Nuove possibilità nel trattamento degli emangiomi infantili con propranololo

L'emangioma infantile (IG) è un tumore vascolare benigno comune che si verifica principalmente nei neonati pretermine e nelle femmine, con localizzazione principalmente sulla testa e sul collo. L'incidenza tra i neonati a termine è, secondo diversi autori, dall'1,1-2,6% al 10-12%. L'emangioma infantile è determinato alla nascita o subito dopo. Una caratteristica dell'emangioma infantile è la possibilità di una rapida crescita durante le prime settimane e mesi di vita con la formazione di un difetto estetico grossolano e una violazione delle funzioni vitali.

Gli emangiomi fanno parte di un ampio gruppo di anomalie vascolari. Durante lo studio di questa patologia, sono state sviluppate molte classificazioni differenti. Questo lavoro si basa sulla classificazione internazionale accettata dall'International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA), secondo la quale tutte le anomalie vascolari dovrebbero essere suddivise in tumori vascolari e malformazioni vascolari (malformazioni).

L'emangioma infantile è il tumore vascolare più comune. Gli emangiomi congeniti (HH) sono simili agli emangiomi infantili. La loro caratteristica è la massima crescita intrauterina del tumore, che spesso raggiunge grandi dimensioni alla nascita e può avere focolai di necrosi come manifestazione di regressione spontanea già iniziata.

Raramente riscontrati tumori vascolari includono angiomi "trapuntati" e emangiendoteliomi kaposiiformi, che possono essere associati a trombocitopenia del consumo (sindrome di Caza-bach-Merritt).

Le malformazioni vascolari di solito non si vedono alla nascita o mascherate per gli emangiomi. Per loro, né la regressione spontanea né la rapida crescita sono caratteristiche. L'aumento della lesione è possibile durante i periodi di stiramento fisiologico.

Nel suo sviluppo, l'emangioma infantile subisce quattro fasi. La prima fase (rapida proliferazione) è caratterizzata da una rapida crescita, quindi la crescita del tumore rallenta e inizia una fase di proliferazione lenta. Durante la fase di stabilizzazione, il tumore non cresce, ma durante la fase di involuzione subisce uno sviluppo inverso.

Nella maggior parte dei pazienti, la fase di rapida proliferazione dura da 1 a 4 mesi, la fase di proliferazione lenta - fino a 6 mesi, fino a un anno - la fase di stabilizzazione e dopo un anno - la fase di involuzione.

La crescita patologica delle cellule endoteliali svolge un ruolo chiave nella patogenesi dell'emangioma infantile. Nel processo di embriogenesi, i vasi sanguigni e le cellule del sangue si formano dal mesoderma. Sotto l'influenza di attivatori specifici di emangioblasti angiogenesi differenziarsi in mesoderma e condensa irregolare, forma gruppi angiogenici: cellule endoteliali formano cellule di fascia esterna angiogenico, e globuli rossi - dall'interno.

L'emangioma infantile è derivato da emangioblasti. Le cellule di emangiomi esprimono marcatori da cellule emopoietiche e endoteliali. In futuro, il gruppo angiogenico differenziato viene trasformato in un tubo vascolare primario (vasculogenesi), quindi i tubi vascolari già formati crescono e si uniscono in una rete vascolare chiusa (angiogenesi). L'angiogenesi normale termina completamente alla nascita e riprende solo nei periodi di rapida crescita, con alcune malattie e condizioni (ischemia, trauma) come reazione compensatoria, nonché in varie condizioni patologiche (ad esempio, tumori).

Regolazione dell'angiogenesi - è un processo multifattoriale complessa, ma come i principali regolatori dei due fattori possono essere identificati: VEGF - fattore di crescita vascolare endoteliale, che dipende dalla fase e FRF - fattore di crescita dei fibroblasti, che sorge in fase rapida proliferazione e ridotto e poi scompare completamente fasi di stabilizzazione e involuzione.

Nell'85-90% dei casi, gli emangiomi infantili subiscono una regressione spontanea prima dell'inizio dell'età scolare, mentre nella fase dell'involuzione i marcatori tumorali sono determinati dai marcatori dell'apoptosi. Il meccanismo dell'inizio della riduzione dell'emangioma infantile non è chiaro. È noto che la loro riduzione è associata ad un aumento del numero di mastociti e ad un aumento quintuplicato del numero di cellule apoptotiche, un terzo delle quali sono cellule endoteliali.

Nel 10-15% dei casi, gli emangiomi infantili richiedono un intervento in fase proliferativa a causa di localizzazione potenzialmente letale (vie aeree), complicanze locali (ulcerazioni e sanguinamento), difetto estetico grossolano e trauma psicologico.

