Antipossidici

Gli antiipoxanti sono farmaci in grado di prevenire, ridurre o eliminare le manifestazioni dell'ipossia mantenendo il metabolismo energetico in una modalità sufficiente a preservare la struttura e l'attività funzionale della cellula almeno al livello minimo consentito.

Uno dei processi patologici universali a livello cellulare in tutte le condizioni critiche è la sindrome ipossica. In condizioni cliniche, l'ipossia "pura" è rara, il più delle volte complica il decorso della malattia di base (shock, emorragia massiva, insufficienza respiratoria di varia origine, insufficienza cardiaca, stati comatosi, reazioni colattoidi, ipossia fetale durante la gravidanza, il parto, l'anemia, gli interventi chirurgici, ecc.).

Il termine "ipossia" si riferisce a condizioni in cui l'apporto di O2 o l'utilizzo di O2 in una cellula è insufficiente a mantenere una produzione energetica ottimale.

La carenza energetica, che è alla base di qualsiasi forma di ipossia, porta a cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente uniformi in vari organi e tessuti. I cambiamenti irreversibili e la morte cellulare durante l'ipossia sono causati dall'interruzione di numerose vie metaboliche nel citoplasma e nei mitocondri, dalla comparsa di acidosi, dall'attivazione dell'ossidazione dei radicali liberi e dal danno alle membrane biologiche, che colpisce sia il doppio strato lipidico che le proteine di membrana, inclusi gli enzimi. Allo stesso tempo, un'insufficiente produzione di energia nei mitocondri durante l'ipossia causa lo sviluppo di vari cambiamenti sfavorevoli, che a loro volta interrompono le funzioni dei mitocondri e portano a una carenza energetica ancora maggiore, che in ultima analisi può causare danni irreversibili e morte della cellula.

La violazione dell'omeostasi energetica cellulare come elemento chiave nella formazione della sindrome ipossica pone la sfida alla farmacologia di sviluppare agenti che normalizzino il metabolismo energetico.

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Cosa sono gli antiipoxanti?

I primi antiipoxanti altamente efficaci furono creati negli anni '60. Il primo farmaco di questo tipo fu la gutimina (guaniltiourea). Modificando la molecola di gutimina, si dimostrò la particolare importanza della presenza di zolfo nella sua composizione, poiché la sua sostituzione con O₂ o selenio eliminava completamente l'effetto protettivo della gutimina durante l'ipossia. Pertanto, ulteriori ricerche proseguirono lungo la strada della creazione di composti contenenti zolfo e portarono alla sintesi di un antiipoxante ancora più attivo, l'amtizolo (3,5-diammino-1,2,4-tiadiazolo).

La somministrazione di amtizol nei primi 15-20 minuti dopo una massiccia perdita di sangue ha portato nell'esperimento a una diminuzione dell'entità del debito di ossigeno e a un'attivazione piuttosto efficace dei meccanismi compensatori protettivi, che hanno contribuito a una migliore tolleranza alla perdita di sangue sullo sfondo di una diminuzione critica del volume di sangue circolante.

L'uso dell'amtizolo in condizioni cliniche ci ha permesso di giungere a una conclusione analoga sull'importanza della sua somministrazione precoce per aumentare l'efficacia della terapia trasfusionale in caso di emorragia massiva e prevenire gravi patologie a carico degli organi vitali. In questi pazienti, dopo l'uso dell'amtizolo, l'attività motoria è aumentata precocemente, la dispnea e la tachicardia sono diminuite e il flusso sanguigno è tornato alla normalità. È interessante notare che nessuno dei pazienti ha avuto complicanze purulente dopo l'intervento chirurgico. Ciò è dovuto alla capacità dell'amtizolo di limitare la formazione di immunodepressione post-traumatica e di ridurre il rischio di complicanze infettive in caso di gravi lesioni meccaniche.

Amtizol e gutimin esercitano un marcato effetto protettivo contro l'ipossia respiratoria. Amtizol riduce l'apporto di ossigeno ai tessuti e, di conseguenza, migliora le condizioni dei pazienti operati, aumentandone l'attività motoria nelle prime fasi del periodo postoperatorio.

Negli esperimenti e negli studi clinici, la gutimina mostra un chiaro effetto nefroprotettivo nell'ischemia renale.

Pertanto, il materiale sperimentale e clinico fornirà la base per le seguenti conclusioni generali.

1. Preparati come gutimin e amtizol hanno un reale effetto protettivo in condizioni di carenza di ossigeno di varia origine, il che crea la base per l'implementazione di successo di altri tipi di terapia, la cui efficacia aumenta sullo sfondo dell'uso di antiipoxanti, che è spesso di importanza decisiva per preservare la vita del paziente in situazioni critiche.
2. Gli antiipoxanti agiscono a livello cellulare, non sistemico. Ciò si esprime nella capacità di preservare le funzioni e la struttura di vari organi in condizioni di ipossia regionale, colpendo solo singoli organi.
3. L'impiego clinico degli antiipoxanti richiede uno studio approfondito dei meccanismi della loro azione protettiva, al fine di chiarire e ampliare le indicazioni d'uso, lo sviluppo di nuovi farmaci più attivi e possibili combinazioni.

