV-1 RNA ≥ 50 copie/ml (Dumaresq et al., 2013).

Nonostante le difficoltà, la determinazione dei criteri sierologici e del liquido cerebrospinale rimane fondamentale nella diagnosi di neurosifilide. È importante sottolineare che la diagnosi di neurosifilide sintomatica richiede il rispetto dei criteri clinici, sierologici e SMW, mentre i criteri sierologici e SMW sono sufficienti per diagnosticare la neurosifilide asintomatica (Gonzalez et al., 2019). La neurosifilide è più comune nei pazienti con infezione da HIV e gran parte della letteratura attuale si concentra su questo gruppo a rischio.

Nei pazienti con neurosifilide, il liquido cerebrospinale (CSF) è spesso anomalo con pleocitosi e concentrazioni elevate di proteine. Il test del liquido cerebrospinale del Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) è generalmente considerato il gold standard per la specificità, ma è noto che ha una sensibilità limitata. [10],[11]

Altri test sul liquido cerebrospinale, inclusi test sierologici come la reagina plasmatica rapida (RPR) [12], l'adsorbimento di anticorpi treponemali fluorescenti (FTA-ABS) [13]e il test di emoagglutinazione del Treponema pallidum[14] e test molecolari inclusa la PCR, [15]sono stati tutti valutati per il liquido cerebrospinale e presentano specificità e sensibilità variabili per il test diagnosi di neurosifilide.

Nel contesto della terapia antibiotica e della co-infezione da HIV, le manifestazioni cliniche della neurosifilide possono variare, rendendo la diagnosi particolarmente difficile. Lo stadio avanzato della malattia può essere irreversibile, quindi la diagnosi e il trattamento precoci sono l’ideale. È anche importante considerare la necessità di antibiotici neuropenetranti nel trattamento (Hobbs et al., 2018).

Questi dati sottolineano la necessità di un alto sospetto di neurosifilide e di uno screening sierologico di routine nei pazienti con sintomi neurologici e psichiatrici, specialmente nei soggetti [16]infetti da HIV.

Puntura per neurosifilide

La puntura lombare (LP) svolge un ruolo chiave nella diagnosi di neurosifilide, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV e sifilide senza sintomi neurologici. Uno studio di Ghanem et al. (2009) hanno dimostrato che i criteri basati sul titolo della reagina plasmatica rapida (RPR) e sulla conta delle cellule CD4, invece dei criteri basati sullo stadio della malattia, migliorano la capacità di identificare la neurosifilide asintomatica. Alcuni criteri, come l'LP in pazienti con sifilide latente tardiva o sifilide di durata sconosciuta, indipendentemente dalla conta delle cellule CD4 o dal titolo RPR, possono migliorare la diagnosi di neurosifilide asintomatica (Ghanem et al., 2009).

Libois et al. (2007) hanno scoperto che le manifestazioni neurologiche e la RPR sierica erano associati alla neurosifilide. Nell'analisi multivariata, log2RPR è rimasto associato alla neurosifilide. Nei pazienti senza manifestazioni neurologiche, il rischio di neurosifilide aumentava progressivamente all’aumentare del log2RPR. Un RPR sierico di 1/32 è stato identificato come il miglior punto limite per decidere se eseguire la LP (sensibilità 100%, specificità 40%) (Libois et al., 2007).

Questi studi sottolineano la necessità che l'LP possa diagnosticare la neurosifilide, soprattutto nei pazienti con infezione da HIV e sifilide, anche se non presentano sintomi neurologici. La definizione di criteri accurati per l'esecuzione della LP può aiutare a identificare la neurosifilide asintomatica e a prevenire successive complicanze neurologiche.[17]

I pazienti devono essere seguiti dopo il trattamento a 3, 6, 9, 12 e 24 mesi con test non treponemici seriali. Una diminuzione di 4 volte di questi parametri indica un trattamento efficace.[18]

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale della neurosifilide comprende la considerazione di una serie di malattie i cui sintomi e manifestazioni possono sovrapporsi a quelli della neurosifilide. Ciò è necessario per fare una diagnosi accurata e prescrivere un trattamento adeguato. Ecco alcune delle condizioni e delle malattie che dovrebbero essere considerate nella diagnosi differenziale della neurosifilide:

1. Encefalite virale e meningite

Queste condizioni possono avere una presentazione clinica simile alla neurosifilide meningovascolare, inclusi mal di testa, febbre, disturbi della coscienza e segni meningei.

2. Sclerosi multipla (SM)

La SM può simulare la neurosifilide attraverso sintomi neurologici come disturbi visivi, atassia, parestesie e debolezza delle estremità.

