Antiipoxanti

Antihypoxants - farmaci che possono prevenire, ridurre o eliminare le manifestazioni di ipossia dovuta al mantenimento del metabolismo energetico in un regime sufficiente a preservare la struttura e l'attività funzionale della cellula, anche a livello del minimo consentito.

Uno dei processi patologici universali a livello cellulare per tutti gli stati critici è la sindrome ipossica. In termini clinici "pura" ipossia è raro, molto spesso complica il decorso della malattia di base (shock, massiccia perdita di sangue, insufficienza respiratoria di varia natura, insufficienza cardiaca, coma, kolaptoidnye risposte, feto ipossia durante la gravidanza, il parto, l'anemia, interventi chirurgici e et al.).

Il termine "ipossia" si riferisce alle condizioni in cui l'assunzione o l'uso di O2 nella cellula è insufficiente a mantenere una produzione di energia ottimale.

Il deficit energetico che sta alla base di qualsiasi forma di ipossia porta a cambiamenti metabolici e strutturali qualitativamente simili in vari organi e tessuti. Cambiamenti irreversibili e la morte delle cellule in ipossia per violazione di numerose vie metaboliche nel citoplasma e mitocondri, il verificarsi di acidosi attivando libera danno ossidativo radicale membrane biologiche, interessano sia il doppio strato lipidico e proteine di membrana, tra cui enzimi. Produzione di energia così insufficiente nei mitocondri sotto ipossia provoca diversificata sviluppo di cambiamenti sfavorevoli che a sua volta disturbano la funzione mitocondriale e risultato in un deficit di energia ancora maggiore, che alla fine può causare danni irreversibili e morte cellulare.

La violazione dell'omeostasi energetica della cellula come collegamento chiave nella formazione della sindrome ipossica mette il compito della farmacologia di sviluppare mezzi che normalizzano il metabolismo energetico.

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Quali sono gli antiipoxants?

I primi antiipossidanti altamente efficaci furono creati negli anni '60. Il primo farmaco di questo tipo era la gutimina (guanylthiourea). Nella modificazione della molecola della guatimina, è stata dimostrata l'importanza speciale della presenza di zolfo nella sua composizione, poiché la sua sostituzione con O2 o selenio ha completamente rimosso l'effetto protettivo della guatimina durante l'ipossia. Pertanto, un'ulteriore ricerca ha seguito il percorso di creazione di composti contenenti zolfo e ha portato alla sintesi di un antiipoxantante ancora più attivo amtisolo (3,5-diammino-1,2,4-tiadiazolo).

Amtizol scopo nei primi 15 - 20 minuti dopo la massiccia perdita di sangue con conseguente un esperimento per ridurre l'entità del debito di ossigeno e sufficientemente efficace integrazione di meccanismi di compensazione protettivi che contribuiscono a una migliore tolleranza contro la riduzione sfondo perdita di sangue critico nel volume di sangue circolante.

L'uso di amtisol in condizioni cliniche ha permesso di trarre una conclusione simile sull'importanza della sua somministrazione precoce per aumentare l'efficacia della terapia trasfusionale in caso di massiccia perdita di sangue e prevenzione di gravi disturbi negli organi vitali. In questi pazienti, dopo somministrazione di amtisolo, l'attività motoria è aumentata precocemente, la dispnea e la tachicardia sono diminuite e il flusso sanguigno è tornato alla normalità. È degno di nota che nessuno dei pazienti ha avuto complicazioni purulente dopo interventi chirurgici. Ciò è dovuto alla capacità dell'amtisol di limitare la formazione di immunosoppressione pemumatica e ridurre il rischio di complicazioni infettive di gravi lesioni meccaniche.

Amtizol e guthimine causano effetti protettivi pronunciati dell'ipossia aspirata. Amtizol riduce la fornitura di ossigeno dei tessuti e grazie a ciò migliora le condizioni dei pazienti operati, aumenta la loro attività motoria nei primi periodi del periodo postoperatorio.

Gutimin ha un chiaro effetto nefroprotettivo nell'ischemia renale nell'esperimento e nella clinica.

Pertanto, il materiale sperimentale e clinico fornirà la base per le seguenti conclusioni generali.

1. Farmaci come gutimine amtizol e avere un vero e proprio effetto protettivo in condizioni di carenza di ossigeno di origine diversa che costituisce la base per il successo di altri trattamenti, la cui efficacia contro antihypoxants applicazione incrementi che sono spesso cruciale per salvare la vita del paziente in caso di emergenza.
2. Gli antiipogenti agiscono sul cellulare e non a livello sistemico. Ciò si esprime nella capacità di mantenere le funzioni e la struttura di vari organi in condizioni di ipossia regionale, interessando solo i singoli organi.
3. L'uso clinico di antihypoxants richiede uno studio attento dei meccanismi della loro azione protettiva al fine di chiarire e ampliare le indicazioni per l'uso, lo sviluppo di nuovi farmaci più attivi e le possibili combinazioni.