Fino ad ora, la terapia per l'emangioma infantile è stata sufficientemente standardizzata - abbastanza lunghi e in dosi elevate sono stati usati glucocorticoidi (prednisolone o metilprednisolone). Con l'inefficacia della terapia ormonale, fu prescritto un farmaco di seconda linea, l'interferone, e con la sua inefficacia, vincristina.

I glucocorticoidi sono particolarmente efficaci nella fase di proliferazione precoce ad alto livello di VEGF, che è l'obiettivo principale per gli steroidi. Essi inibiscono la crescita del tumore e riducono le sue dimensioni. La frequenza di stabilizzazione e remissione incompleta raggiunge il 30-60% con i primi segni di miglioramento solo alla 2-3a settimana. Il prednisolone per os è di solito somministrato alla dose di 5 mg / kg per 6-9 settimane, quindi alla dose di 2-3 mg / kg per altre 4 settimane, alternando il ricevimento per le successive 6 settimane. Gli steroidi con questo regime posologico devono essere cancellati gradualmente per evitare crisi surrenali e il rinnovo della crescita dell'emangioma.

Interferone alfa-2a o 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ unità / m2) induce involuzione precoce di emangiomi grandi, bloccando la migrazione di cellule endoteliali e muscolari lisce e fibroblasti riducendo la produzione di collagene e fattore di crescita dei fibroblasti basico con i primi segni di regressione dopo 2-12 settimana. Trattamento.

L'efficacia di vincristina è vicino al 100% quando regime di dosaggio 0,05-1 mg / m ² per infusione una volta alla settimana con i primi segnali di involuzione dopo 3 settimane di trattamento.

Tuttavia, quando si usano farmaci standard, si verificano spesso gravi effetti collaterali. Nel trattamento del prednisolone - cataratta, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, diabete, steatosi del fegato; interferone - febbre, mialgia, leucopenia, anemia emolitica, polmonite, nefrite interstiziale; vincristina - stitichezza, dolore alla mandibola, neuropatia periferica, mielotossicità.

I metodi alternativi di trattamento degli emangiomi infantili sono la chirurgia laser, gli sclerosanti e le sostanze embolizzanti, la criodistruzione, la chirurgia o le loro varie combinazioni. Tuttavia, in questi casi non è sempre possibile ottenere il risultato desiderato.

Pertanto, nuove informazioni su un agente promettente per la farmacoterapia dell'iperplasia vascolare, il propranololo, che è stato a lungo noto come un farmaco antipertensivo, è stato di grande interesse.

Il propranololo è un beta-bloccante non selettivo con effetto antianginoso, ipotensivo e antiaritmico. Non selettivo bloccante beta-adrenergico, ha un cronotropo negativo, dromo-, BATM ed effetti inotropi (frequenza cardiaca rallenta, inibisce la conduzione e l'eccitabilità e riduce la contrattilità miocardica).

Per molti anni, il propranololo è stato usato non solo negli adulti per il trattamento dell'ipertensione, ma anche nei bambini con patologia cardiaca per la correzione delle cardiopatie congenite e delle aritmie. Durante il trattamento della patologia cardiaca nei bambini, il personale dell'ospedale di Bordeaux (Francia), guidato dal Dr. S. Leaute-Labreze, ha scoperto che il propranololo può inibire la crescita e causare regressione con gli emangiomi. In un bambino con una patologia combinata - miocardiopatia ipertrofica ostruttiva e emangioma nasale persistente, il giorno dopo l'inizio del trattamento con propanolo, è stato notato che il tumore è diventato più morbido e più scuro.

La dose di corticosteroidi, che erano usati per trattare l'emangioma con scarso successo, fu ridotta, ma il tumore continuò a diminuire. Dopo la sospensione del trattamento con corticosteroidi, la crescita dell'emangioma non è ripresa, e la sua superficie è diventata assolutamente piatta dal 14 ° mese. La vita del bambino

La seconda osservazione nello stesso ospedale fu fatta in un bambino con emangioma capillare pediatrico superficiale localizzato sul lato destro della testa, che non permetteva l'apertura dell'occhio destro. Nonostante il trattamento con corticosteroidi, il tumore ha continuato ad aumentare. Inoltre, la risonanza magnetica ha rivelato la presenza di strutture intra-articolari che causano la compressione della trachea e dell'esofago. L'ecografia effettuata al paziente ha mostrato un aumento della gittata cardiaca, in relazione al quale il trattamento con propranololo è stato avviato alla dose di 2 mg / kg / die. Sette giorni dopo, il bambino fu in grado di aprire l'occhio destro e la formazione vicino alla ghiandola parotide diminuì significativamente di dimensioni. Il trattamento con prednisolone è stato sospeso dal 4 ° mese. La vita del bambino, la ricorrenza della crescita non si è presentata. Entro il 9 ° mese. L'occhio destro è stato aperto in modo soddisfacente e non si sono verificati gravi danni alla vista.

