Farmaci antiaritmici

Nella pratica anestesiologica e rianimatoria sono stati utilizzati principalmente farmaci antiaritmici che hanno un rapido effetto di arresto, possono essere somministrati per via parenterale e non presentano numerosi effetti collaterali a lungo termine.

I disturbi del ritmo cardiaco sono piuttosto comuni nella pratica anestesiologica cardiaca e alcuni di essi hanno un importante valore prognostico e possono portare a gravi complicazioni. Pertanto, comprendere l'eziologia e il trattamento dei disturbi del ritmo che si verificano durante l'intervento chirurgico è di fondamentale importanza per la sicurezza del paziente. I disturbi del ritmo cardiaco, i più importanti dei quali sono le aritmie ventricolari, possono svilupparsi in caso di ischemia e infarto miocardico, aumento dell'eccitabilità miocardica dovuto a varie cause, scompenso cardiaco e persino in caso di anestesia troppo superficiale e manipolazioni cardiache. In quest'ultimo caso, per interrompere l'extrasistole ventricolare, l'anestesista potrebbe dover solo intensificare l'anestesia e l'analgesia somministrando 0,1 o 0,2 mg di fentanil.

Le condizioni cliniche predisponenti allo sviluppo di disturbi del ritmo cardiaco sono la somministrazione di anestetici inalatori, alterazioni dell'equilibrio acido-base ed elettrolitico (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, acidosi), alterazioni della temperatura (ipotermia) e ipossia. Pertanto, a seguito dell'intenso trasferimento di potassio nelle cellule sotto l'influenza di un aumento dei livelli plasmatici di catecolamine, può svilupparsi ipopotassiemia, che nell'ischemia e nell'infarto miocardico acuto, così come nello scompenso cardiaco, contribuisce allo sviluppo di disturbi del ritmo cardiaco. Pertanto, è importante che l'anestesista identifichi e tratti la causa sottostante dei disturbi del ritmo.

Classificazione dei farmaci antiaritmici (AAD). Secondo la classificazione più diffusa di Vaughan Williams, esistono 4 classi di AAD. Gli AAD sono classificati in base all'insieme delle proprietà elettrofisiologiche che causano variazioni nella velocità di depolarizzazione e ripolarizzazione delle cellule del sistema di conduzione cardiaco.

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Farmaci antiaritmici: posto in terapia

Nel trattamento dei disturbi del ritmo nella pratica di un anestesista, è di grande importanza stabilire innanzitutto, se possibile, la causa dello sviluppo dei disturbi del ritmo nel paziente, e quindi la scelta corretta di uno o dell'altro farmaco, nonché la tattica di trattamento ottimale.

L'anestesista deve escludere l'inadeguatezza dell'anestesia, la presenza di squilibrio elettrolitico, la comparsa di insufficienza cardiaca nel paziente, disturbi della conduzione dovuti a un motivo o all'altro (ischemia, quantità eccessiva di soluzione cardioplegica somministrata, effetti residui di cardioplegia fredda) e solo allora sviluppare tattiche di trattamento.

Durante le manipolazioni intracardiache in corso di cardiochirurgia, i pazienti possono sviluppare extrasistolia, spesso politopica. In questi casi, l'uso profilattico di una soluzione di lidocaina in combinazione con la trasfusione di una soluzione di glucosio al 20% con potassio, la cosiddetta miscela "polarizzante", consente, se non di escluderne lo sviluppo (ciò è impossibile), di ridurre comunque il rischio di sviluppare fibrillazione ventricolare (FV) o fibrillazione atriale. Il meccanismo dell'effetto stabilizzante del glucosio in questo caso consiste nell'aumentare il contenuto di glicogeno per il potenziale utilizzo del glucosio come fonte energetica, nel migliorare la funzione della pompa K+-Na+ necessaria per stabilizzare la membrana cellulare, nel ridurre la formazione di radicali liberi, nello spostamento del metabolismo da lipolitico a glicolitico, nella riduzione del livello di acidi grassi liberi e nella riduzione al minimo della disfunzione mitocondriale. Queste proprietà sono integrate dall'effetto inotropo positivo dell'insulina aggiunta alla soluzione. Il suo effetto inotropo positivo è equivalente all'infusione di dopamina alla dose di 3-4 mcg/kg/min.

Il farmaco più efficace per arrestare la tachicardia parossistica sopraventricolare che si sviluppa durante l'intervento chirurgico è l'uso del beta-bloccante a breve durata d'azione esmololo, mentre nei pazienti con cardiopatia ischemica durante l'intervento di bypass aorto-coronarico (CABG) la somministrazione di adenosina, soprattutto nei pazienti ipovolemici, poiché riduce il consumo di ossigeno miocardico del 23%. Solo in casi estremi, quando la terapia farmacologica è inefficace, si ricorre alla defibrillazione. Se si sviluppa fibrillazione atriale o flutter atriale durante l'intervento (raramente), la strategia terapeutica è determinata dal livello di pressione arteriosa. Se la pressione arteriosa del paziente rimane stabile, è necessario correggere il bilancio idroelettrolitico, trasfondere una soluzione di potassio o una miscela "polarizzante"; in presenza di segni di scompenso cardiaco, somministrare digossina. In caso di calo della pressione arteriosa, è necessario eseguire immediatamente la cardioversione.