Il meccanismo d'azione di guatimina e amtisolo è complesso e non completamente compreso. Nell'attuazione dell'effetto antihypoxic di questi farmaci, una serie di problemi è importante:

1. Diminuzione della richiesta di ossigeno del corpo (organo), che si basa, apparentemente, sull'uso economico dell'ossigeno. Questo può essere il risultato dell'oppressione delle specie di ossidazione non fosforilante; in particolare, è stato stabilito che la gutimina e l'amtisolo possono sopprimere i processi di ossidazione dei microsomi nel fegato. Questi farmaci antiipoxici inibiscono anche le reazioni di ossidazione dei radicali liberi in vari organi e tessuti. O2 può anche essere economizzato come risultato di una riduzione totale del controllo respiratorio in tutte le cellule.
2. Mantenimento della glicolisi in condizioni di sua rapida autolimitazione durante l'ipossia dovuta all'accumulo di eccesso di lattato, allo sviluppo di acidosi e all'esaurimento della riserva NAD.
3. Mantenimento della struttura e della funzione dei mitocondri durante l'ipossia.
4. Protezione delle membrane biologiche.

Tutti gli antiipoxidanti in una certa misura influenzano i processi di ossidazione dei radicali liberi e il sistema antiossidante endogeno. Questo effetto è un effetto antiossidante diretto o indiretto. L'azione indiretta è inerente a tutti gli antihypoxants, quella diretta può essere assente. Indiretto effetto antiossidante secondario deriva dall'azione principale antigipoksantov - mantenere un potenziale sufficientemente elevata cellule energetici a carenza di O2, che a sua volta impedisce cambiamenti metabolici avversi che hanno generato l'attivazione di inibizione dell'ossidazione dei radicali liberi e sistema antiossidante. Amtizol ha sia un effetto antiossidante diretto che indiretto, in guatimina, l'azione diretta è molto più debole.

Un certo contributo all'effetto antiossidante è anche dato dalla capacità della gutimina e dell'amtizolo di inibire la lipolisi e quindi di ridurre la quantità di acidi grassi liberi che potrebbero subire l'ossidazione del perossido.

L'effetto antiossidante totale di questi antihypoxants si manifesta con una diminuzione dell'accumulo nei tessuti di idroperossidi lipidici, coniugati dienici, dialdeide malonica; Inoltre, viene inibita la diminuzione del contenuto di glutatione ridotto e le attività di superossido dismutasi e catalasi.

Pertanto, i risultati di studi sperimentali e clinici indicano che lo sviluppo di antihypoxants è promettente. Attualmente, una nuova formulazione amtizol come liofilizzati fiale di droga. Mentre in tutto il mondo sono noti solo singoli farmaci usati nella pratica medica, con effetto antiipoxico. Ad esempio, la preparazione trimetazidina (preduktal «Servier» società) è descritto come un singolo antihypoxant stabilmente con proprietà protettive per tutte le forme di cardiopatia ischemica, che è paragonabile o migliore rispetto all'attività dei più efficaci noti mezzi antiginalnye del primo stadio (nitrati, ß-bloccanti e calcio antagonisti) .

Un altro antiipoxante noto è il vettore naturale di elettroni nel citocromo c della catena respiratoria. Il citocromo esogeno c è in grado di interagire con i mitocondri carenti di citocromo-c e di stimolare la loro attività funzionale. La capacità del citocromo c di penetrare attraverso membrane biologiche danneggiate e di stimolare i processi di produzione di energia in una cellula è un fatto fermamente stabilito.

È importante notare che in normali condizioni fisiologiche le membrane biologiche sono scarsamente permeabili al citocromo esogeno c.

Nella pratica medica, viene utilizzato un altro componente naturale della catena mitocondriale respiratoria, l'ubichinone (ubinon).

In pratica si sta anche introducendo l'olifene antiipoxante, che è un polichinone sintetico. Oliphen è efficace in condizioni patologiche con la sindrome ipossica, ma uno studio comparativo su olipen e amtizolo ha dimostrato una grande attività terapeutica e sicurezza dell'amtisol. Creato un mexidolo antiipossido, che è una emoxipina antiossidante succinata.

L'attività antiipoxica espressa ha rappresentanti individuali di un gruppo di cosiddetti composti produttori di energia, in particolare di creatina fosfato, che fornisce la risintesi anaerobica dell'ATP durante l'ipossia. Preparazioni creatina (Neoton) in dosi elevate (10-15 g per 1 infusione) si sono dimostrati utili per infarto miocardico, aritmie cardiache critiche, ictus ischemico.

ATP ed altri composti fosforilati (fruttosio-1, 6-difosfato, glucosio-1-fosfato) presentano bassa attività antihypoxic dovuto quasi completa defosforilazione nel sangue e aggiunte alle cellule in forma di energeticamente scontato.