Il meccanismo d'azione di gutimina e amtizolo è complesso e non completamente compreso. Diversi fattori sono importanti per l'attuazione dell'azione antiipossica di questi farmaci:

1. Una diminuzione della richiesta di ossigeno da parte del corpo (organo), apparentemente basata sull'uso parsimonioso dell'ossigeno. Ciò potrebbe essere una conseguenza della soppressione di tipi di ossidazione non fosforilanti; in particolare, è stato dimostrato che gutimina e amtizolo sono in grado di sopprimere i processi di ossidazione microsomiale nel fegato. Questi antiipoxanti inibiscono anche le reazioni di ossidazione dei radicali liberi in vari organi e tessuti. L'economia di O₂ può anche verificarsi a seguito di una riduzione totale del controllo respiratorio in tutte le cellule.
2. Mantenimento della glicolisi in condizioni di rapida autolimitazione durante l'ipossia a causa dell'accumulo di lattato in eccesso, dello sviluppo di acidosi e dell'esaurimento della riserva di NAD.
3. Mantenimento della struttura e della funzione mitocondriale durante l'ipossia.
4. Protezione delle membrane biologiche.

Tutti gli antiipoxanti influenzano in misura maggiore o minore i processi di ossidazione dei radicali liberi e il sistema antiossidante endogeno. Questo effetto consiste in un'azione antiossidante diretta o indiretta. L'azione indiretta è intrinseca a tutti gli antiipoxanti, mentre l'azione diretta può essere assente. L'effetto antiossidante secondario indiretto deriva dall'azione principale degli antiipoxanti: mantenere un potenziale energetico sufficientemente elevato nelle cellule con carenza di O₂, il che a sua volta previene le alterazioni metaboliche negative, che in ultima analisi portano all'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi e all'inibizione del sistema antiossidante. L'amtizolo ha effetti antiossidanti sia indiretti che diretti, mentre la gutimina ha un effetto diretto molto più debole.

Un certo contributo all'effetto antiossidante è dato anche dalla capacità della gutimina e dell'amtizolo di inibire la lipolisi e quindi di ridurre la quantità di acidi grassi liberi che potrebbero subire perossidazione.

L'effetto antiossidante complessivo di questi antiipoxanti si manifesta con una diminuzione dell'accumulo di idroperossidi lipidici, coniugati dienici e dialdeide malonica nei tessuti; viene inoltre inibita la diminuzione del contenuto di glutatione ridotto e le attività della superossido dismutasi e della catalasi.

Pertanto, i risultati di studi sperimentali e clinici indicano le prospettive di sviluppo di antiipoxanti. Attualmente, è stata creata una nuova forma farmaceutica di amtizol, sotto forma di preparato liofilizzato in fiale. Finora, a livello mondiale sono noti solo pochi preparati ad azione antiipossica utilizzati nella pratica medica. Ad esempio, la trimetazidina (Preductal di Servier) è descritta come l'unico antiipoxante che mostra costantemente proprietà protettive in tutte le forme di cardiopatia ischemica, con un'attività non inferiore o superiore ai più efficaci agenti antiipossici di prima linea noti (nitrati, ß-bloccanti e calcioantagonisti).

Un altro antiipoxante ben noto è un trasportatore naturale di elettroni nella catena respiratoria, il citocromo c. Il citocromo c esogeno è in grado di interagire con i mitocondri carenti di citocromo c e di stimolarne l'attività funzionale. La capacità del citocromo c di penetrare nelle membrane biologiche danneggiate e stimolare i processi di produzione di energia nella cellula è un fatto ampiamente riconosciuto.

È importante notare che in normali condizioni fisiologiche le membrane biologiche sono scarsamente permeabili al citocromo c esogeno.

Anche un altro componente naturale della catena respiratoria mitocondriale, l'ubichinone (ubinone), sta iniziando a trovare impiego nella pratica medica.

Anche l'antiipoxante olifene, un polichinone sintetico, sta entrando nella pratica clinica. L'olifene è efficace in condizioni patologiche con sindrome ipossica, ma uno studio comparativo tra olifene e amtizolo ha dimostrato una maggiore attività terapeutica e sicurezza dell'amtizolo. È stato creato l'antiipoxante mexidolo, un succinato dell'antiossidante emoxypine.

Alcuni rappresentanti del gruppo dei cosiddetti composti energetici possiedono una spiccata attività antiipossica, principalmente la creatina fosfato, che favorisce la risintesi anaerobica di ATP durante l'ipossia. I preparati di creatina fosfato (neoton) ad alte dosi (circa 10-15 g per infusione) si sono dimostrati utili nell'infarto del miocardio, nei disturbi critici del ritmo cardiaco e nell'ictus ischemico.

L'ATP e altri composti fosforilati (fruttosio-1,6-difosfato, glucosio-1-fosfato) presentano una bassa attività antiipossica a causa della quasi completa defosforilazione nel sangue e dell'ingresso nelle cellule in una forma energeticamente svalutata.

L'attività antiipossica contribuisce certamente agli effetti terapeutici del piracetam (nootropil), utilizzato come agente di terapia metabolica praticamente privo di tossicità.

Il numero di nuovi antiipoxanti proposti per lo studio è in rapido aumento. N. Yu. Semigolovsky (1998) ha condotto uno studio comparativo sull'efficacia di 12 antiipoxanti nazionali ed esteri in combinazione con la terapia intensiva per l'infarto miocardico.