L'adenosina è efficace nelle tachicardie parossistiche sopraventricolari causate da rientro impulsivo, inclusi i parossismi nei pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW). In precedenza, l'adenosina era considerata il farmaco di scelta per la terapia d'urgenza delle tachicardie parossistiche sopraventricolari, ma attualmente nella pratica anestesiologica nella maggior parte dei casi è consigliabile utilizzare beta-bloccanti a breve durata d'azione come l'esmololo, poiché l'uso di adenosina per questi scopi a dosi che arrestano i disturbi del ritmo può causare grave ipotensione, per la cui correzione possono essere necessari vasopressori. Una singola somministrazione di adenosina consente di stabilire l'origine di una tachicardia con QRS largo all'ECG (ovvero ventricolare o sopraventricolare con conduzione alterata). In quest'ultimo caso, il blocco atrioventricolare con adenosina rivela onde beta e consente di formulare una diagnosi.

Il farmaco più efficace per il trattamento delle extrasistoli ventricolari è la lidocaina, che è diventata sostanzialmente l'unico farmaco nella pratica anestesiologica diffusa utilizzato per il trattamento rapido ed efficace delle extrasistoli ventricolari. Un buon effetto preventivo nei pazienti con tendenza all'aritmia ventricolare è fornito dall'uso di lidocaina in una soluzione di preparati di potassio o in una miscela "polarizzante". In caso di extrasistoli ventricolari (più di 5 al minuto), multifocali, di gruppo, è necessario garantire l'adeguatezza dell'anestesia e, se necessario, approfondire l'anestesia e l'analgesia somministrando 0,2-0,3 mg di fentanil. In presenza di ipokaliemia, è necessario correggerla trasfondendo una miscela di glucosio e potassio con insulina o somministrando lentamente preparati di potassio e magnesio. La lidocaina viene somministrata alla dose di 1 mg/kg (solitamente 80 mg) in 20 ml di soluzione fisiologica; in assenza di effetto, la somministrazione del farmaco viene ripetuta alla stessa dose. Contemporaneamente, 200 mg di lidocaina vengono aggiunti alla miscela glucosio-potassio o al lattato di Ringer (500 ml) e somministrati per via endovenosa a goccia a una velocità di 20-30 mcg/kg/min per evitare la formazione di un "vuoto terapeutico" dovuto alla rapida ridistribuzione del farmaco.

La lidocaina è il farmaco di scelta per il trattamento della fibrillazione ventricolare (FV) dopo cardioversione. In caso di tentativi di defibrillazione infruttuosi, la somministrazione endovenosa preliminare di lidocaina a una dose di 80-100 mg, associata a una trasfusione più rapida di glucosio e potassio, ha spesso un buon effetto. La lidocaina viene utilizzata con successo per prevenire l'insorgenza di aritmie ventricolari durante interventi chirurgici intracardiaci, manipolazioni cardiache, esami diagnostici intracardiaci, ecc.

Attualmente, il bretilio tosilato è raccomandato come farmaco di seconda scelta per il trattamento di TV e FV quando controshock e lidocaina risultano inefficaci, con sviluppo di FV ripetuta nonostante la somministrazione di lidocaina. Può essere utilizzato anche per le tachiaritmie ventricolari persistenti. Tuttavia, in questi casi, i beta-bloccanti, in particolare l'esmololo, possono rappresentare il farmaco di scelta. I farmaci antiaritmici vengono utilizzati come singola iniezione endovenosa alla dose di 5 mg/kg o in infusione continua alla velocità di 1-2 mg/70 kg/min. Il bretilio tosilato è spesso efficace per le aritmie causate da intossicazione da glicosidi.

L'amiodarone è un farmaco antiaritmico efficace per vari disturbi del ritmo, tra cui extrasistoli sopraventricolari e ventricolari, tachicardia sopraventricolare refrattaria, in particolare associata alla sindrome di Wolff-Parkinson-White, e fibrillazione ventricolare (FV), fibrillazione atriale (FA) e flutter atriale. L'amiodarone è particolarmente efficace nelle aritmie croniche. Nella fibrillazione atriale, rallenta il ritmo ventricolare e può ripristinare il ritmo sinusale. Viene utilizzato per mantenere il ritmo sinusale dopo la cardioversione in caso di fibrillazione o flutter atriale. Il farmaco deve essere sempre usato con cautela, poiché anche un uso a breve termine può portare a grave intossicazione. In anestesiologia, questo farmaco è praticamente inutilizzato a causa del lungo tempo necessario per ottenere l'effetto e della persistenza a lungo termine degli effetti collaterali. Viene utilizzato più spesso nel periodo postoperatorio nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca.

Il propafenone è utilizzato per bloccare l'extrasistole ventricolare, la TV parossistica, la fibrillazione atriale, per prevenire le ricadute, la tachicardia reciproca atrioventricolare e la tachicardia sopraventricolare ricorrente (sindrome di WPW). Questo farmaco non ha trovato applicazione nella pratica anestesiologica a causa della disponibilità di altri farmaci più efficaci e ad azione rapida.

Il Nibentan è utilizzato per la prevenzione e il trattamento della tachicardia e fibrillazione ventricolare persistente, delle aritmie sopraventricolari e ventricolari, delle tachiaritmie ventricolari persistenti e del flutter e della fibrillazione atriale acuti o persistenti. Si è dimostrato meno efficace nel trattamento dell'extrasistolia atriale. Il farmaco è utilizzato principalmente in rianimazione e terapia intensiva.

L'indicazione principale per l'uso dell'ibutilide è il flutter o la fibrillazione atriale acuta, in cui assicura il ripristino del ritmo sinusale nell'80-90% dei pazienti. La principale limitazione al suo utilizzo è l'effetto aritmogeno relativamente frequente (aritmia ventricolare di tipo "pirouette" si sviluppa nel 5%) e, in relazione a ciò, la necessità di monitorare l'ECG per 4 ore dopo la somministrazione del farmaco.