Dopo che il consenso informato scritto è stato ricevuto dai genitori, il propranololo è stato somministrato a nove altri bambini con emangiomi capillari dei bambini gravi o sfiguranti. In tutti i pazienti, 24 ore dopo l'inizio del trattamento, è stato osservato un cambiamento di colore con emangiomi da intensamente rosso a violetto e un evidente ammorbidimento della lesione. Dopo di ciò, gli emangiomi continuarono a regredire fino a diventare quasi piatti, con una telangiectasia residua della pelle. Non sono stati segnalati effetti collaterali sistemici.

I dipendenti dei bambini dell'Ospedale Clinico di Zurigo (Svizzera) hanno condotto un'analisi retrospettiva dei dati da dicembre 2008 a dicembre 2009 sul efficacia del propranololo, come trattamento di prima linea per l'iperplasia vascolare, così come il suo impatto sulla emodinamica. La valutazione è stata effettuata in un gruppo omogeneo di bambini con emangiomi problema proliferativo contro il trattamento con propranololo (2 mg / kg / die). Gli emangiomi problema sono stati definiti come emangiomi, che inevitabilmente comportano difetti funzionali o estetici in assenza di trattamento. I pazienti di età non superiore a 9 mesi sottoposti a un esame nosocomiale completo di 2 giorni sono stati inclusi nello studio, a condizione che non vi sia stata una precedente terapia con corticosteroidi. I genitori dei pazienti dovevano acconsentire all'uso del farmaco per scopi indiretti. Oltre al trattamento con propranololo, non è stata eseguita alcuna terapia alternativa o adiuvante (in precedenza due bambini erano stati sottoposti a terapia laser senza successo - i loro tumori hanno continuato ad aumentare di dimensioni).

Il risultato è stato stimato da fotografie utilizzando una scala analogica visiva (VAS), secondo gli ultrasuoni e, se necessario, un esame oftalmologico. Suscettibilità alla terapia e parametri emodinamici sono stati registrati dall'inizio della terapia per un lungo periodo a tempi fissi. Venticinque bambini sono stati inclusi nello studio (età media 3,6 (1,5-9,1) mesi). Il tempo medio di follow-up era di 14 (9-20) mesi. E 14 pazienti hanno completato il trattamento a un'età media di 14,3 (11,4-22,1) mesi. Con una durata media del trattamento di 10,5 (7,5-16) mesi. In tutti i pazienti dopo 7 mesi. C'è stata una significativa diminuzione dell'intensità della colorazione dell'emangioma (fino a -9 in VAS) e una significativa riduzione dell'iperplasia in termini di dimensioni (fino a -10 VAS). Lo spessore delle lesioni rilevate dagli ultrasuoni, all'inizio del trattamento e dopo 1 mese, era in media di 14 (7-28) mm e 10 (5-23) mm, rispettivamente. Nei bambini con lesioni dei siti perioculari, astigmatismo e ambliopia sono stati eliminati entro 8 settimane. La tollerabilità complessiva del farmaco era buona, non sono stati osservati cambiamenti emodinamici. , gli eventi avversi complessivi durante il trattamento con propranololo è molto piccola rispetto a gravi effetti collaterali dei corticosteroidi e interferone-a (sviluppo diplegia spastica con una probabilità del 25%). Non ci sono state differenze significative nella suscettibilità tra l'emangiomi profonda e superficiale, ma crea una certa impressione che emangiomi superficiali lasciano alle spalle i cambiamenti teleangiektazicheskie nella pelle, mentre emangiomi profonde sono più propensi a scomparire del tutto.

In due dei 14 pazienti sottoposti a trattamento, una leggera ricrescita e scurimento dell'iperplasia sono stati osservati 8 settimane dopo l'interruzione della terapia. A questi pazienti è stato assegnato nuovamente il trattamento con propranololo 11 e 8,5 mesi. Rispettivamente con un esito positivo. Le ricadute, apparentemente, si sono verificate in circa il 20-40% dei casi. È interessante notare che la ripetuta crescita di emangiomi dopo l'interruzione della terapia è stata osservata anche in bambini di età superiore ai 12-14 mesi, cioè in un periodo in cui si ritiene che la proliferazione di iperplasia sia stata completata. Questo fenomeno inaspettato può indicare che il propranololo inibisce la crescita naturale degli emangiomi. I segni che indicano la possibilità di ripresa della crescita dopo l'interruzione del trattamento non sono ancora noti. Tuttavia, le recidive di emangiomi di solito si verificano facilmente e i pazienti rispondono bene alla ripetizione della terapia.