Effetto antiipossico dei farmaci

I processi tissutali che consumano ossigeno sono considerati un bersaglio per l'azione degli antiipoxanti. L'autore sottolinea che i moderni metodi di prevenzione e trattamento farmacologico dell'ipossia, sia primaria che secondaria, si basano sull'uso di antiipoxanti che stimolano il trasporto di ossigeno ai tessuti e compensano le alterazioni metaboliche negative che si verificano durante la carenza di ossigeno. Un approccio promettente si basa sull'uso di farmaci in grado di modificare l'intensità del metabolismo ossidativo, aprendo la possibilità di controllare i processi di utilizzo dell'ossigeno da parte dei tessuti. Gli antiipoxanti, benzopamina e azamopina, non hanno un effetto deprimente sui sistemi di fosforilazione mitocondriale. La presenza di un effetto inibitorio delle sostanze studiate sui processi LPO di varia natura consente di ipotizzare l'influenza dei composti di questo gruppo sui collegamenti comuni nella catena di formazione dei radicali. È anche possibile che l'effetto antiossidante sia associato a una reazione diretta delle sostanze studiate con i radicali liberi. Nel concetto di protezione farmacologica delle membrane durante ipossia e ischemia, l'inibizione dei processi LPO gioca indubbiamente un ruolo positivo. Innanzitutto, il mantenimento della riserva antiossidante nella cellula previene la disintegrazione delle strutture di membrana. Di conseguenza, l'attività funzionale dell'apparato mitocondriale viene preservata, che è una delle condizioni più importanti per il mantenimento della vitalità di cellule e tessuti sotto effetti aggressivi e deenergizzanti. La preservazione dell'organizzazione della membrana creerà condizioni favorevoli per il flusso di diffusione dell'ossigeno in direzione del fluido interstiziale - citoplasma cellulare - mitocondri, necessario per mantenere concentrazioni ottimali di O2 nella zona di interazione con il cigocromo. L'uso degli antiipoxanti benzomopina e gutimina ha aumentato la sopravvivenza degli animali dopo morte clinica rispettivamente del 50% e del 30%. I farmaci hanno fornito un'emodinamica più stabile nel periodo post-rianimazione, contribuendo a una riduzione del contenuto di acido lattico nel sangue. La gutimina ha avuto un effetto positivo sul livello iniziale e sulla dinamica dei parametri studiati nel periodo di recupero, ma meno pronunciato rispetto alla benzomopina. I risultati indicano che la benzomopina e la gutimina hanno un effetto protettivo preventivo nella morte per emorragia e contribuiscono ad aumentare la sopravvivenza degli animali dopo 8 minuti dalla morte clinica. Studiando l'attività teratogena ed embriotossica dell'antiipoxante sintetico benzomopina, una dose di 208,9 mg/kg di peso corporeo dal 1° al 17° giorno di gravidanza si è rivelata parzialmente letale per le femmine gravide. Il ritardo nello sviluppo embrionale è ovviamente associato all'effetto tossico generale sulla madre di una dose elevata dell'antiipoxante. Pertanto, la benzomopina, somministrata per via orale a ratte gravide alla dose di 209,0 mg/kg nel periodo dal 1° al 17° o dal 7° al 15° giorno di gravidanza,non ha effetto teratogeno, ma ha un debole potenziale effetto embriotossico.

L'effetto antiipossico degli agonisti del recettore delle benzodiazepine è stato dimostrato in diversi studi. Il successivo utilizzo clinico delle benzodiazepine ha confermato la loro elevata efficacia come antiipossici, sebbene il meccanismo di questo effetto non sia stato chiarito. L'esperimento ha dimostrato la presenza di recettori per le benzodiazepine esogene nel cervello e in alcuni organi periferici. Negli esperimenti sui topi, il diazepam ritarda chiaramente lo sviluppo di disturbi del ritmo respiratorio, la comparsa di convulsioni ipossiche e aumenta l'aspettativa di vita degli animali (a dosi di 3; 5; 10 mg/kg - l'aspettativa di vita nel gruppo principale era rispettivamente di 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 e 65 ± 8,2 minuti, nel gruppo di controllo di 20 ± 1,2 minuti). Si ritiene che l'effetto antiipossico delle benzodiazepine sia associato al sistema recettoriale delle benzodiazepine, indipendente dal controllo GABAergico, almeno dei recettori di tipo GABA.

Numerosi studi moderni hanno dimostrato in modo convincente l'elevata efficacia degli antiipoxanti nel trattamento del danno cerebrale ipossico-ischemico in numerose complicanze della gravidanza (forme gravi di gestosi, insufficienza fetoplacentare, ecc.), nonché nella pratica neurologica.

I regolatori che hanno un pronunciato effetto antiipossico includono sostanze come:

• inibitori della fosfolipasi (mecaprina, clorochina, batametasone, ATP, indometacina);
• inibitori della cicloossigenasi (che convertono l'acido arachidonico in prodotti intermedi) - ketoprofene;
• inibitore della sintesi del trombossano - imidazolo;
• attivatore della sintesi delle prostaglandine PC12-cinnarizina.

La correzione dei disturbi ipossici deve essere effettuata in modo completo mediante l'uso di antiipoxanti, che agiscono su vari collegamenti del processo patologico, soprattutto sulle fasi iniziali della fosforilazione ossidativa, che soffrono in gran parte di una carenza di substrati ad alta energia come l'ATP.

È proprio il mantenimento della concentrazione di ATP a livello neuronale in condizioni di ipossia che diventa particolarmente importante.

I processi in cui è coinvolto l'ATP possono essere suddivisi in tre fasi successive:

1. depolarizzazione della membrana, accompagnata dall'inattivazione della Na, K-ATPasi e da un aumento locale del contenuto di ATP;
2. secrezione di mediatori, in cui si osserva l'attivazione dell'ATPasi e l'aumento del consumo di ATP;
3. Consumo di ATP, attivazione compensatoria del suo sistema di risintesi, necessario per la ripolarizzazione della membrana, rimozione del Ca dai terminali neuronali e processi di recupero nelle sinapsi.

Pertanto, un adeguato contenuto di ATP nelle strutture neuronali assicura non solo un'adeguata progressione di tutte le fasi della fosforilazione ossidativa, assicurando l'equilibrio energetico delle cellule e l'adeguato funzionamento dei recettori, ma consente anche di mantenere l'attività integrativa e neurotrofica del cervello, un compito di primaria importanza in qualsiasi condizione critica.