L'ibutilide è utilizzata per trattare e prevenire i disturbi del ritmo sopraventricolare, nodale e ventricolare, soprattutto nei casi che non rispondono alla terapia con lidocaina. A tale scopo, il farmaco viene somministrato per via endovenosa lenta alla dose di 100 mg (circa 1,5 mg/kg) a intervalli di 5 minuti fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, oppure fino a una dose totale di 1 g, sotto monitoraggio costante della pressione arteriosa e dell'ECG. Viene inoltre utilizzata per trattare il flutter atriale e la fibrillazione atriale parossistica. In caso di ipotensione o di allargamento del complesso QRS pari o superiore al 50%, la somministrazione del farmaco viene interrotta. Se necessario, si utilizzano vasopressori per correggere l'ipotensione. Per mantenere una concentrazione terapeutica plasmatica efficace (4-8 mcg/ml), il farmaco viene somministrato goccia a goccia a una velocità di 20-80 mcg/kg/min. Tuttavia, a causa del pronunciato effetto inotropo negativo e della frequente reazione di ipersensibilità dei pazienti a questo farmaco, nonché della disponibilità di farmaci più facilmente controllabili e meno tossici nella pratica anestesiologica, il suo utilizzo è relativamente raro.

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

I meccanismi e i siti d'azione esatti di molti farmaci antiaritmici non sono ancora stati completamente chiariti. Tuttavia, la maggior parte di essi agisce in modo simile. I farmaci antiaritmici si legano a canali e porte che controllano il flusso di ioni attraverso le membrane delle cellule cardiache. Di conseguenza, la velocità e la durata delle fasi del potenziale d'azione cambiano e, di conseguenza, le proprietà elettrofisiologiche di base del tessuto cardiaco cambiano: velocità di conduzione, refrattarietà e automaticità.

Durante la fase 0 si verifica una rapida depolarizzazione della membrana cellulare dovuta al rapido afflusso di ioni sodio attraverso canali che lasciano passare selettivamente questi ioni.

• La fase 1 è caratterizzata da un breve periodo iniziale di rapida ripolarizzazione, dovuto principalmente al rilascio di ioni potassio dalla cellula.
• La fase 2 riflette un periodo di lenta ripolarizzazione, che si verifica principalmente a causa del lento flusso di ioni calcio dallo spazio extracellulare alla cellula attraverso i canali del calcio.
• La fase 3 è il secondo periodo di rapida ripolarizzazione, durante il quale gli ioni potassio escono dalla cellula.
• La fase 4 caratterizza lo stato di completa ripolarizzazione, durante la quale gli ioni potassio rientrano nella cellula e gli ioni sodio e calcio ne escono. Durante questa fase, il contenuto della cellula, che si scarica automaticamente, diventa gradualmente meno negativo fino al raggiungimento di un potenziale (soglia) che consente la rapida depolarizzazione (fase 0), dopodiché l'intero ciclo si ripete. Le cellule che non sono di per sé automatiche dipendono dal passaggio di potenziali d'azione da altre cellule per avviare la depolarizzazione.

La caratteristica principale degli AAS di classe I è la loro capacità di bloccare i canali rapidi del sodio. Tuttavia, molti di essi hanno anche un effetto bloccante sui canali del potassio, sebbene più debole rispetto ai farmaci antiaritmici di classe III. In base alla gravità dell'effetto bloccante sui canali del sodio e del potassio, i farmaci di classe I si dividono in 3 sottoclassi: IA, IB e 1C.

Gli antiaritmici di classe IA, bloccando i canali rapidi del sodio, rallentano la fase 0 del potenziale d'azione e rallentano moderatamente la velocità di conduzione dell'impulso. A causa del blocco dei canali del potassio, il potenziale d'azione e la refrattarietà vengono prolungati. Questi effetti elettrofisiologici si manifestano sia nei tessuti atriali che ventricolari, pertanto gli antiaritmici di classe IA hanno una potenziale efficacia nelle tachiaritmie atriali e ventricolari. I farmaci antiaritmici sono in grado di sopprimere l'automatismo del nodo del seno, che si manifesta più frequentemente nella sua patologia.

Gli antiaritmici di classe IB hanno un effetto relativamente limitato sui canali del sodio rapidi a frequenze cardiache normali e, di conseguenza, sulla velocità di conduzione. Il loro effetto principale è quello di ridurre la durata del potenziale d'azione e, di conseguenza, di accorciare i periodi refrattari. Tuttavia, a frequenze cardiache elevate, così come in presenza di ischemia, ipokaliemia o acidosi, alcuni antiaritmici, come la lidocaina, possono rallentare significativamente la depolarizzazione e la velocità di conduzione. Gli antiaritmici di classe IB hanno scarso effetto sugli atri (ad eccezione della fenitoina) e sono quindi utili solo per il trattamento delle aritmie ventricolari. Gli antiaritmici sopprimono l'automatismo del nodo del seno. Pertanto, la lidocaina è in grado di sopprimere sia l'automatismo normale che quello anormale, il che può portare ad asistolia quando viene somministrata in presenza di un ritmo di scappamento ventricolare.

I farmaci di classe 1C sono caratterizzati da un effetto pronunciato sui canali del sodio rapidi, poiché presentano una cinetica di legame lenta, che determina un significativo rallentamento della velocità di conduzione anche a frequenze cardiache normali. L'effetto di questi farmaci sulla ripolarizzazione è insignificante. I farmaci antiaritmici di classe 1C hanno un effetto comparabile sui tessuti atriali e ventricolari e sono utili nelle tachiaritmie atriali e ventricolari. I farmaci antiaritmici sopprimono l'automatismo del nodo del seno. A differenza di altri farmaci antiaritmici di classe 1C, il propafenone contribuisce a un lieve aumento dei periodi refrattari in tutti i tessuti cardiaci. Inoltre, il propafenone possiede proprietà beta-bloccanti e calcio-bloccanti moderatamente pronunciate.

