Anemie emolitiche autoimmuni con agglutinine termali incomplete

L'anemia emolitica autoimmune con agglutinine calde incomplete è la forma più comune negli adulti e nei bambini, sebbene in questi ultimi, secondo alcuni dati, l'emoglobinuria parossistica a freddo non sia meno comune, ma venga diagnosticata meno frequentemente. Nei bambini, l'anemia emolitica autoimmune con agglutinine calde incomplete è il più delle volte idiopatica; le sindromi da immunodeficienza e il LES sono le cause più comuni di anemia emolitica autoimmune secondaria. Negli adulti, questa forma di anemia emolitica autoimmune si accompagna spesso ad altre sindromi autoimmuni, alla leucemia linfatica cronica (LLC) e ai linfomi.

Gli anticorpi nell'anemia emolitica autoimmune con agglutinine calde incomplete appartengono alla classe delle IgG e non sono in grado di fissare il complemento. Di conseguenza, i globuli rossi vengono rimossi dal flusso sanguigno attraverso il loro legame e l'eritrofagocitosi, principalmente nella milza. Per specificità, gli anticorpi sono spesso diretti contro determinanti associati al complesso antigenico Rh.

Il quadro clinico dell'anemia emolitica autoimmune con agglutinine calde incomplete è caratterizzato da sindrome anemica (pallore, debolezza, palpitazioni) e iperbilirubinemia (ittero, urine scure, occasionalmente sindrome da ispessimento biliare: dolore in ipocondrio destro, forte ingrossamento del fegato e della cistifellea, iperstimolazione con bile a strati spessi). Meno comuni sono il dolore addominale e lombare, più caratteristici dell'emolisi intravascolare.

Le caratteristiche di laboratorio dell'anemia emolitica autoimmune includono:

• diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito;
• iperbilirubinemia;
• aumento del numero dei reticolociti.

All'inizio dell'emolisi e durante gli episodi di sua intensificazione, è tipica l'iperleucocitosi, spesso fino a 20-25x10 ⁹ /l con deviazione a sinistra. All'inizio dell'anemia emolitica autoimmune, si riscontra talvolta reticolocitopenia dovuta alla rapida clearance dei reticolociti da parte degli anticorpi e all'iperplasia e iperproliferazione ritardata della linea eritroide del midollo osseo in risposta all'emolisi. La conta piastrinica è solitamente normale o leggermente aumentata. Una diminuzione della concentrazione piastrinica al di sotto di 100x10 ⁹ /l porta alla necessità di escludere la sindrome di Fisher-Evans, in cui l'anemia emolitica autoimmune si associa alla PTI. La sindrome di Fisher-Evans è significativamente più resistente alla terapia rispetto all'anemia emolitica autoimmune "semplice". All'inizio dell'anemia emolitica autoimmune, il contenuto di bilirubina è elevato a causa sia della sua frazione diretta che di quella indiretta; Successivamente, a causa dell'aumentata espressione della proteina MDR, prevale la bilirubina indiretta. Un aumento prolungato della concentrazione di bilirubina diretta è caratteristico di un'emolisi massiva e dello sviluppo della sindrome da ispessimento biliare. Nei bambini piccoli, a causa della netta predominanza relativa della massa di parenchima epatico funzionale sulla massa di eritrociti circolanti, la concentrazione di bilirubina potrebbe non aumentare anche in caso di grave emolisi.

Trattamento

L'aggressività dell'approccio al trattamento dell'anemia emolitica autoimmune con agglutinine calde incomplete dipende dalla tolleranza clinica dell'anemia e dalla velocità di declino della concentrazione di emoglobina. La tollerabilità dell'anemia dipende in misura maggiore dalla gravità della reticolocitosi che dai livelli di Hb e Ht, poiché i reticolociti forniscono ossigeno ai tessuti periferici in modo molto efficace grazie all'elevato livello di 2,3-difosfoglicerato. In caso di reticolocitosi grave (> 10%), i bambini tollerano bene anche livelli di emoglobina molto bassi, pari a 35-45 g/l. Se l'anemia emolitica autoimmune si sviluppa dopo una malattia infettiva, il livello di emoglobina non è inferiore a 55-60 g/l, la reticolocitosi è elevata, la tolleranza clinica dell'anemia è buona e la velocità di declino dell'emoglobina non supera i 10 g/l a settimana, allora un approccio attendista può essere giustificato. In questi casi, la regressione spontanea dell'emolisi entro 2-6 mesi non è rara. In altri casi, è necessario il trattamento farmacologico.