In qualsiasi condizione critica, gli effetti di ipossia, ischemia, disturbi del microcircolo ed endotossiemia influenzano tutte le sfere del supporto vitale dell'organismo. Qualsiasi funzione fisiologica dell'organismo o processo patologico è il risultato di processi integrativi, durante i quali la regolazione nervosa è di importanza decisiva. L'omeostasi è mantenuta dai centri corticali e vegetativi superiori, dalla formazione reticolare del tronco encefalico, dal talamo, dai nuclei specifici e aspecifici dell'ipotalamo e dalla neuroipofisi.

Queste strutture neuronali controllano l’attività delle principali “unità di lavoro” del corpo, come l’apparato respiratorio, circolatorio, digestivo, ecc., attraverso l’apparato recettore-sinaptico.

I processi omeostatici del sistema nervoso centrale, il cui mantenimento è particolarmente importante in condizioni patologiche, includono reazioni adattative coordinate.

Il ruolo trofico-adattativo del sistema nervoso si manifesta attraverso cambiamenti nell'attività neuronale, nei processi neurochimici e nei cambiamenti metabolici. Il sistema nervoso simpatico modifica la prontezza funzionale di organi e tessuti in condizioni patologiche.

Nel tessuto nervoso stesso, in condizioni patologiche, possono verificarsi processi in una certa misura analoghi ai cambiamenti adattativi-trofici della periferia. Questi si realizzano attraverso i sistemi monominergici del cervello, originati dalle cellule del tronco encefalico.

In molti modi, è il funzionamento dei centri vegetativi a determinare il decorso dei processi patologici in condizioni critiche nel periodo post-rianimazione. Mantenere un adeguato metabolismo cerebrale permette di preservare gli effetti adattativi e trofici del sistema nervoso e di prevenire lo sviluppo e la progressione della sindrome da insufficienza multiorgano.

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Actovegin e Instenon

In relazione a quanto sopra, nella serie di antiipoxanti che influenzano attivamente il contenuto di nucleotidi ciclici nella cellula e, quindi, il metabolismo cerebrale, l'attività integrativa del sistema nervoso, rientrano i farmaci multicomponenti "Actovegin" e "Instenon".

Le possibilità di correzione farmacologica dell'ipossia mediante actovegin sono state a lungo studiate, ma per una serie di ragioni il suo utilizzo come antiipoxante diretto nel trattamento di condizioni terminali e critiche è chiaramente insufficiente.

Actovegin è un emoderivato deproteinizzato ricavato dal siero sanguigno di giovani vitelli, contenente un complesso di oligopeptidi a basso peso molecolare e derivati di aminoacidi.

Actovegin stimola i processi energetici del metabolismo funzionale e dell'anabolismo a livello cellulare, indipendentemente dalle condizioni dell'organismo, principalmente in condizioni di ipossia e ischemia, grazie all'aumentato accumulo di glucosio e ossigeno. L'aumentato trasporto di glucosio e ossigeno nella cellula e l'aumentato utilizzo intracellulare accelerano il metabolismo dell'ATP. In condizioni di utilizzo di Actovegin, la via di ossidazione anaerobica più tipica dell'ipossia, che porta alla formazione di sole due molecole di ATP, viene sostituita dalla via aerobica, durante la quale si formano 36 molecole di ATP. Pertanto, l'uso di Actovegin consente un aumento di 18 volte dell'efficienza della fosforilazione ossidativa e un aumento della resa di ATP, garantendone un contenuto adeguato.

Tutti i meccanismi considerati dell'azione antiipossica dei substrati della fosforilazione ossidativa, e principalmente dell'ATP, vengono realizzati in condizioni di utilizzo dell'actovegin, soprattutto ad alti dosaggi.

L'uso di dosi elevate di actovegin (fino a 4 g di sostanza secca al giorno per via endovenosa tramite flebo) consente di migliorare le condizioni dei pazienti, ridurre la durata della ventilazione meccanica, ridurre l'incidenza della sindrome da insufficienza multiorgano dopo condizioni critiche, ridurre la mortalità e ridurre la durata della degenza in terapia intensiva.

In condizioni di ipossia e ischemia, soprattutto cerebrale, l'uso combinato di actovegin e instenon (un attivatore multicomponente del neurometabolismo), che possiede proprietà stimolanti del complesso limbico-reticolare grazie all'attivazione dell'ossidazione anaerobica e dei cicli dei pentosi, risulta estremamente efficace. La stimolazione dell'ossidazione anaerobica fornirà un substrato energetico per la sintesi e lo scambio di neurotrasmettitori e il ripristino della trasmissione sinaptica, la cui depressione rappresenta il principale meccanismo patogenetico dei disturbi della coscienza e dei deficit neurologici in ipossia e ischemia.

Con l'uso combinato di actovegin e instenon è possibile ottenere l'attivazione della coscienza nei pazienti che hanno sofferto di ipossia acuta grave, il che indica la conservazione dei meccanismi integrativi e regolatori-trofici del sistema nervoso centrale.

Ciò è dimostrato anche dalla diminuzione dell'incidenza di disturbi cerebrali e di sindrome da insufficienza multiorgano durante la terapia antiipossica complessa.