I farmaci di classe II includono i beta-bloccanti, la cui principale azione antiaritmica è quella di sopprimere gli effetti aritmogeni delle catecolamine.

Il meccanismo generale dell'effetto antiaritmico dei farmaci di classe III è il prolungamento del potenziale d'azione mediante il blocco dei canali del potassio che mediano la ripolarizzazione, aumentando così i periodi refrattari del tessuto cardiaco. Tutti i rappresentanti di questa classe di farmaci presentano ulteriori proprietà elettrofisiologiche che contribuiscono alla loro efficacia e tossicità. Il farmaco è caratterizzato da una dipendenza inversa dalla frequenza, ovvero a bassa frequenza cardiaca il prolungamento del potenziale d'azione è più pronunciato, mentre con un aumento della frequenza cardiaca l'effetto si riduce. Questo effetto, tuttavia, è debolmente espresso nell'amiodarone. A differenza di altri farmaci antiaritmici di classe III, l'amiodarone è in grado di bloccare moderatamente i canali del sodio, causando un blocco non competitivo dei recettori beta-adrenergici e, in una certa misura, anche il blocco dei canali del calcio.

Per le sue proprietà farmacodinamiche, il bretilio tosilato è considerato un simpaticolitico periferico. I farmaci antiaritmici hanno un effetto bifasico, stimolando il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose presinaptiche, il che spiega lo sviluppo di ipertensione e tachicardia immediatamente dopo la sua somministrazione. Nella seconda fase, i farmaci antiaritmici prevengono il rilascio del mediatore nella fessura sinaptica, causando un blocco adrenergico periferico e una simpaticectomia chimica del cuore. La terza fase d'azione consiste nel bloccare il riassorbimento delle catecolamine. Per questo motivo, in passato veniva utilizzato come agente antipertensivo, ma si sviluppa rapidamente tolleranza e attualmente il farmaco non viene utilizzato per trattare l'ipertensione. Il tosilato di bretilio abbassa la soglia di fibrillazione (riduce la potenza di scarica necessaria per la defibrillazione) e previene la recidiva della fibrillazione ventricolare (FV) e della tachicardia ventricolare (TV) nei pazienti con gravi patologie cardiache.

Il sotalolo possiede proprietà beta-bloccanti non cardioselettive e antiaritmiche di classe III, poiché prolunga il potenziale d'azione cardiaco negli atri e nei ventricoli. Il sotalolo causa un aumento dose-dipendente dell'intervallo QT.

Il nibentan determina un aumento della durata del potenziale d'azione 2-3 volte più pronunciato rispetto al sotalolo. Allo stesso tempo, non ha un effetto significativo sulla forza di contrazione dei muscoli papillari. Il nibentan riduce la frequenza delle extrasistole ventricolari e aumenta la soglia per lo sviluppo di fibrillazione ventricolare (FV). A questo proposito, è 5-10 volte più efficace del sotalolo. I farmaci antiaritmici non influenzano l'automatismo del nodo del seno, la conduzione intraatriale, AV e intraventricolare. Ha un pronunciato effetto antiaritmico nei pazienti con flutter o fibrillazione atriale. La sua efficacia nei pazienti con flutter o fibrillazione atriale persistente è rispettivamente del 90% e dell'83%. Ha un effetto meno pronunciato nell'arresto delle extrasistole atriale.

L'ibutilide è un farmaco di Classe III nuovo e unico perché prolunga il potenziale d'azione principalmente bloccando le correnti di sodio in entrata piuttosto che quelle di potassio in uscita. Come il sotalolo, l'ibutilide causa un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT. L'ibutilide rallenta leggermente il ritmo sinusale e la conduzione atrioventricolare.

Gli AAS di classe VI includono verapamil e diltiazem. Questi farmaci antiaritmici inibiscono i canali lenti del calcio responsabili della depolarizzazione di due strutture principali: i nodi SA e AV. Verapamil e diltiazem sopprimono l'automatismo, rallentano la conduzione e aumentano la refrattarietà nei nodi SA e AV. Di norma, l'effetto dei bloccanti dei canali del calcio sul miocardio di atri e ventricoli è minimo o assente. Tuttavia, i canali lenti del calcio sono coinvolti nello sviluppo di post-depolarizzazioni sia precoci che tardive. I farmaci antiaritmici di classe VI sono in grado di sopprimere le post-depolarizzazioni e le aritmie che ne derivano. In rari casi, verapamil e diltiazem vengono utilizzati per trattare le aritmie ventricolari.

Il meccanismo d'azione antiaritmica dell'adenosina, un farmaco non incluso nella classificazione di Vaughan Williams, è associato a un aumento della conduttività del potassio e alla soppressione dell'ingresso di Ca2+ indotto da cAMP nella cellula. Di conseguenza, si sviluppano una marcata iperpolarizzazione e soppressione dei potenziali d'azione calcio-dipendenti. Con una singola somministrazione, l'adenosina causa un'inibizione diretta della conduttività nel nodo AV e ne aumenta la refrattarietà, con un effetto insignificante sul nodo SA.

Effetto aritmogeno. I farmaci antiaritmici, oltre all'effetto antiaritmico, possono causare un effetto aritmogeno, ovvero possono provocare aritmie essi stessi. Questa proprietà degli AAS è direttamente correlata ai loro principali meccanismi d'azione, ovvero le variazioni della velocità di conduzione e la durata dei periodi refrattari. Pertanto, le variazioni della velocità di conduzione o della refrattarietà in diverse parti del circuito di rientro possono eliminare le relazioni critiche in cui le aritmie reciproche vengono iniziate e mantenute. Il più delle volte, i farmaci antiaritmici di classe 1C causano un aggravamento delle aritmie reciproche, poiché rallentano significativamente la velocità di conduzione. Questa proprietà è espressa in misura leggermente inferiore nei farmaci di classe IA e ancora meno nei farmaci di classe IB e III. Questo tipo di aritmia è più spesso osservato nei pazienti con cardiopatia.