Criteri rigorosi per la selezione differivano nella ricerca dei medici svizzeri, che descrivevano gruppi di pazienti di età diverse che presentavano stadi e correnti diversi di emangioma e ricevevano terapia alternativa insieme al propranololo. L'effetto eccellente e la buona tollerabilità del propranololo sono stati confermati e si è proposto di usarlo come farmaco di prima linea per il trattamento degli emangiomi dei bambini.

J. Goswamy et al. Riferito l'uso di propranololo (2 mg / kg / die, suddiviso in 3 dosi) in 12 bambini (9 ragazze) con un'età media di 4,5 mesi per 1-9 settimane. (in media - 4 settimane), che sono stati precedentemente trattati con corticosteroidi come terapia di prima linea. Non ci sono stati effetti collaterali nel trattamento del propranololo, con l'eccezione della bradicardia transitoria in un paziente, che è scomparso da solo. Gli autori ritengono che il propranololo possa essere l'opzione preferita per il trattamento dell'emangioma infantile come farmaco di prima linea.

Risultati simili sono stati ottenuti da YBJin et al. In uno studio prospettico sull'uso del propranololo come farmaco di prima linea per il trattamento dell'emangioma infantile in 78 bambini con un'età media di 3,7 mesi (1,1-9,2 mesi). La terapia è durata in media 7,6 mesi (2,1-18 mesi). Dopo una settimana di trattamento, la regressione dell'emangioma è stata osservata nell'88,5% dei casi e dopo 1 mese. - nel 98,7%. Prima del trattamento, si sono verificate ulcerazioni con emangiomi in 14 pazienti, avvenute dopo 2 mesi. Trattamento con propranololo. I deboli effetti collaterali del propranolo erano nel 15,4% dei casi, la crescita ripetuta di emangiomi dopo l'interruzione del trattamento - nel 35,9%.

A. Zvulunov et al. Hanno riferito i risultati del trattamento con propranololo (2,1 mg / kg / die, intervallo da 1,5 a 3 mg / kg / giorno, per 1-8 mesi, in media 3,6 mesi). 42 bambini malati (età da Da 7 a 12 mesi) con emangiomi nella fase post-proliferativa. L'indice della scala visiva degli emangiomi come risultato del trattamento è diminuito da 6,8 a 2,6 (p <0,001). Prima del trattamento, il valore di questo indicatore è diminuito del 0,4% nel mese e nel trattamento con propranololo dello 0,9% (p <0,001). Gli effetti collaterali erano minori e sono stati osservati in 4 pazienti: 2 avevano disturbi del sonno transitori, 1 avevano dispnea transitoria e 1 avevano sonnolenza. In nessun caso è stato necessario interrompere il trattamento con propranololo. Sulla base di questi risultati, gli autori fanno ragionevole concludere che propranololo è unicamente efficace nel trattamento emangiomi e può essere raccomandato come prima linea farmaco per il trattamento di emangiomi infantili non solo proliferazione ma anche in fase postproliferativnoy.

Quindi, secondo la letteratura, i risultati dell'uso di propranololo nell'animoma infantile per 3 anni indicano gli evidenti vantaggi di questo farmaco rispetto al prednisolone, interferone, vincristina precedentemente utilizzato:

• sospensione della crescita non solo, ma anche una riduzione della dimensione del tumore con un risultato del 100%;
• i primi segni di miglioramento (cambiamenti di colore e densità del tumore) già dal primo giorno di trattamento;
• una significativa riduzione del decorso del ciclo naturale dell'emangioma infantile;
• la possibilità di cancellazione di glucocorticoids;
• meno durata del trattamento;
• recidiva rara e ricorrente;
• minor numero e facilità di effetti collaterali;
• economicità del farmaco;
• meccanismo d'azione multidirezionale.