Probucolo

Il probucolo è attualmente uno dei pochi antiipoxanti nazionali accessibili ed economici che causano una riduzione moderata, e in alcuni casi significativa, del colesterolo sierico (SC). Il probucolo causa una riduzione dei livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL) grazie al trasporto inverso di CS. Le variazioni del trasporto inverso durante la terapia con probucolo sono valutate principalmente in base all'attività di trasferimento degli esteri del colesterolo (CHET) dalle HDL alle lipoproteine a densità molto bassa e bassa (rispettivamente VLDL e LDL). Esiste anche un altro fattore: l'apoptosisina E. È stato dimostrato che utilizzando il probucolo per tre mesi, il livello di colesterolo diminuisce del 14,3% e dopo 6 mesi del 19,7%. Secondo MG Tvorogova et al. (1998), quando si utilizza il probucolo, l'efficacia dell'effetto ipolipemizzante dipende principalmente dalle caratteristiche del disturbo del metabolismo delle lipoproteine nel paziente e non è determinata dalla concentrazione di probucolo nel sangue; L'aumento della dose di probucol nella maggior parte dei casi non contribuisce a un'ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo. È stato dimostrato che il probucol possiede spiccate proprietà antiossidanti, aumentando la stabilità delle membrane eritrocitarie (diminuendo la LPO) e ha anche un moderato effetto ipolipemizzante, che scompare gradualmente dopo il trattamento. Durante l'uso di probucol, alcuni pazienti manifestano diminuzione dell'appetito e gonfiore.

L'uso del coenzima antiossidante Q10, che influenza l'ossidabilità delle lipoproteine nel plasma sanguigno e la resistenza antiperossidica del plasma nei pazienti con coronaropatia, è promettente. Numerosi studi moderni hanno dimostrato che l'assunzione di dosi elevate di vitamina E e C porta a un miglioramento degli indicatori clinici, a una riduzione del rischio di sviluppare coronaropatia e del tasso di mortalità per questa patologia.

È importante notare che lo studio delle dinamiche degli indici LPO e AOS nel contesto del trattamento della cardiopatia coronarica con diversi farmaci antianginosi ha dimostrato che l'esito del trattamento dipende direttamente dal livello di LPO: maggiore è il contenuto di prodotti a base di LPO e minore l'attività di AOS, minore è l'efficacia della terapia. Tuttavia, gli antiossidanti non sono ancora ampiamente utilizzati nella terapia quotidiana e nella prevenzione di numerose patologie.

Melatonina

È importante notare che le proprietà antiossidanti della melatonina non sono mediate dai suoi recettori. Studi sperimentali condotti utilizzando il metodo per determinare la presenza di uno dei radicali liberi più attivi, l'OH, nel mezzo studiato, hanno evidenziato che la melatonina ha un'attività significativamente più pronunciata in termini di inattivazione dell'OH rispetto a potenti AO intracellulari come glutatione e mannitolo. Inoltre, in vitro è stato dimostrato che la melatonina ha un'attività antiossidante più forte nei confronti del radicale perossilico ROO rispetto al noto antiossidante vitamina E. Inoltre, il ruolo prioritario della melatonina come protettore del DNA è stato dimostrato nel lavoro di Starak (1996), ed è stato rivelato un fenomeno che indica il ruolo principale della melatonina (endogena) nei meccanismi di protezione dell'AO.

Il ruolo della melatonina nella protezione delle macromolecole dallo stress ossidativo non si limita al DNA nucleare. Gli effetti proteoprotettivi della melatonina sono paragonabili a quelli del glutatione (uno dei più potenti antiossidanti endogeni).

Di conseguenza, la melatonina possiede proprietà protettive contro i danni dei radicali liberi alle proteine. Naturalmente, gli studi che dimostrano il ruolo della melatonina nell'interruzione della perossidazione lipidica (LPO) sono di grande interesse. Fino a poco tempo fa, la vitamina E (α-tocoferolo) era considerata uno dei più potenti antiossidanti lipidici. Esperimenti in vitro e in vivo che hanno confrontato l'efficacia della vitamina E e della melatonina hanno dimostrato che la melatonina è 2 volte più attiva in termini di inattivazione del radicale ROO rispetto alla vitamina E. Tale elevata efficacia antiossidante della melatonina non può essere spiegata solo dalla capacità della melatonina di interrompere il processo di perossidazione lipidica inattivando il ROO, ma include anche l'inattivazione del radicale OH, che è uno degli iniziatori del processo di LPO. Oltre all'elevata attività antiossidante della melatonina stessa, esperimenti in vitro hanno rivelato che il suo metabolita 6-idrossimelatonina, formato durante il metabolismo della melatonina nel fegato, ha un effetto significativamente più pronunciato sulla LPO. Pertanto, i meccanismi di protezione dell'organismo contro i danni dei radicali liberi includono non solo gli effetti della melatonina, ma anche almeno uno dei suoi metaboliti.

Per la pratica ostetrica è inoltre importante notare che uno dei fattori che determina gli effetti tossici dei batteri sul corpo umano è la stimolazione dei processi di perossidazione lipidica da parte dei lipopolisaccaridi batterici.

Negli esperimenti sugli animali, la melatonina ha dimostrato di essere altamente efficace nel proteggere dallo stress ossidativo causato dai lipopolisaccaridi batterici.

Gli autori dello studio sottolineano che l'effetto AO della melatonina non è limitato a un singolo tipo di cellula o tessuto, ma è di natura organica.

Oltre alle proprietà AO, la melatonina è in grado di stimolare la glutatione perossidasi, coinvolta nella conversione del glutatione ridotto nella sua forma ossidata. Durante questa reazione, la molecola di H₂O₂, attiva nella produzione del radicale OH estremamente tossico, viene convertita in una molecola d'acqua e lo ione ossigeno si lega al glutatione, formando glutatione ossidato. È stato inoltre dimostrato che la melatonina può inattivare l'enzima (ossido nitrico sintetasi), che attiva i processi di produzione di ossido nitrico.

Gli effetti sopra menzionati della melatonina ci permettono di considerarla uno degli antiossidanti endogeni più potenti.