Le torsioni di punta (piroette) sono un altro tipo di azione aritmogena degli AAS. Questo tipo di aritmia si manifesta come TV polimorfa causata dal prolungamento dell'intervallo QT o da altre anomalie della ripolarizzazione. La causa di queste aritmie è considerata lo sviluppo di post-depolarizzazioni precoci, che possono derivare dall'uso di AAS di classe IA e III. Dosi tossiche di digossina possono anche causare TV polimorfa, ma a causa della formazione di post-depolarizzazioni tardive. Non è necessaria una cardiopatia per la manifestazione di questo tipo di aritmia. Si sviluppano se un fattore, come i farmaci antiaritmici, prolunga il potenziale d'azione. Le torsioni di punta (piroette) si verificano più spesso nei primi 3-4 giorni di trattamento, il che richiede il monitoraggio ECG.

Effetti emodinamici. La maggior parte degli AAS influenza i parametri emodinamici, il che, a seconda della loro gravità, ne limita le possibilità di utilizzo, agendo come effetti collaterali. La lidocaina ha il minimo effetto sulla pressione arteriosa e sulla contrattilità miocardica. L'introduzione di lidocaina alla dose di 1 mg/kg è accompagnata solo da una riduzione a breve termine (al minuto 1-3) di SOS e MOS, e del lavoro ventricolare sinistro del 15, 19 e 21% rispetto al livello iniziale. Una certa riduzione della FC (5 ± 2) si osserva solo al 3° minuto. Già al 5° minuto, gli indicatori sopra menzionati non differiscono da quelli iniziali.

I farmaci antiaritmici di classe IA hanno un pronunciato effetto ipotensivo, soprattutto se somministrati per via endovenosa, e il bretilio tosilato, in misura minore, è tipico di farmaci di altre classi. L'adenosina dilata le arterie coronarie e periferiche, causando una diminuzione della pressione sanguigna, ma questi effetti sono di breve durata.

La disopiramide ha l'effetto inotropo negativo più pronunciato, motivo per cui non è raccomandata nei pazienti con insufficienza cardiaca. La procainamide ha un effetto significativamente più debole sulla contrattilità miocardica. Il propafenone ha un effetto moderato. L'amiodarone causa dilatazione dei vasi periferici, probabilmente a causa dell'effetto bloccante alfa-adrenergico e del blocco dei canali del calcio. Quando somministrato per via endovenosa (5-10 mg/kg), l'amiodarone causa una diminuzione della contrattilità miocardica, espressa in una diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, la derivata prima della velocità di aumento della pressione in aorta (dP/dUDK), della pressione aortica media, della dilatazione ventricolare sinistra (LVED), dell'ops e del volume sistolico (SV).

Farmacocinetica

La procainamide viene facilmente assorbita nello stomaco e il suo effetto si manifesta entro un'ora. Se somministrata per via endovenosa, la sua azione inizia quasi immediatamente. Il livello terapeutico del farmaco nel plasma è solitamente compreso tra 4 e 10 μg/ml. Meno del 20% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Il suo T1/2 è di 3 ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato mediante acetilazione. Il principale metabolita N-acetilprocainamide ha un effetto antiaritmico (prolunga la ripolarizzazione), ha un effetto tossico ed è escreto per via renale. Il T1/2 dell'N-acetilprocainamide è di 6-8 ore. Nei pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa o con ridotto apporto di sangue a questi organi (ad esempio, con insufficienza cardiaca), l'escrezione di procainamide e del suo metabolita dall'organismo è significativamente rallentata, il che richiede una riduzione della dose del farmaco utilizzato. L'intossicazione si sviluppa quando la concentrazione del farmaco nel plasma è superiore a 12 μg/ml.

L'effetto antiaritmico della lidocaina è determinato in gran parte dalla sua concentrazione nel miocardio ischemico, mentre il suo contenuto nel sangue venoso o arterioso e nelle aree sane del miocardio non è significativo. La diminuzione della concentrazione di lidocaina nel plasma sanguigno dopo la sua somministrazione endovenosa, come per la somministrazione di molti altri farmaci, avviene in due fasi. Immediatamente dopo la somministrazione endovenosa, il farmaco si trova principalmente nel plasma sanguigno e poi viene trasferito ai tessuti. Il periodo durante il quale il farmaco si sposta nei tessuti è chiamato fase di ridistribuzione e la sua durata per la lidocaina è di 30 minuti. Al termine di questo periodo, si verifica una lenta diminuzione del contenuto di farmaco, chiamata fase di equilibrio, o eliminazione, durante la quale i livelli del farmaco nel plasma sanguigno e nei tessuti raggiungono uno stato di equilibrio. Pertanto, l'effetto del farmaco sarà ottimale se il suo contenuto nelle cellule miocardiche si avvicina alla sua concentrazione plasmatica. Pertanto, dopo l'introduzione di una dose di lidocaina, il suo effetto antiaritmico si manifesta nella fase iniziale della fase di distribuzione e cessa quando il suo contenuto scende al di sotto del minimo efficace. Pertanto, per ottenere un effetto che possa essere mantenuto durante la fase di equilibrio, è necessario somministrare una dose iniziale elevata o piccole dosi ripetute del farmaco. Il T1/2 della lidocaina è di 100 minuti. Circa il 70% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche, il 70-90% della lidocaina somministrata viene metabolizzata nel fegato a formare monoetil-glicina-xilidide e glicina-xilidide, che hanno un effetto antiaritmico. Circa il 10% della lidocaina viene escreto nelle urine immodificato. I prodotti metabolici vengono escreti anche dai reni. L'effetto tossico della lidocaina dopo somministrazione endovenosa è dovuto all'accumulo di monoetil-glicina-xilidide nell'organismo. Pertanto, nei pazienti con funzionalità epatica o renale compromessa (pazienti con insufficienza renale cronica), così come nei pazienti con insufficienza cardiaca e negli anziani, la dose di farmaci per via endovenosa dovrebbe essere circa la metà di quella dei soggetti sani. La concentrazione plasmatica terapeutica di lidocaina varia da 1,5 a 5 μg/ml; i segni clinici di intossicazione compaiono quando la sua concentrazione plasmatica supera i 9 μg/ml.