Consideriamo più in dettaglio il meccanismo d'azione del propranololo. Il propranololo provoca un restringimento dei vasi dell'emangioma. Come è ben noto, è regolata da vari fattori endogeni, tra cui il ruolo chiave svolto dal sistema nervoso autonomo adrenalina neurotrasmettitore che può causare vasocostrizione attivando recettori beta1-adrenergici o vasodilatazione attivando i recettori beta2-adrenergici. A seconda della pressione parziale di ossigeno e anidride carbonica, il tono dei vasi viene aumentato o diminuito di conseguenza. Inoltre, il tono viene regolato e altri mediatori che o costringere i vasi (endotelina-1, angiotensina II, vasopressina) o espansione (prostaciclina, ossido nitrico e dopamina).

Vasodilatante effetto di adrenalina causata dall'attivazione beta2-adrenergico mediata da una cascata di segnale di trasmissione biochimico. I recettori beta2 attivati da adrenalina interagiscono con la proteina Gs nelle cellule endoteliali. Questo trimerica proteina GTP-legame nell'interazione con il recettore decompone a subunità, che è lo scambio di PIL GTP viene attivato, e beta-gamma-subunità (può possedere attività intrinseca), l'a-subunità interagisce con enzima di membrana adenilato ciclasi. Adenilato ciclasi catalizza la conversione di ATP in cAMP (cAMP), che serve come un secondo messaggero e attiva la proteina chinasi A (cAMP-dipendente chinasi A). Le subunità catalitiche attivate di A-chinasi poi fosforilano varie proteine, che sono i suoi substrati. Questo trasferisce il gruppo fosfato dall'ATP a un residuo specifico di amminoacido (serie o treonina). Nelle cellule endoteliali, l'A-chinasi attivata stimola la NO-sintasi, che porta ad un aumento della formazione e del rilascio di NO. NO diffonde nelle cellule muscolari lisce, a sua volta, attiva guanilato ciclasi solubile che catalizza la formazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quest'ultimo attiva la proteina chinasi G, che induce il rilassamento vascolare mediante fosforilazione della miosina.

Il propranololo inibisce l'azione vasodilatatrice dell'adrenalina bloccando i beta 2-adrenorecettori. Come risultato del restringimento dei vasi sanguigni, il flusso sanguigno nel tumore diminuisce, il colore del tumore cambia e la sua intensità diventa (più mite) 1-3 giorni dopo l'inizio del trattamento.

1. Vasodilatazione. Controllo del tono vascolare, l'agonista beta-adrenergico causa la vasodilatazione attraverso il rilascio di NO. Al contrario, gli antagonisti beta-adrenergici, come il propranololo, causano la vasocostrizione (inibendo la sintesi e liberando NO).
2. L'angiogenesi. Agonisti beta-adrenergici stimolano la sintesi di fattori pro-angiogenici (fattori di crescita (VEGF e bFGF) e metalloproteinasi della matrice (MMP-2 e MMP-9)) e attivare la cascata pro-angiogenici (ERK / MAPK), che è accompagnato da un aumento angiogenesi. Propranololo diminuisce il livello di proteine pro-angiogenica e inibire la cascata di ERK / MAPK, che è accompagnato da una diminuzione di angiogenesi.
3. L'apoptosi. Gli agonisti beta-adrenergici inibiscono l'apoptosi con src. Al contrario, i beta-bloccanti indicano l'apoptosi.

Il propranololo riduce anche l'espressione di VEGF. Nella fase proliferativa della formazione emangioma aumenta collagenasi IV, fattori pro-angiogenici, fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) e, in misura minore, fattore di crescita dei fibroblasti. Con l'involuzione dell'emangioma, la loro formazione diminuisce. L'inibitore tissutale della metalloproteinasi (TIMP) è espresso solo nella fase di involuzione dell'emangioma. Quando ipossia aumenta l'espressione di VEGF causa di un aumento del fattore di trascrizione, inducibile HIF-l'ipossia: carenza di ossigeno porta ad un aumento della concentrazione intracellulare di HIF-la in forma attiva. HIF-la induce la trascrizione del gene VEGF, con conseguente aumento della proliferazione delle cellule endoteliali e circostante proteasi secrete (metalloproteasi), che sono necessari per la riorganizzazione di cellule extracellulari differenziazione matrice coordinamento vascolari (cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, periciti) e angiogenesi. I vasi neoformati aumentano il rilascio di ossigeno, che porta ad una diminuzione della forma attiva di livelli HIF-la e successiva espressione di VEGF. Di conseguenza, esistono meccanismi fisiologici per regolare l'angiogenesi quando la pressione parziale dell'ossigeno cambia.