Effetto antiipossico dei farmaci antinfiammatori non steroidei

Nel lavoro di Nikolov et al. (1983), in esperimenti su topi, è stato studiato l'effetto di indometacina, acido acetilsalicilico, ibuprofene e altri sul tempo di sopravvivenza degli animali in ipossia anossica e ipobarica. L'indometacina è stata utilizzata alla dose di 1-10 mg/kg di peso corporeo per via orale, e i restanti antiipoxanti a dosi da 25 a 200 mg/kg. Si è riscontrato che l'indometacina aumenta il tempo di sopravvivenza dal 9 al 120%, l'acido acetilsalicilico dal 3 al 98% e l'ibuprofene dal 3 al 163%. Le sostanze studiate si sono dimostrate più efficaci nell'ipossia ipobarica. Gli autori ritengono promettente la ricerca di antiipoxanti tra gli inibitori della cicloossigenasi. Studiando l'azione antiipossica di indometacina, voltaren e ibuprofene, AI Bersznyakova e VM Kuznetsova (1988) hanno scoperto che queste sostanze, a dosi rispettivamente di 5 mg/kg, 25 mg/kg e 62 mg/kg, hanno proprietà antiipossiche indipendentemente dal tipo di carenza di ossigeno. Il meccanismo d'azione antiipossica di indometacina e voltaren è associato a un migliore apporto di ossigeno ai tessuti in condizioni di carenza, all'assenza di prodotti di acidosi metabolica, a una diminuzione del contenuto di acido lattico e a un aumento della sintesi di emoglobina. Il voltaren è anche in grado di aumentare il numero di eritrociti.

È stato inoltre dimostrato l'effetto protettivo e rigenerativo degli anti-ipoxanti nell'inibizione postipossica del rilascio di dopamina. L'esperimento ha dimostrato che gli anti-ipoxanti contribuiscono al miglioramento della memoria e l'uso di gutimina nel complesso della terapia di rianimazione ha facilitato e accelerato il ripristino delle funzioni corporee dopo una condizione terminale di moderata gravità.

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Proprietà antiipossiche delle endorfine, delle encefaline e dei loro analoghi

È stato dimostrato che il naloxone, antagonista specifico degli oppiacei e degli oppioidi, riduce la durata della vita degli animali esposti a ipossia ipossica. È stato suggerito che sostanze endogene simili alla morfina (in particolare, encefaline ed endorfine) possano svolgere un ruolo protettivo nell'ipossia acuta, realizzando l'effetto antiipossico attraverso i recettori oppioidi. Esperimenti su topi maschi hanno dimostrato che la leuencefalina e l'endorfina sono antiipoxanti endogeni. Il modo più probabile per proteggere l'organismo dall'ipossia acuta da parte di peptidi oppioidi e morfina è associato alla loro capacità di ridurre il fabbisogno tissutale di ossigeno. Inoltre, la componente antistress nello spettro dell'attività farmacologica degli oppioidi endogeni ed esogeni è di una certa importanza. Pertanto, la mobilitazione di peptidi oppioidi endogeni in risposta a un forte stimolo ipossico è biologicamente appropriata e ha una natura protettiva. Gli antagonisti degli analgesici narcotici (naloxone, nalorfina, ecc.) bloccano i recettori degli oppioidi e quindi impediscono l'effetto protettivo degli oppioidi endogeni ed esogeni in relazione all'ipossia acuta.

È stato dimostrato che dosi elevate di acido ascorbico (500 mg/kg) possono ridurre l'effetto dell'accumulo eccessivo di rame nell'ipotalamo e il contenuto di catecolamine.

Azione antiipossica delle catecolamine, dell'adenosina e dei loro analoghi

È generalmente riconosciuto che un'adeguata regolazione del metabolismo energetico determina in larga misura la resistenza dell'organismo a condizioni estreme, e un'azione farmacologica mirata sui principali anelli del processo adattativo naturale è promettente per lo sviluppo di sostanze protettive efficaci. La stimolazione del metabolismo ossidativo (effetto calorigeno) osservata durante la reazione da stress, il cui indicatore fondamentale è l'intensità del consumo di ossigeno da parte dell'organismo, è principalmente associata all'attivazione del sistema simpatico-surrenale e alla mobilizzazione delle catecolamine. L'adenosina, che agisce come neuromodulatore e "metabolita di risposta" delle cellule, ha dimostrato di avere un importante significato adattativo. Come dimostrato nel lavoro di I. A. Olkhovsky (1989), vari agonisti adrenergici - adenosina e i suoi analoghi - causano una riduzione dose-dipendente del consumo di ossigeno da parte dell'organismo. L'effetto anticalorigeno della clonidina (clonidina) e dell'adenosina aumenta la resistenza dell'organismo alle forme ipobariche, emiche, ipercapniche e citotossiche di ipossia acuta; Il farmaco clonidina aumenta la resistenza dei pazienti allo stress chirurgico. L'efficacia antiipossica dei composti è dovuta a meccanismi relativamente indipendenti: azione metabolica e ipotermica. Questi effetti sono mediati rispettivamente dai recettori α2-adrenergici e α-adenosina. Gli stimolatori di questi recettori differiscono dalla gutimina per valori inferiori di dose efficace e indici protettivi più elevati.

Una diminuzione della richiesta di ossigeno e lo sviluppo di ipotermia suggeriscono un possibile aumento della resistenza degli animali all'ipossia acuta. L'effetto antiipossico della clonidide (clonidina) ha permesso all'autore di proporre l'uso di questo composto negli interventi chirurgici. Nei pazienti trattati con clonidina, i principali parametri emodinamici risultano più stabili e i parametri del microcircolo risultano significativamente migliorati.

