Agonisti degli alfa2-adrenoricettori

La stimolazione centrale del sistema cardiovascolare è mediata dal sistema nervoso simpatico attraverso i recettori adrenergici alfa2 e imidazolinici. I recettori adrenergici alfa2 sono localizzati in molte parti del cervello, ma il maggior numero si trova nei nuclei del tratto solitario. I recettori imidazolinici sono localizzati principalmente nella porzione rostrale ventrolaterale del midollo allungato, così come nelle cellule cromaffini della midollare del surrene.

Metildopa e guanfacina hanno un effetto stimolante predominante sui recettori α2-adrenergici. Moxonidina e rilmenidina stimolano principalmente i recettori imidazolinici. Tra i farmaci antipertensivi di questo gruppo, solo la clonidina ha una formulazione per somministrazione orale ed è utilizzata in anestesiologia sia nel periodo pre-operatorio che post-operatorio. Tra gli stimolanti α2-adrenergici altamente selettivi figurano agonisti α2-adrenergici estranei, come la dexmedetomidina, che ha un effetto antipertensivo, ma è utilizzata principalmente come sedativo durante l'anestesia (per lungo tempo, solo in medicina veterinaria, ma da poco introdotta nella pratica clinica umana).

Agonisti dei recettori alfa2-adrenergici: ruolo nella terapia

La clonidina può essere utilizzata con successo per alleviare le reazioni ipertensive durante e dopo gli interventi chirurgici, per prevenire la reazione iperdinamica dell'organismo in risposta a fattori di stress (intubazione, risveglio ed estubazione del paziente).

Per la premedicazione, la clonidina viene somministrata per via orale o intramuscolare. Quando la clonidina viene somministrata per via endovenosa, si verifica inizialmente un aumento a breve termine della pressione arteriosa, seguito da un'ipotensione più prolungata. È consigliabile somministrare gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici per via endovenosa, previa titolazione.

La clonidina può essere utilizzata nel periodo perioperatorio come componente analgesico e sedativo dell'anestesia generale. In questo caso, la risposta emodinamica all'intubazione tracheale viene ridotta. Come componente dell'anestesia generale, contribuisce a stabilizzare l'emodinamica e a ridurre la necessità di anestetici inalatori (del 25-50%), ipnotici (di circa il 30%) e oppioidi (del 40-45%). Anche la somministrazione postoperatoria di alfa2-agonisti riduce la necessità di oppioidi, prevenendo lo sviluppo di tolleranza.

A causa di numerosi effetti collaterali, della scarsa controllabilità e della possibilità di sviluppare grave ipotensione durante l'induzione e il mantenimento dell'anestesia, la clonidina non ha trovato ampio utilizzo. Tuttavia, in diverse situazioni cliniche, viene facilmente utilizzata per la premedicazione, nonché per potenziare gli effetti di alcuni agenti anestetici al fine di ridurne il dosaggio nella fase di mantenimento, nonché per alleviare episodi di ipertensione intraoperatoria difficili da trattare. Viene utilizzata anche nel periodo postoperatorio per alleviare l'ipertensione postoperatoria.

Per alleviare i brividi nel periodo postoperatorio si può ricorrere alla clonidina.

La depressione respiratoria è accompagnata da miosi e assomiglia all'azione degli oppioidi. Il trattamento dell'avvelenamento acuto include il supporto ventilatorio, la somministrazione di atropina o simpaticomimetici per controllare la bradicardia e il supporto della volemia. Se necessario, vengono prescritti dopamina o dobutamina. Per gli alfa2-agonisti, esiste un antagonista specifico: l'atipamezolo, la cui somministrazione ne annulla rapidamente gli effetti sedativi e simpaticolitici.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

A seguito della stimolazione dei recettori adrenergici α2 centrali, causata da farmaci di questo gruppo e, in particolare, dalla clonidina, si verifica un'inibizione del centro vasomotorio, una diminuzione degli impulsi simpatici provenienti dal sistema nervoso centrale e una soppressione dell'attività dei sistemi adrenergici periferici. L'effetto risultante è una diminuzione del TPR e, in misura minore, del SV, che si manifesta con una diminuzione della pressione sanguigna. Gli agonisti dei recettori adrenergici α2 rallentano la frequenza cardiaca e riducono l'intensità del riflesso barocettoriale, contribuendo a compensare la diminuzione della pressione sanguigna, che rappresenta un ulteriore meccanismo per lo sviluppo di bradicardia. La clonidina riduce la formazione e il contenuto di renina nel plasma sanguigno, il che contribuisce anche allo sviluppo dell'effetto ipotensivo con l'uso a lungo termine. Nonostante la diminuzione della pressione sanguigna, il livello del flusso ematico renale non cambia. Con l'uso a lungo termine, la clonidina causa ritenzione di sodio e acqua nell'organismo e un aumento del TCP, che è uno dei motivi della sua diminuzione di efficacia.