3. Manifestazioni neurologiche dell'infezione da HIV

Soprattutto nelle fasi avanzate dell'infezione da HIV, quando può svilupparsi la demenza associata all'HIV o l'encefalopatia da HIV, i cui sintomi possono assomigliare alla neurosifilide.

4. Malattia di Lyme (neuroborreliosi)

Questa malattia, causata dalla Borrelia trasmessa dalle zecche, può manifestarsi anche con meningite, radiculoneurite e altri sintomi neurologici.

5. Neurosifilide in pazienti con sifilide latente

È necessario distinguere la neurosifilide dalla sifilide latente, in cui nel sangue del paziente si trovano anticorpi contro l'agente patogeno, ma i sintomi neurologici sono assenti.

6. Meningite tubercolare

Caratterizzata da meningite cronica con lesioni delle membrane cerebrali, può simulare la neurosifilide meningovascolare.

7. Tumori cerebrali primitivi e metastatici

I tumori possono causare sintomi neurologici localizzati e cambiamenti comportamentali, simili ad alcune forme di neurosifilide.

Metodi di diagnosi differenziale:

Per la diagnosi differenziale vengono utilizzati test sierologici per la sifilide (come RPR e TPHA), analisi del liquido cerebrospinale, RM cerebrale e test specifici per escludere altre malattie (p. Es., test HIV, test per la borreliosi).

L'accurata raccolta dell'anamnesi, l'esame clinico e l'esame completo consentono di stabilire una diagnosi accurata e scegliere una strategia di trattamento adeguata.

Trattamento Neurosifilide

Il trattamento della neurosifilide prevede solitamente la terapia antibiotica, principalmente penicillina per via endovenosa, che è l’antibiotico di scelta per questa malattia. Le raccomandazioni possono variare a seconda dei protocolli regionali e delle caratteristiche individuali del paziente, ma le linee guida generali per il trattamento includono quanto segue:

1. Penicillina G per via endovenosa : il regime di trattamento standard comprende penicillina G per via endovenosa ad alte dosi. Ad esempio, un regime comunemente utilizzato prevede la somministrazione di 18-24 milioni di unità di penicillina G al giorno, suddivise in 3-4 milioni di unità ogni 4 ore per 10-14 giorni. Il dosaggio esatto e la durata del trattamento possono variare.
2. Altri antibiotici : per i pazienti allergici alla penicillina, possono essere presi in considerazione regimi alternativi che includono doxiciclina o ceftriaxone, sebbene la penicillina rimanga l'opzione preferita grazie alla sua elevata efficacia.
3. Sorveglianza e valutazione di follow-up : i test sierologici devono essere eseguiti regolarmente dopo il trattamento per monitorare la risposta alla terapia. Ciò può includere la ripetizione di esami del sangue e del liquido cerebrospinale a intervalli successivi al completamento del trattamento.
4. Trattamento dei partner sessuali : è anche importante garantire che i partner sessuali del paziente vengano esaminati e, se necessario, trattati per prevenire la diffusione dell'infezione.
5. Pazienti infetti da HIV : i pazienti con coinfezione da HIV e sifilide possono richiedere raccomandazioni terapeutiche speciali e un follow-up più lungo poiché l'HIV può influenzare la progressione e il trattamento della sifilide.

La diagnosi precoce e il trattamento adeguato della neurosifilide sono fondamentali per prevenire danni neurologici a lungo termine e migliorare i risultati dei pazienti. Si consiglia sempre la consultazione con uno specialista in malattie infettive o malattie sessualmente trasmissibili per determinare il miglior piano di trattamento.

Linee guida cliniche

Punti salienti delle linee guida tedesche per la diagnosi e il trattamento della neurosifilide pubblicate dalla Società tedesca di neurologia (DGN) che potrebbero essere utili per comprendere gli approcci alla gestione di questa malattia:

1. Criteri diagnostici : la probabile neurosifilide può essere diagnosticata in base alla presenza di:
   • Sintomi neuropsichiatrici subacuti o cronici.
   • Aumento della conta cellulare nel liquido cerebrospinale (CSF) o evidenza di interruzione della barriera sangue-LCS.
   • Effetto positivo della terapia antibiotica contro la neurosifilide sul decorso clinico e sui risultati del liquido cerebrospinale.
   • Un test sierico TPHA/TPPA o FTA positivo.
2. Raccomandazioni per il trattamento : per il trattamento della neurosifilide si raccomanda la somministrazione di penicillina o ceftriaxone per via endovenosa per 14 giorni. I dati clinici, il titolo VDRL nel siero e la conta delle cellule del liquido cerebrospinale devono essere utilizzati come indicatori dell'effetto terapeutico.
3. Valutazione dell'effetto terapeutico : la normalizzazione del titolo della reagina plasmatica rapida (RPR) può prevedere con precisione il successo del trattamento nella maggior parte dei casi, evitando potenzialmente la necessità di una successiva puntura lombare in alcuni casi. Tuttavia, potrebbe essere meno accurato nel prevedere il successo del trattamento nei pazienti con infezione da HIV che non ricevono terapia antiretrovirale rispetto a quelli che la ricevono.