Pertanto, le sostanze in grado di stimolare gli α2-adrenorecettori e i recettori A, somministrate per via parenterale, aumentano la resistenza dell'organismo all'ipossia acuta di varia genesi, nonché ad altre situazioni estreme, compreso lo sviluppo di condizioni ipossiche. Probabilmente, una diminuzione del metabolismo ossidativo sotto l'influenza di analoghi di sostanze regolatrici endogene può riflettere la riproduzione delle reazioni adattative ipobiotiche naturali dell'organismo, utili in condizioni di azione eccessiva di fattori dannosi.

Pertanto, nell'aumentare la tolleranza dell'organismo all'ipossia acuta sotto l'influenza dei recettori adrenergici α2 e dei recettori A, il collegamento principale è rappresentato dalle variazioni metaboliche che causano un'economia del consumo di ossigeno e una diminuzione della produzione di calore. Ciò è accompagnato dallo sviluppo di ipotermia, che potenzia lo stato di ridotta richiesta di ossigeno. Probabilmente, le variazioni metaboliche utili in condizioni di ipossia sono associate a cambiamenti mediati dai recettori nel pool tissutale di cAMP e alla successiva riorganizzazione regolatoria dei processi ossidativi. La specificità recettoriale degli effetti protettivi consente all'autore di utilizzare un nuovo approccio recettoriale per la ricerca di sostanze protettive basato sullo screening degli agonisti dei recettori adrenergici α2 e dei recettori A.

In accordo con la genesi dei disturbi bioenergetici, per migliorare il metabolismo e, di conseguenza, aumentare la resistenza dell'organismo all'ipossia, si utilizza:

• ottimizzazione delle reazioni protettive e adattative dell'organismo (ciò si ottiene, ad esempio, grazie ad agenti cardiaci e vasoattivi durante lo shock e a moderati gradi di rarefazione atmosferica);
• riduzione del fabbisogno di ossigeno e del dispendio energetico dell'organismo (la maggior parte dei farmaci utilizzati in questi casi - anestetici generali, neurolettici, miorilassanti centrali - aumenta solo la resistenza passiva, riducendo le prestazioni dell'organismo). La resistenza attiva all'ipossia può essere raggiunta solo se il farmaco antiipoxante garantisce l'economizzazione dei processi ossidativi nei tessuti con un contemporaneo aumento dell'accoppiamento tra fosforilazione ossidativa e produzione di energia durante la glicolisi, inibizione dell'ossidazione non fosforilante;
• Miglioramento dello scambio interorgano di metaboliti (energia). Questo può essere ottenuto, ad esempio, attivando la gluconeogenesi nel fegato e nei reni. In questo modo, si mantiene l'approvvigionamento di questi tessuti con il principale e più benefico substrato energetico durante l'ipossia, il glucosio, si riduce la quantità di lattato, piruvato e altri prodotti metabolici che causano acidosi e intossicazione, e si riduce l'autoinibizione della glicolisi.
• stabilizzazione della struttura e delle proprietà delle membrane cellulari e degli organelli subcellulari (viene mantenuta la capacità dei mitocondri di utilizzare l'ossigeno e di effettuare la fosforilazione ossidativa, si riducono i fenomeni di disunità e viene ripristinato il controllo respiratorio).

La stabilizzazione della membrana preserva la capacità delle cellule di utilizzare l'energia macroerg, il fattore più importante nel mantenimento del trasporto attivo degli elettroni (K/Na-ATPasi) delle membrane e delle contrazioni delle proteine muscolari (ATPasi della miosina, mantenimento delle transizioni conformazionali dell'acto-miosina). I meccanismi menzionati si realizzano in una certa misura nell'azione protettiva degli antiipoxanti.

Secondo i dati della ricerca, sotto l'effetto della gutimina, il consumo di ossigeno diminuisce del 25-30% e la temperatura corporea diminuisce di 1,5-2 °C senza influire sull'attività nervosa e sulla resistenza fisica. Il farmaco, alla dose di 100 mg/kg di peso corporeo, ha dimezzato la percentuale di decessi nei ratti dopo legatura bilaterale delle arterie carotidi e ha garantito nel 60% dei casi il ripristino della respirazione nei conigli sottoposti ad anossia cerebrale di 15 minuti. Nel periodo post-ipossico, gli animali hanno mostrato una minore richiesta di ossigeno, una diminuzione del contenuto di acidi grassi liberi nel siero e lattacidemia. Il meccanismo d'azione della gutimina e dei suoi analoghi è complesso sia a livello cellulare che sistemico. Diversi punti sono importanti nell'implementazione dell'effetto antiipossico degli antiipoxanti:

• una riduzione della richiesta di ossigeno del corpo (organo), che si basa apparentemente sull'economia dell'uso dell'ossigeno con la ridistribuzione del suo flusso agli organi che lavorano intensamente;
• attivazione della glicolisi aerobica e anaerobica “al di sotto” del livello della sua regolazione da parte della fosforilasi e del cAMP;
• significativa accelerazione dell’utilizzo del lattato;
• inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo, economicamente non redditizia in condizioni di ipossia, che porta a una diminuzione del contenuto di acidi grassi non esterificati nel sangue, riduce la loro quota nel metabolismo energetico e l'effetto dannoso sulle strutture della membrana;
• effetto stabilizzante e antiossidante diretto sulle membrane cellulari, sui mitocondri e sui lisosomi, a cui si accompagna la conservazione del loro ruolo di barriera, nonché delle funzioni legate alla formazione e all'utilizzo dei macroerg.

Antiipoxanti e procedura per il loro utilizzo

Agenti antiipossici, procedura per il loro utilizzo nei pazienti nella fase acuta dell'infarto miocardico.