A dosi elevate, gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici attivano i recettori alfa2-adrenergici presinaptici periferici nei terminali dei neuroni adrenergici, attraverso i quali il rilascio di noradrenalina è regolato da un feedback negativo e quindi provoca un aumento a breve termine della pressione arteriosa dovuto alla vasocostrizione. A dosi terapeutiche, l'effetto pressorio della clonidina non viene rilevato, ma in caso di sovradosaggio può svilupparsi una grave ipertensione.

A differenza del GHB e della fentolamina, la clonidina riduce la pressione sanguigna senza causare una pronunciata reazione posturale. La clonidina provoca anche una diminuzione della pressione intraoculare riducendo la secrezione e migliorando il deflusso dell'umore acqueo.

Gli effetti farmacologici degli agonisti alfa2-adrenergici non si limitano all'azione antipertensiva. Anche la clonidina e la dexmedetomidina sono utilizzate per le loro spiccate proprietà sedative, ansiolitiche e analgesiche. L'effetto sedativo è associato alla depressione del principale nucleo adrenergico cerebrale, il locus coeruleus, nella fossa romboidale del midollo allungato. A seguito della soppressione dei meccanismi dell'adenilato ciclasi e delle protein chinasi, gli impulsi neuronali e il rilascio di neurotrasmettitori risultano ridotti.

La clonidina ha un pronunciato effetto sedativo e sopprime la risposta emodinamica dell'organismo allo stress (ad esempio, la risposta iperdinamica all'intubazione, la fase traumatica dell'intervento chirurgico, il risveglio e l'estubazione del paziente). Pur esplicando un effetto sedativo e potenziando l'azione degli anestetici, la clonidina non influenza significativamente il tracciato EEG (molto importante durante gli interventi chirurgici sulle arterie brachiocefaliche).

Sebbene l'attività analgesica della clonidina sia insufficiente per ottenere l'analgesia perioperatoria, il farmaco è in grado di potenziare l'azione degli anestetici generali e dei narcotici, soprattutto se somministrato per via intratecale. Questo effetto positivo consente una significativa riduzione delle dosi di anestetici e narcotici utilizzate durante l'anestesia generale. Una caratteristica importante della clonidina è la sua capacità di ridurre le manifestazioni somatovegetative dell'astinenza da oppiacei e alcol, probabilmente dovuta anche a una riduzione dell'attività adrenergica centrale.

La clonidina aumenta la durata dell'anestesia regionale e ha anche un effetto diretto sui recettori alfa2 postsinaptici nel corno dorsale del midollo spinale.

Farmacocinetica

La clonidina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità della clonidina, se assunta per via orale, è in media del 75-95%. La sua massima concentrazione plasmatica si raggiunge dopo 3-5 ore. Il farmaco si lega per il 20% alle proteine plasmatiche. Essendo una sostanza lipofila, penetra facilmente nella barriera emato-encefalica e ha un ampio volume di distribuzione. L'emivita della clonidina è di 8-12 ore e può essere prolungata in caso di insufficienza renale, poiché circa metà del farmaco viene escreto dall'organismo immodificato attraverso i reni.

Controindicazioni e avvertenze

La clonidina non deve essere utilizzata in pazienti con ipotensione, shock cardiogeno, blocco intracardiaco e sindrome del nodo del seno. Quando si utilizza il farmaco per via parenterale, è necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa, che consentirà una diagnosi tempestiva di ipotensione grave e la correzione tempestiva della complicanza.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

La clonidina è generalmente ben tollerata dai pazienti. Durante il suo utilizzo, come con qualsiasi farmaco antipertensivo, può svilupparsi un'eccessiva ipotensione. Alcuni pazienti sviluppano grave bradicardia, che può essere eliminata con gli anticolinergici M. Quando si prescrive la clonidina per la premedicazione, i pazienti possono manifestare secchezza delle fauci.

Gli agonisti dei recettori alfa2-adrenergici hanno un pronunciato effetto sedativo e la letargia, considerata un effetto collaterale nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, è lo scopo della prescrizione del farmaco durante la premedicazione. Lo svantaggio della clonidina è la sua scarsa controllabilità, la possibilità di sviluppare grave ipotensione dopo il suo utilizzo sia durante l'induzione che durante l'anestesia, nonché lo sviluppo di sindrome da astinenza, che si manifesta clinicamente con lo sviluppo di grave ipertensione 8-12 ore dopo la sua sospensione. Questo è importante da tenere in considerazione nella preparazione preoperatoria dei pazienti che ricevono sistematicamente la clonidina. La sindrome da astinenza è rara dopo una singola somministrazione di clonidina.

Il sovradosaggio di clonidina può essere pericoloso per la vita. L'avvelenamento acuto comprende ipertensione transitoria seguita da ipotensione, bradicardia, allargamento del complesso QRS, alterazione della coscienza e depressione respiratoria.

Interazione

La clonidina non deve essere usata in combinazione con antidepressivi triciclici, che possono indebolirne l'effetto ipotensivo a causa delle proprietà alfa-adrenobloccanti dei composti triciclici. Un indebolimento dell'effetto ipotensivo della clonidina si osserva anche sotto l'influenza della nifedipina (antagonismo nell'effetto sul flusso intracellulare di ioni calcio).

I neurolettici possono potenziare gli effetti sedativi e ipotensivi degli alfa2-agonisti.