Trattamento farmacologico

La somministrazione endovenosa di immunoglobuline a dosi di 3-5 g/kg (ovvero da due a tre volte superiori a quelle per la PTI!) è piuttosto efficace e applicabile nei bambini piccoli con anemia emolitica autoimmune lieve post-infettiva o "post-vaccinazione" con agglutinine calde incomplete. In altri casi, i glucocorticosteroidi costituiscono la base del trattamento. La dose iniziale di prednisolone è di 2 mg/kg. Questa dose viene utilizzata fino alla normalizzazione dei livelli di Hb, reticolocitosi e bilirubina, ma non prima di un mese. L'effetto del trattamento iniziale con prednisolone non è mai immediato: la concentrazione di Hb inizia ad aumentare dopo 7-10 giorni. Allo stesso tempo, in caso di recidive di emolisi, quando l'iperplasia del germe eritroide del midollo osseo è estremamente pronunciata, l'aumento del livello di Hb può iniziare molto rapidamente. La normalizzazione della reticolocitosi è sempre ritardata rispetto alla normalizzazione della concentrazione di Hb. Se il contenuto di Hb raggiunge valori normali, ma la reticolocitosi rimane pronunciata e il test di Coombs è positivo, si parla di emolisi compensata. Una risposta completa è considerata la normalizzazione dei livelli di emoglobina e reticolociti. La remissione ematologica completa è considerata la normalizzazione dei livelli di Hb e reticolociti con un test di Coombs negativo. Dopo la normalizzazione dell'emoglobina e del contenuto di reticolociti, che si protrae per almeno 2 settimane, è possibile iniziare a ridurre la dose di prednisolone. L'anemia emolitica autoimmune con agglutinine calde incomplete è classificata come una sindrome steroido-dipendente che tende a recidivare a partire da una certa dose del farmaco. Per il prednisolone, la dose minima soglia è solitamente di 10-20 mg al giorno. Di conseguenza, la dose può essere ridotta a 25-30 mg al giorno abbastanza rapidamente: 5-10 mg a settimana sotto controllo del grado di reticolocitosi e della concentrazione degli eritrociti. Successivamente, la dose viene ridotta di 1,25-2,50 mg a settimana a seconda del peso corporeo del bambino. Il test di Coombs spesso rimane positivo nonostante una risposta ematologica completa persistente, il che non è considerato un ostacolo alla riduzione della dose e alla completa interruzione del prednisolone, ma i pazienti con un test di Coombs persistentemente positivo sono soggetti a recidive di emolisi.

Se la completa normalizzazione dei livelli di emoglobina e reticolociti non viene raggiunta entro 2-2,5 mesi di trattamento con prednisolone alla dose di 2 mg/kg, o se la remissione della malattia dipende da dosi di prednisolone eccessivamente elevate, è necessario considerare la possibilità di un trattamento alternativo. Un approccio farmacologico molto efficace per il trattamento dei pazienti refrattari o steroido-dipendenti è il trattamento con ciclofosfamide. La somministrazione endovenosa di 400 mg/m² ^di ciclofosfamide a una dose appropriata al mese ogni 2-3 settimane porta spesso a un arresto sorprendentemente rapido dell'emolisi e alla normalizzazione dei livelli di emoglobina. Il ciclo di trattamento abituale consiste in 3, massimo 4 somministrazioni e non causa complicazioni precoci come neutropenia e cistite emorragica. Allo stesso tempo, il rischio di un effetto cancerogeno tardivo della ciclofosfamide rende difficile la decisione di utilizzarlo, soprattutto nei bambini. Tra gli altri immunosoppressori, l'azatioprina è quella utilizzata con maggiore successo nell'anemia emolitica autoimmune.

La plasmaferesi e l'immunoadsorbimento su colonne con proteina A stafilococcica possono avere un effetto temporaneo pronunciato, ma devono essere accompagnati da una terapia immunosoppressiva aggressiva, poiché questi metodi sono caratterizzati dalla sindrome da rimbalzo.

La splenectomia, un tempo considerata un trattamento di seconda linea per l'anemia emolitica autoimmune nei bambini, è oggi meno utilizzata per i motivi sopra menzionati. Tuttavia, spesso, l'asportazione della milza è l'unico metodo in grado di "domare" l'emolisi grave. La decisione sull'asportazione della milza viene presa individualmente per ogni paziente. Nella scelta della soluzione, si tiene conto dei seguenti fattori:

• età del paziente;
• gravità dell'emolisi;
• disponibilità, costi ed effetti collaterali della terapia farmacologica necessaria per mantenere una risposta parziale o completa.

L'emoglobinuria parossistica a freddo (PCH) è causata da anticorpi IgG che si legano ai globuli rossi a basse temperature e attivano il complemento a temperatura corporea. In passato, la PCH era più spesso associata alle fasi avanzate della sifilide congenita, una forma che ora è quasi del tutto assente. Oggi, la forma più comune è la PCH sporadica e transitoria. Nei bambini, la PCH è più spesso mediata da anticorpi anti-beta. Gli anticorpi presenti nella PCH reagiscono con i globuli rossi durante il raffreddamento e causano emolisi intravascolare acuta con emoglobinuria acuta e danno renale fino all'insufficienza renale acuta (IRA). Il quadro clinico è dominato da dolore addominale, febbre, pallore e urine di colore "sciroppo di ciliegia" (secondo le madri) e "rosa porto" (secondo i padri). Si formano scaglie nere nelle urine disperse in aria. Spesso si sviluppa trombocitopenia da consumo, quindi inizialmente a volte è difficile distinguere la PCH dalla sindrome uremica emolitica. L'epatite cronica a cellule P è una sindrome autolimitante, che si risolve spontaneamente entro poche settimane/mesi. Poiché gli autoanticorpi IgM sono secreti dai linfociti B, non controllati dai linfociti T, i GC sono inefficaci nel trattamento dell'epatite cronica a cellule P. Solitamente, per trattare l'epatite cronica a cellule P, è sufficiente impedire al bambino di raffreddarsi ed effettuare una terapia infusionale adeguata durante la crisi emolitica. La massa eritrocitaria trasfusa deve essere riscaldata a 37 °C.

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