Il propafenone si lega quasi completamente (85-97%) alle proteine del sangue e dei tessuti. Il volume di distribuzione è di 3-4 l/kg. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato tramite il sistema del citocromo P450 con la formazione di prodotti di scissione attivi: 5-idrossipropafenone e N-depropilpropafenone. La stragrande maggioranza delle persone presenta un metabolismo (ossidazione) rapido di questo farmaco. Il T1/2 per loro è di 2-10 ore (in media 5,5 ore). In circa il 7% dei pazienti, l'ossidazione avviene a velocità lenta. Il T1/2 in questi soggetti è di 10-32 ore (in media 17,2 ore). Pertanto, quando vengono somministrate dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica del farmaco è maggiore in questi soggetti rispetto ad altri. Il 15-35% dei metaboliti viene escreto dai reni, la maggior parte del farmaco viene escreta con la bile sotto forma di glucuronidi e solfati.

Una peculiarità della farmacocinetica dell'amiodarone è il suo lungo T1/2, che va da 14 a 107 giorni. La concentrazione plasmatica efficace è di circa 1-2 μg/ml, mentre la concentrazione cardiaca è circa 30 volte superiore. Un elevato volume di distribuzione (1,3-70 l/kg) indica che una piccola quantità di farmaco rimane nel sangue, rendendo necessaria la somministrazione di una dose di carico. A causa dell'elevata solubilità dell'amiodarone nei grassi, si accumula significativamente nel tessuto adiposo e in altri tessuti corporei. Il lento raggiungimento di una concentrazione terapeutica efficace del farmaco nel sangue, anche con somministrazione endovenosa (5 mg/kg per 30 minuti), ne limita l'efficacia d'uso durante l'intervento chirurgico. Anche con dosi di carico elevate, sono necessari 15-30 giorni per saturare i depositi tissutali con l'amiodarone. Gli eventuali effetti collaterali persistono a lungo anche dopo la sospensione del farmaco. L'amiodarone viene metabolizzato quasi completamente nel fegato ed escreto dall'organismo attraverso la bile e l'intestino.

Il bretilio tosilato viene somministrato esclusivamente per via endovenosa, poiché è scarsamente assorbito a livello intestinale. I farmaci antiaritmici vengono captati attivamente dai tessuti. Diverse ore dopo la somministrazione, la concentrazione di bretilio tosilato nel miocardio può essere 10 volte superiore a quella sierica. La massima concentrazione nel sangue si raggiunge dopo 1 ora e l'effetto massimo dopo 6-9 ore. Il farmaco viene escreto per via renale all'80% in forma immodificata. Il T1/2 è di 9 ore. La durata d'azione del bretilio tosilato dopo una singola somministrazione varia da 6 a 24 ore.

Il T1/2 del nibentan dopo somministrazione endovenosa è di 4 ore, la sua clearance è di 4,6 ml/min e il tempo di circolazione nel corpo è di 5,7 ore. Nei pazienti con tachicardia sopraventricolare, il T1/2 dal letto vascolare dopo somministrazione del farmaco a una dose di 0,25 mg/kg è di circa 2 ore, la clearance è di 0,9 l/min e il volume di distribuzione è di 125 l/kg. Il nibentan viene metabolizzato nel fegato per formare due metaboliti, uno dei quali ha un significativo effetto antiaritmico simile a quello del nibentan. Il farmaco viene escreto con la bile e attraverso l'intestino.

A causa del basso assorbimento per via orale, l'ibutilide viene utilizzata esclusivamente per via endovenosa. Circa il 40% del farmaco nel plasma sanguigno si lega alle proteine plasmatiche. Il piccolo volume di distribuzione (11 l/kg) indica il suo accumulo predominante nel letto vascolare. Il T1/2 è di circa 6 ore (da 2 a 12 ore). La clearance plasmatica del farmaco è prossima alla velocità del flusso ematico epatico (circa 29 ml/min/kg di peso corporeo). Il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato mediante omega-ossidazione seguita da beta-ossidazione della catena laterale eptilica dell'ibutilide. Degli 8 metaboliti, solo il metabolita omega-idrossi dell'ibutilide ha attività antiaritmica. L'82% dei prodotti di metabolizzazione del farmaco viene escreto principalmente per via renale (7% immodificato) e circa il 19% con le feci.

Dopo somministrazione endovenosa, l'adenosina viene catturata dagli eritrociti e dalle cellule endoteliali vascolari, dove viene rapidamente metabolizzata dall'adenosina deaminasi per formare metaboliti elettrofisiologicamente inattivi di inosina e adenosina monofosfato. Poiché il metabolismo del farmaco non è associato al fegato, la presenza di insufficienza epatica non influenza il T1/2 dell'adenosina, che è di circa 10 secondi. L'adenosina viene escreta dai reni sotto forma di composti inattivi.