Antiipoxante	Modulo di rilascio	Introduzione	Dose mg/kg al giorno.	Numero di utilizzi al giorno.
Amtizol	Fiale, 1,5% 5 ml	Per via endovenosa, flebo	2-4 (fino a 15)	1-2
Olifene	Fiale, 7% 2 ml	Per via endovenosa, flebo	2-4	1-2
Riboxina	Fiale, 2% 10 ml	Per via endovenosa, flebo, getto	3-6	1-2
Citocromo C	Flacone da 4 ml (10 mg)	Endovenosa, flebo, intramuscolare	0,15-0,6	1-2
Midronato	Fiale, 10% 5 ml	Per via endovenosa, a getto	5-10	1
Pirocetam	Fiale, 20% 5 ml	Per via endovenosa, flebo	10-15 (fino a 150)	1-2
	Compressa, 200 mg	Per via orale	5-10	3
Ossibutirrato di sodio	Fiale, 20% 2 ml	Intramuscolare	10-15	2-3
Aspisol	Fiale da 1 g	Per via endovenosa, a getto	10-15	1
Solcoseryl	Fiale da 2 ml	Intramuscolare	50-300	3
Actovegin	Fla., 10% 250 ml	Per via endovenosa, flebo	0,30	1
Ubichinone (coenzima Q-10)	Compressa, 10 mg	Per via orale	0,8-1,2	2-4
Bemityl	Compressa, 250 mg	Per via orale	5-7	2
Trimetazidina	Compressa, 20 mg	Per via orale	0,8-1,2	3

Secondo N. Yu. Semigolovskiy (1998), gli antiipoxanti sono mezzi efficaci per la correzione metabolica nei pazienti con infarto miocardico acuto. Il loro utilizzo in aggiunta ai tradizionali mezzi di terapia intensiva è accompagnato da un miglioramento del decorso clinico, una riduzione della frequenza di complicanze e mortalità e una normalizzazione dei parametri di laboratorio.

Le proprietà protettive più pronunciate nei pazienti in fase acuta di infarto miocardico sono possedute da amtizolo, piracetam, litio ossibutirrato e ubichinone, leggermente meno attivi da citocromo C, riboxina, mildronato e olifene, e inattivi da solcoseryl, bemitil, trimetazidina e aspisol. Le capacità protettive dell'ossigenazione iperbarica, applicata secondo il metodo standard, sono estremamente insignificanti.

Questi dati clinici sono stati confermati nel lavoro sperimentale di NA Sysolyatin e VV Artamonov (1998) che ha studiato l'effetto dell'ossibutirrato di sodio e dell'emossipina sullo stato funzionale del miocardio danneggiato dall'adrenalina in un esperimento. L'introduzione sia di ossibutirrato di sodio che di emossipina ha avuto un effetto favorevole sulla natura del decorso del processo patologico indotto dalle catecolamine nel miocardio. La più efficace è stata l'introduzione di antiipoxanti 30 minuti dopo la modellazione del danno: ossibutirrato di sodio alla dose di 200 mg/kg ed emossipina alla dose di 4 mg/kg.

L'ossibutarato di sodio e l'emossipina hanno attività antiipoxante e antiossidante, a cui si accompagna un effetto cardioprotettivo registrato mediante metodi di diagnostica enzimatica ed elettrocardiografia.

Il problema dell'ossidazione dei radicali liberi nel corpo umano ha attirato l'attenzione di molti ricercatori. Ciò è dovuto al fatto che un deficit del sistema antiossidante e un aumento dell'ossidazione dei radicali liberi sono considerati un fattore importante nello sviluppo di varie malattie. L'intensità dei processi di ossidazione dei radicali liberi è determinata dall'attività dei sistemi che generano radicali liberi, da un lato, e dalla protezione non enzimatica, dall'altro. L'adeguatezza della protezione è garantita dal coordinamento dell'azione di tutti gli anelli di questa complessa catena. Tra i fattori che proteggono organi e tessuti dall'eccessiva perossidazione, solo gli antiossidanti hanno la capacità di reagire direttamente con i radicali perossidi e il loro effetto sul tasso complessivo di ossidazione dei radicali liberi supera significativamente l'efficacia di altri fattori, il che determina il ruolo speciale degli antiossidanti nella regolazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi.

Uno dei bioantiossidanti più importanti con un'attività antiradicalica estremamente elevata è la vitamina E. Attualmente, il termine "vitamina E" comprende un gruppo piuttosto ampio di tocoferoli naturali e sintetici, solubili solo nei grassi e nei solventi organici e dotati di vari gradi di attività biologica. La vitamina E partecipa all'attività vitale della maggior parte degli organi, sistemi e tessuti del corpo, in gran parte grazie al suo ruolo di principale regolatore dell'ossidazione dei radicali liberi.

Va notato che attualmente è stata dimostrata la necessità di introdurre il cosiddetto complesso antiossidante delle vitamine (E, A, C) per migliorare la protezione antiossidante delle cellule normali in una serie di processi patologici.

Anche il selenio, un oligoelemento essenziale, svolge un ruolo significativo nei processi di ossidazione dei radicali liberi. La carenza di selenio negli alimenti porta a diverse malattie, principalmente cardiovascolari, e riduce le proprietà protettive dell'organismo. Le vitamine antiossidanti aumentano l'assorbimento del selenio nell'intestino e contribuiscono a rafforzare il processo di protezione antiossidante.

È importante utilizzare numerosi integratori alimentari. Tra i più recenti, i più efficaci sono stati l'olio di pesce, l'olio di enotera, i semi di ribes nero, le cozze neozelandesi, il ginseng, l'aglio e il miele. Vitamine e microelementi occupano un posto speciale, tra cui in particolare le vitamine E, A e C e il microelemento selenio, grazie alla loro capacità di influenzare i processi di ossidazione dei radicali liberi nei tessuti.

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