Soprattutto, espressione di VEGF è controllata non solo la pressione parziale di ossigeno (con l'assistenza di HIF-la), ma anche dalla stimolazione adrenergica. È stato dimostrato che l'adrenalina e la noradrenalina possono indurre l'espressione di VEGF. Src - è un mediatore di proteina chinasi A, che appartiene alla famiglia delle tirosina chinasi citoplasmatica coinvolta nella cascata di trasduzione del segnale di chinasi extracellulare segnale-dipendente (ERK) / proteinchinasi mitogenstimuliruemyh (MAPK). ERK e MAPK sono serina / treonina chinasi fosforila fattori di trascrizione nucleare che regolano l'espressione di molti geni coinvolti nel controllo della proliferazione. Lo stesso VEGF ha effetti pro-angiogenetici, almeno in parte, a causa dell'attivazione della cascata ERK / MAPK. Pertanto, quando stimolando la proliferazione beta2-adrenergici delle cellule endoteliali può essere attivato da due meccanismi differenti: aumentando l'attività della via di segnalazione ERK / MAPK (probabilmente da src, recettore non cellulare) e induzione del rilascio di VEGF, che può anche attivare la cascata di ERK / MAPK . Pertanto, i beta-bloccanti, come il propranololo, abbassando l'espressione di VEGF, inibiscono l'angiogenesi. Tenendo conto che il disturbo proliferativo delle cellule endoteliali è fondamentale nella patogenesi della emangiomi, la capacità di inibire l'attività beta-bloccanti del VEGF può essere spiegata con il loro marcato effetto sulla proliferazione di emangiomi. È interessante notare che un effetto simile è stato identificato per i corticosteroidi che sono ancora usati per trattare gli emangiomi.

Un'altra caratteristica dei beta-bloccanti è il loro effetto sull'attività delle metalloproteinasi della matrice (MMP) relative alle proteinasi solubili e legate alla membrana che catalizzano la degradazione e la trasformazione delle proteine della matrice extracellulare. Svolgono un ruolo chiave nei processi fisiologici e patofisiologici, come la proliferazione cellulare, la loro migrazione e adesione, l'embriogenesi, la guarigione delle ferite e i processi di angiogenesi coinvolti nella crescita e nella metastasi del tumore. In condizioni fisiologiche, l'attività di MMP è regolata a vari livelli: trascrizione, attivazione di precursori inattivi (cimogeni), interazione con componenti della matrice extracellulare e inibizione da inibitori endogeni come TIMP.

Nei bambini con emangiomi in fase proliferativa, sono stati rivelati livelli aumentati di isoenzimi MMP-2 e MMP-9 in campioni di sangue e tessuto. L'MMP-9 è coinvolto nella migrazione delle cellule endoteliali e nella tubulogenesi (fase iniziale dell'angiogenesi). È stato dimostrato che l'inibizione di MMP-9 rallenta l'angiogenesi delle cellule endoteliali di microvasi umane.

Esistono prove che l'espressione di MMP-9 e MMP-2 è regolata da beta-adrenorecettori. L'aumentata espressione di MMP-2 e MMP-9, causata da agonisti (epinefrina e norepinefrina), è inibita dal propranololo. La diminuzione dell'espressione di propranololo di MMP-9 porta all'inibizione della tubulogenesi delle cellule endoteliali, che è il meccanismo dell'effetto antiangiogenico del propranololo.

I processi di apoptosi sono regolati da un numero di capsas, procapsase e proteine della famiglia di linfoma 2 B-cell (bcl-2). Un basso livello di apoptosi è osservato nella fase proliferativa negli emangiomi. Tuttavia, nella fase di involuzione, la frequenza dell'apoptosi aumenta di 5 volte e l'espressione dell'apoptosi che inibisce la proteina bcl-2 è ridotta in parallelo. Il blocco dei recettori beta-adrenergici con propranololo può indurre l'apoptosi in varie cellule: nelle cellule endoteliali o nelle cellule tumorali pancreatiche. È interessante notare che il metoprololo bloccante beta1-selettivo ha un effetto apoptotico molto meno pronunciato, e la betautosferone selettiva butoxamina induce fortemente l'apoptosi rispetto al propranololo. Di conseguenza, l'induzione dell'apoptosi può essere un altro possibile meccanismo per l'azione terapeutica del propranololo nei confronti degli emangiomi dei bambini.

Con tutti i vantaggi del propranololo, esso, come ogni rimedio, non è privo di carenze - effetti collaterali. Si tratta di una ben nota bradicardia, ipotensione, blocco AV, broncospasmo (di solito nei bambini atopici), sindrome di Raynaud, raramente - reazioni allergiche alla pelle.