Classificazione dei farmaci antiaritmici

• Classe I - bloccanti rapidi dei canali del sodio:
  • 1a (chinidina, procainamide, disopiramide, butartrato di primalio);
  • 1b (lidocaina, bumecaina, mexiletina, fenitoina);
  • 1c (propafenone, etacizina, lappaconitina, moricizina);
• classe II - bloccanti dei recettori beta-adrenergici (propranololo, esmololo, ecc.);
• classe III - bloccanti dei canali del potassio (amiodarone, bretilio tosilato, sotalolo, ibutilide, nibentan);
• classe IV - bloccanti dei canali del calcio (verapamil, diltiazem).

Anche altri farmaci che non possono essere classificati in nessuno dei gruppi di Vaughan Williams a causa delle loro proprietà elettrofisiologiche sono utilizzati nella pratica clinica come agenti antiaritmici. Tra questi, glicosidi cardiaci, sali di magnesio e potassio, adenosina e alcuni altri.

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Controindicazioni

Le controindicazioni generali per quasi tutti i farmaci antiaritmici sono la presenza di blocco AV di vario grado, bradicardia, debolezza del nodo del seno, prolungamento dell'intervallo QT superiore a 440 msec, ipokaliemia, ipomagnesiemia, insufficienza cardiaca e shock cardiogeno.

L'uso di farmaci è controindicato in caso di aumentata sensibilità individuale ad essi. Procainamide, propafenone, amiodarone e adenosina non sono prescritti per asma bronchiale e BPCO.

La procainamide è controindicata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale, lupus eritematoso sistemico e miastenia. La lidocaina non è indicata se il paziente ha una storia di crisi epilettiformi. Il propafenone non deve essere usato nei pazienti con miastenia, gravi disturbi elettrolitici e compromissione della funzionalità epatica e renale.

Il tosilato di bretilio è controindicato nei pazienti con gittata cardiaca fissa, ipertensione polmonare, stenosi della valvola aortica, ictus acuto e insufficienza renale grave.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

Il minor numero di effetti collaterali si osserva con l'uso di lidocaina. Se utilizzati a dosi terapeutiche, i farmaci antiaritmici sono generalmente ben tollerati dai pazienti. L'intossicazione da lidocaina (sonnolenza e disorientamento, seguiti da spasmi muscolari, allucinazioni uditive e convulsioni nei casi gravi) non è praticamente riscontrata nella pratica dell'anestesiologia cardiaca e si osserva principalmente quando si utilizza la lidocaina per l'anestesia regionale. Gli effetti collaterali dell'adenosina sono insignificanti a causa della breve durata della sua azione. Gli effetti collaterali gravi sono estremamente rari.

La maggior parte degli effetti collaterali dei farmaci antiaritmici è correlata alle loro principali azioni elettrofisiologiche. A causa del prolungamento della conduzione AV, molti farmaci antiaritmici possono causare bradicardia. La probabilità che si sviluppi aumenta con l'aumentare della dose. Pertanto, l'adenosina, con un aumento della dose, può causare una bradicardia pronunciata, che scompare rapidamente dopo l'interruzione dell'infusione del farmaco o la somministrazione endovenosa di atropina. La bradicardia si verifica raramente con la somministrazione di nibentan. La lidocaina e il bretilio tosilato non causano lo sviluppo di bradicardia, poiché non prolungano la conduzione AV.

Molti farmaci antiaritmici sono caratterizzati, in misura maggiore o minore, da un effetto aritmogeno, che può manifestarsi con lo sviluppo di aritmie ventricolari pericolose, come la torsione di punta. Questa aritmia si sviluppa più spesso con la prescrizione di farmaci che prolungano l'intervallo QT: farmaci di classe IA e III. Sebbene l'amiodarone, come altri farmaci di classe III, causi un blocco dei canali del potassio e, di conseguenza, prolunghi l'intervallo QT, lo sviluppo di TV è raramente osservato con la sua somministrazione endovenosa. Pertanto, un lieve prolungamento dell'intervallo QT non è un'indicazione per interromperne la somministrazione. La lidocaina, come altri farmaci antiaritmici che causano un blocco dei canali del sodio, rallenta l'eccitazione ventricolare e, pertanto, nei pazienti con blocco AV, dipendente solo dal ritmo idioventricolare, può svilupparsi asistolia durante l'uso di lidocaina. Una situazione simile può essere osservata con l'uso profilattico di lidocaina dopo la rimozione della pinza aortica per ripristinare il ritmo sinusale dopo una singola defibrillazione. Il propafenone ha un effetto deprimente sul nodo del seno e può causarne l'indebolimento e, con una somministrazione rapida, l'arresto cardiaco. In rari casi, è possibile la dissociazione AV. L'uso di adenosina a dosi elevate può causare la depressione dell'attività del nodo del seno e l'automatismo ventricolare, che può portare alla perdita transitoria di cicli cardiaci.

Tutti i farmaci antiaritmici sono in grado di ridurre la pressione arteriosa in misura maggiore o minore. Questo effetto è più pronunciato nel bretilio tosilato, che è un agente simpaticolitico per il suo meccanismo d'azione. Il bretilio tosilato si accumula nelle terminazioni nervose adrenergiche periferiche. Inizialmente, l'effetto simpaticomimetico predomina a causa del rilascio di noradrenalina. Successivamente, il bretilio tosilato blocca il rilascio di noradrenalina, che è associato al blocco adrenergico del neurone. Ciò può manifestarsi con lo sviluppo di grave ipotensione.

I farmaci antiaritmici di classe I e l'amiodarone possono aggravare o addirittura causare scompenso cardiaco, soprattutto in presenza di una ridotta contrattilità del ventricolo sinistro dovuta all'effetto inotropo negativo di questi farmaci. La lidocaina ha un pronunciato effetto inotropo negativo solo ad alte concentrazioni plasmatiche.