Per raccomandazioni più dettagliate e strategie di gestione clinica, è necessario consultare il testo completo delle linee guida. La Russia potrebbe anche avere le proprie linee guida nazionali per il trattamento della neurosifilide, disponibili attraverso le società mediche professionali o sui siti web sanitari.

Previsione

La prognosi della neurosifilide dipende da diversi fattori, tra cui lo stadio della malattia al momento dell'inizio del trattamento, la presenza di coinfezioni (p. Es., HIV) e la tempestività e l'adeguatezza della terapia. In generale, la diagnosi precoce e il trattamento adeguato possono migliorare significativamente la prognosi.

Con un trattamento precoce.

• La diagnosi precoce e il trattamento della neurosifilide, soprattutto nella fase asintomatica o sintomatica precoce, di solito determinano una guarigione completa o un miglioramento significativo dei sintomi clinici.
• Il recupero dal trattamento può essere completo, ma alcuni pazienti possono manifestare sintomi residui, soprattutto se il trattamento viene iniziato in una fase avanzata del processo patologico.

Con trattamento tardivo.

• L'inizio tardivo del trattamento può portare a danni neurologici irreversibili, tra cui demenza, cambiamenti della personalità, disturbi visivi e uditivi, disturbi della coordinazione e del movimento. In questi casi, la prognosi diventa meno favorevole.
• La tabe dorsale e la paralisi progressiva sono forme di neurosifilide tardiva difficili da trattare e i pazienti spesso presentano limitazioni significative.

Infezione da HIV e neurosifilide

• I pazienti con HIV e neurosifilide possono avere un decorso più grave della malattia e una prognosi peggiore a causa dell’immunosoppressione. In questi casi sono importanti un attento monitoraggio medico e una terapia antibiotica aggressiva.

Importanza del monitoraggio

• È necessario un monitoraggio regolare dei pazienti dopo il trattamento per valutare l'efficacia della terapia e l'individuazione precoce di possibili ricadute.

In generale, la prognosi della neurosifilide migliora con la diagnosi precoce e l'inizio del trattamento. Tuttavia, anche con un trattamento tempestivo, alcune forme di neurosifilide possono lasciare sequele neurologiche durature o permanenti.

Elenco di studi relativi allo studio della neurosifilide

1. "Neurosifilide" - Autori: Hemil Gonzalez, I. Koralnik, C. Marra (2019). Questo articolo esamina la presentazione clinica, la diagnosi e il trattamento della neurosifilide e discute il ruolo della puntura lombare nelle prime fasi dell'infezione.
2. "Aggiornamento sulla neurosifilide" - A cura di C. Marra (2009). Questo articolo fornisce una revisione critica delle recenti ricerche sulla diagnosi, le manifestazioni cliniche, i fattori di rischio e la gestione della neurosifilide.
3. "Neurosifilide e l'impatto dell'infezione da HIV.". - Autori: E Ho, S Spudich (2015). Una revisione della presentazione clinica, dei risultati diagnostici di laboratorio, del trattamento e della gestione della neurosifilide, con particolare attenzione all'impatto dell'infezione da HIV.
4. "Neurosifilide in pazienti con HIV" - Di E. Hobbs, J. Vera, M. Marks, A. Barritt, B. Ridha, David S. Lawrence (2018). Una revisione delle complicanze della sifilide, in particolare della neurosifilide, nei pazienti con HIV.
5. "Una revisione aggiornata dei recenti progressi nella neurosifilide" - Autori: Jia Zhou, Hanlin Zhang, K. Tang, Runzhu Liu, Jun Yu Li (2022). Una revisione aggiornata della neurosifilide, inclusa l'epidemiologia, le manifestazioni cliniche, i risultati di laboratorio, le comorbidità, la diagnosi, il trattamento, la prognosi e gli studi principali.

Letteratura

• Butov, YS Dermatovenerologia. Guida nazionale. Edizione breve / a cura di YS Butov, YK Skripkin, OL Ivanov. - Mosca: GEOTAR-Media,