Se tali violazioni sono inizialmente presenti, questa è una controindicazione alla nomina di propranololo. Da qui un'attenta selezione dei pazienti prima di iniziare la terapia con questo farmaco. L'uso di beta-bloccanti deve essere evitato durante la prima settimana di vita, quando i neonati raggiungono gradualmente il livello ottimale di assunzione di latte e le probabilità di sviluppare ipoglicemia spontanea sono elevate. La maggior parte dei bambini con emangioma che ricevono un trattamento sono più anziani e hanno uno stato nutrizionale sufficiente.

Propranololo è usato nei bambini per varie indicazioni (ipertensione, cardiopatie congenite, tachicardia sopraventricolare, allungato sindrome intervallo QT, ipertiroidismo) alla dose di 8 mg / kg / giorno. Nel trattamento degli emangiomi propranololo osservato complicanze come ipotensione, bradicardia sinusale e l'ipoglicemia, che non aveva alcun significato clinico grave, ma ha sottolineato la necessità di un attento monitoraggio e il controllo di tutti i bambini con propranololo nel trattamento degli emangiomi. I possibili effetti collaterali del propranololo sono molto meno importanti dal punto di vista clinico del grave effetto collaterale (diplegia spastica) dei farmaci anti-angiogenici precedentemente utilizzati, come l'interferone-a. Anche gli effetti indesiderati della terapia con corticosteroidi sono ben noti.

Il regime posologico proposto di propranololo - 2-3 mg / kg in 2-3 dosi - non tiene conto delle caratteristiche individuali dei pazienti. Il grado di biotrasformazione del propranololo differisce significativamente in diversi pazienti e, in connessione con questo, quando si somministra la stessa dose del farmaco, si possono ottenere concentrazioni che differiscono l'una dall'altra per un fattore di 10-20. Ciò è dovuto al fatto che il propranololo viene metabolizzato con la partecipazione dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo B-450, che ha un polimorfismo genetico. L'intera popolazione è divisa in metabolizzatori lenti, veloci e normali. Il risultato della mutazione del gene CYP2D6 potrebbe essere la mancanza di sintesi di questo enzima, la sintesi di una proteina difettosa priva di attività o con attività ridotta. La prevalenza dei metabolizzatori lenti tra i vari gruppi etnici varia notevolmente. È noto che nella popolazione europea, anche tra i russi, c'è il 5-10% di loro.

Il significato clinico di metabolismo lento - di potenziare l'effetto assegnato ai soliti dosi terapeutiche di propranololo e molto più frequente e precoce (a causa della riduzione della clearance) lo sviluppo di effetti collaterali come ipotensione, bradicardia, blocco AV e broncospasmo.

I metabolizzatori rapidi per CYP2D6 sono portatori di un allele mutante, che è un raddoppiamento (duplicazione) del gene CYP2D6.

In questi pazienti, ci si dovrebbe aspettare una riduzione dell'effetto terapeutico dovuto alla biotrasformazione accelerata e all'eliminazione del farmaco, quindi il propranololo deve essere somministrato a una dose elevata di 3 mg / kg o più spesso 4 volte al giorno.

Tuttavia, anche ad un livello normale per un lungo periodo di metabolismo propranololo sua applicazione porta ad una diminuzione della biotrasformazione della droga, che è accompagnato da un aumento della sua metà periodo di eliminazione. Di conseguenza, la frequenza di somministrazione del farmaco deve essere ridotta o la dose ridotta a 1 / 4-1 / 2 della dose iniziale. Sarebbe quindi opportuno nei pazienti con emangioma infantile prima di prescrivere propranololo determinare l'attività iniziale del CYP2D6, che identificherà un gruppo di persone con il metabolismo lento, veloce e normale di propranololo per selezionare il regime di dosaggio appropriata dato al paziente al fine di ottimizzare la dose di propranololo e il suo effetto terapeutico. Allo stesso tempo l'impossibilità determinazione isoenzimi del citocromo P450 può iniziare il trattamento con propranololo con dose iniziale di 1 mg / kg, con frequenza di ricezione 2 volte al giorno, e in assenza di cambiamenti pronunciati frequenza cardiaca, pressione sanguigna o altri effetti collaterali alzarlo il livello raccomandato di 2 mg / kg 3 volte al giorno.

Considerato quanto sopra, gli autori suggeriscono le seguenti tattiche di monitoraggio dei pazienti a cui è stato prescritto il propranololo.

Nelle prime 6 ore dopo aver prescritto il propranololo, la pressione sanguigna e il polso vengono monitorati ogni ora. In assenza di effetti collaterali, il bambino viene rilasciato per il trattamento domiciliare e quindi ispezionato 10 giorni dopo, poi una volta al mese - per valutare la tollerabilità del farmaco. In questo caso, vengono misurati la pressione sanguigna e il polso, il peso (per la regolazione della dose). Se possibile, una misurazione ecografica del tumore viene eseguita il 60 ° giorno di trattamento. In ogni visita, il tumore viene fotografato. Un metro centimetro regolare può essere utilizzato anche per misurare il tumore.