I farmaci antiaritmici di classe IA causano numerosi effetti collaterali dovuti all'azione anticolinergica, che si manifestano con secchezza delle fauci, disturbi dell'accomodazione e difficoltà a urinare, soprattutto nei pazienti anziani con ipertrofia prostatica. L'azione anticolinergica è meno pronunciata con l'introduzione della procainamide.

Propafenone, amiodarone e adenosina possono causare broncospasmo. Tuttavia, questa azione si basa su meccanismi diversi. L'azione broncospastica di propafenone e amiodarone è dovuta alla loro capacità di bloccare i recettori beta-adrenergici dei bronchi. L'adenosina può provocare (raramente) lo sviluppo di broncospasmo, principalmente nelle persone affette da asma bronchiale. L'interazione dell'adenosina in questi pazienti con il sottotipo A2b dei recettori dell'adenosina porta al rilascio di istamina, che a sua volta causa broncospasmo attraverso la stimolazione dei recettori H1.

Altri effetti avversi dell'adenosina includono la capacità di ridurre la resistenza vascolare polmonare, aumentare lo shunt intrapolmonare e ridurre la saturazione arteriosa di ossigeno (SaO₂) sopprimendo la vasocostrizione ipossica polmonare, in modo simile a NH e NNH, sebbene in misura molto minore. L'adenosina può causare vasocostrizione renale, che si accompagna a una riduzione del flusso ematico renale, della velocità di filtrazione glomerulare e della diuresi.

L'uso di propafenone, così come di procainamide, può essere associato allo sviluppo di una reazione allergica.

La lidocaina, avendo proprietà anestetiche locali, può causare effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale (convulsioni, svenimenti, arresto respiratorio) solo se somministrata in dosi tossiche.

Interazione

I farmaci antiaritmici presentano una gamma piuttosto ampia di interazioni farmacologiche di natura sia farmacodinamica che farmacocinetica.

La procainamide potenzia l'azione degli agenti antiaritmici, anticolinergici e citostatici, nonché dei miorilassanti. Il farmaco riduce l'attività degli agenti antimiastenici. Non sono state osservate interazioni della procainamide con warfarin e digossina.

L'introduzione di lidocaina con i beta-bloccanti aumenta la probabilità di ipotensione e bradicardia. Propranololo e cimetidina aumentano la concentrazione di lidocaina nel plasma, spostandola dal suo legame proteico e rallentandone l'inattivazione epatica. La lidocaina potenzia l'azione di anestetici, ipnotici e sedativi per via endovenosa, nonché dei miorilassanti.

La cimetidina inibisce il sistema P450 e può rallentare il metabolismo del propafenone. Il propafenone aumenta la concentrazione di digossina e warfarin e ne potenzia l'effetto, fattore da tenere in considerazione nei pazienti trattati con glicosidi per lungo tempo. Il propafenone riduce l'escrezione di metoprololo e propranololo, pertanto il loro dosaggio deve essere ridotto in caso di assunzione di propafenone. L'uso concomitante con anestetici locali aumenta il rischio di danno al SNC.

L'uso di amiodarone in pazienti trattati con digossina promuove contemporaneamente lo spostamento di quest'ultima dal legame proteico e ne aumenta la concentrazione plasmatica. L'amiodarone in pazienti trattati con warfarin, teofillina, chinidina e procainamide ne riduce la clearance. Di conseguenza, l'effetto di questi farmaci risulta potenziato. L'uso concomitante di amiodarone e beta-bloccanti aumenta il rischio di ipotensione e bradicardia.

L'uso del bretilio tosilato con altri farmaci antiaritmici a volte ne riduce l'efficacia. Il bretilio tosilato aumenta la tossicità dei glicosidi cardiaci e potenzia l'effetto pressorio delle catecolamine per via endovenosa (noradrenalina, dobutamina). Il bretilio tosilato può potenziare l'effetto ipotensivo dei vasodilatatori usati contemporaneamente.

Il dipiridamolo potenzia l'effetto dell'adenosina bloccandone l'assorbimento da parte delle cellule e rallentandone il metabolismo. L'effetto dell'adenosina è potenziato anche dalla carbamazepina. Al contrario, le metilxantine (caffeina, aminofillina) sono antagoniste e ne indeboliscono l'effetto.

Precauzioni

Tutti i farmaci antiaritmici devono essere somministrati sotto monitoraggio ECG continuo e registrazione diretta della pressione sanguigna, che consente l'osservazione tempestiva di possibili effetti collaterali o sovradosaggio del farmaco.

Per correggere un'eventuale ipotensione, l'anestesista deve sempre avere a disposizione dei vasopressori. Dopo la fine dell'infusione di ibutilide, è necessario monitorare l'ECG per almeno 4 ore fino al ripristino del normale intervallo QT. In caso di sviluppo dell'effetto aritmogeno degli AAS, al paziente vengono somministrati preparati di potassio e magnesio per via endovenosa; si procede con cardioversione o defibrillazione; in caso di rallentamento del ritmo, vengono prescritti atropina e stimolanti beta-adrenergici.

Nonostante la lidocaina a dose terapeutica non causi una significativa riduzione della contrattilità miocardica, deve essere somministrata con cautela ai pazienti con ipovolemia (rischio di sviluppare grave ipotensione), così come ai pazienti con grave insufficienza cardiaca con ridotta contrattilità miocardica. Prima di utilizzare il propafenone, è necessario determinare il bilancio elettrolitico del paziente (in particolare il livello di potassio nel sangue). In caso di espansione del complesso superiore al 50%, il farmaco deve essere interrotto.

I farmaci antiaritmici di classe I devono essere usati con cautela nei pazienti con danni al fegato e ai reni, che sono più predisposti a sviluppare effetti collaterali ed effetti tossici.

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