Gli studi clinici sull'uso del propranololo per il trattamento dell'emangioma infantile sono stati condotti nel RCCH (Mosca).

Lo scopo dello studio era di determinare le indicazioni, di elaborare i regimi di trattamento, di monitorare la terapia farmacologica e i criteri di efficacia per il trattamento dei bloccanti dell'angiogenesi da emangioma infantile.

I pazienti con emangioma infantile sono stati selezionati nella fase di proliferazione (45 pazienti da 2 mesi a 1,5 anni). Lo studio non ha incluso pazienti con controindicazioni alla nomina di beta-bloccanti.

Tutti i pazienti inclusi nello studio sono stati prescritti propranololo per un periodo di 6 mesi. La dose iniziale è 1 mg / kg / giorno. Con una regressione tumorale non rilevabile, la dose è stata aumentata a 3 mg / kg / die oppure è stato prescritto il prednisolone in aggiunta e nei pazienti di età superiore ad 1 anno è stata eseguita l'occlusione endovascolare.

Prima dell'inizio del trattamento, è stata effettuata una descrizione dettagliata dello stato locale e della fotografia. Dopo la nomina della terapia per 7 giorni, lo stato locale è stato valutato ogni giorno, quindi - una volta al mese.

Per determinare la sicurezza della terapia nei pazienti prima della nomina del trattamento, è stata eseguita l'elettrocardiografia con una valutazione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare. Durante i primi 7 giorni. La frequenza cardiaca veniva misurata giornalmente e l'elettrocardiografia del settimo giorno (di seguito - mensilmente) veniva eseguita. I pazienti di età superiore a 10 anni sono stati monitorati anche per la pressione arteriosa e la funzione di respirazione esterna.

Con lo sviluppo di bradicardia, blocco atrioventricolare di II-III gradi, ipotensione arteriosa e ostruzione bronchiale, la terapia è stata interrotta.

I risultati sono stati valutati arrestando la crescita e riducendo le dimensioni dell'emangioma, riducendo la sua densità e luminosità, nonché la guarigione dei disturbi trofici sulla superficie del tumore e l'assenza di dinamiche cliniche negative.

Il trattamento di sei mesi è stato completato in 10 pazienti, in 6 pazienti il trattamento è stato interrotto a causa di effetti collaterali, nel 29 il trattamento stava continuando. Tutti i pazienti che hanno completato il trattamento hanno avuto una regressione completa dell'emangioma, ma tre pazienti hanno avuto bisogno di un aumento della dose di propranololo e uno ha avuto un'occlusione endovascolare. Nel trattamento continuato, gli emangiomi si trovano a diversi stadi della regressione, ma il tasso di regressione varia. In 11 pazienti non è sufficiente che le correzioni necessarie trattamento: aumento della dose propronalola (10 pazienti), l'aggiunta di altre terapie, inclusa kortikosterioidov destinazione (3 pazienti) e di occlusione endovascolare (5 pazienti).

Come risultato dei nostri studi, possiamo concludere che il propranololo è efficace e sufficientemente sicuro nel trattamento dell'emangioma infantile e può essere usato come preparazione di prima linea. L'effetto terapeutico pronunciato del propranololo contro la crescita di emangiomi può essere dovuto a tre meccanismi molecolari: vasocostrizione, inibizione dell'angiogenesi e induzione dell'apoptosi. Tutti possono essere coinvolti in tutte le fasi del trattamento: precoce (cambiamento del colore della superficie da parte degli emangiomi), intermedio (arresto della crescita dell'emangioma) e ritardo (regressione del tumore). L'apoptosi non sempre porta a una completa regressione dell'emangioma e dopo la cessazione del trattamento con propranololo, la sua crescita può riprendere. Il trattamento dovrebbe durare fino al completamento della fase proliferativa dell'emangioma. Per sviluppare un protocollo per il dosaggio ottimale di ciascun paziente, sono necessarie ulteriori ricerche.

Prof. Yu. A. Polyaev, il prof. S. S. Postnikov, Cand. Miele. Scienze AA Mylnikov, Cand. Miele. RV Garbuzov, A. G. Narbutov. Nuove possibilità nel trattamento degli emangiomi infantili con l'aiuto del propranololo // Medicina pratica. 8 (64) dicembre 2012 / volume 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],