L'attività antiipofosica, ovviamente, contribuisce agli effetti terapeutici del piracetam (nootropil), usato come mezzo di terapia metabolica, praticamente non tossico.

Il numero di nuovi antihypoxants offerti per lo studio sta rapidamente aumentando. N. Yu. Semigolovsky (1998) ha condotto uno studio comparativo sull'efficacia di 12 antihypoxants di produzione nazionale ed estera in combinazione con terapia intensiva di infarto del miocardio.

Effetto antihypoxic di medicine

I processi tissutali che consumano ossigeno sono considerati un obiettivo per l'azione degli antihypoxants. L'autore sottolinea che moderni metodi di prevenzione e trattamento sia ipossia primaria e secondaria sulla base dei antihypoxants uso stimolando il trasporto di ossigeno al tessuto e compensatori cambiamenti metabolici negativi derivanti dalla mancanza di ossigeno farmaco. Un approccio promettente è basato sull'impiego di agenti farmacologici che possono modificare l'intensità del metabolismo ossidativo, che consente di elaborare controllo dell'ossigeno tissutale riciclaggio. Antiipoxidanti - benzopom ed azamopina non esercitano effetti oppressivi sui sistemi di fosforilazione mitocondriale. La presenza dell'effetto inibitorio delle sostanze test sui processi LPO di varia natura consente di assumere l'effetto dei composti di questo gruppo sui collegamenti generali nella catena di formazione dei radicali. Non è esclusa la possibilità che l'effetto antiossidante sia collegato alla reazione diretta delle sostanze in esame con i radicali liberi. Nel concetto di protezione farmacologica delle membrane in ipossia e ischemia, l'inibizione dei processi di LPO svolge indubbiamente un ruolo positivo. Prima di tutto, preservare la riserva di antiossidanti nella cellula ostacola la disintegrazione delle strutture della membrana. La conseguenza di questo è di mantenere l'attività funzionale dell'apparecchiatura mitocondriale, che è una delle condizioni più importanti per mantenere la vitalità delle cellule e tessuti in una dura, effetti deenergiziruyuschih. Salvataggio organizzazione membrana sarà creare le condizioni favorevoli per la diffusione del flusso di ossigeno verso il liquido interstiziale - citoplasma delle cellule - mitocondrio, è essenziale per mantenere la concentrazione ottimale di O2 nella zona di interazione con tsigohromom. L'uso di agenti antiipoxici di benzomopina e guatimina ha aumentato il tasso di sopravvivenza degli animali dopo la morte clinica del 50% e del 30%, rispettivamente. I farmaci hanno fornito emodinamica più stabile nel periodo postresuscitation, contribuendo a una diminuzione dell'acido lattico nel sangue. Gutimin ha avuto un effetto positivo sulla linea di base e sulla dinamica dei parametri studiati nel periodo di recupero, ma meno pronunciato rispetto alla benzomopina. I risultati indicano che gutimine benzomopin e forniscono effetto protettivo preventivo sulla morire di perdita di sangue e contribuire alla sopravvivenza degli animali dopo 8 minuti di morte clinica. Quando si studia attività teratogena e embriotossica di antihypoxant sintetico - benzomopina - dose di 208,9 mg / kg di peso corporeo con 1 a 17 giorni di gestazione era parzialmente letale per le femmine gravide. Il ritardo nello sviluppo embrionale è ovviamente associato ad un effetto tossico generale sulla madre di una dose elevata di un antiipoxant. Così, quando somministrata benzomopin in gravidanza ratti alla dose di 209,0 mg / kg, da 1 ° a 17 ° o 7 al 15 ° giorno di gravidanza porta ad azione teratogena, ma ha un debole effetto potenziale embriotossico .

L'effetto antiipoxico degli agonisti dei recettori delle benzodiazepine è mostrato nei lavori. L'uso clinico successivo delle benzodiazepine ha confermato la loro elevata efficacia come agenti antiipoxici, sebbene il meccanismo di questo effetto non sia chiaro. Nell'esperimento, viene mostrata la presenza nel cervello e in alcuni organi periferici dei recettori per benzodiazepine esogene. In esperimenti su topi diazepam separa chiaramente disturbi del ritmo sviluppo tempo respirazione, convulsioni e aspetto ipossico aumenta la durata della vita degli animali (in dosi di 3, 5, 10 mg / kg - l'aspettativa di vita nel gruppo di studio era rispettivamente - 32 ± 4.2, 58 ± 7 , 1 e 65 ± 8,2 min, nel controllo 20 ± 1,2 min). Si ritiene che l'effetto antiipoxico delle benzodiazepine sia associato a un sistema di recettori delle benzodiazepine indipendente dal controllo GABA-ergico, almeno dai recettori GABA.

In una serie di recenti lavori convincente antihypoxants ad alta efficienza nel trattamento di lesioni cerebrali ipossiche-ischemica in un certo numero di complicazioni della gravidanza (preeclampsia grave, insufficienza fetoplacentare, ecc), così come nella pratica neurologica.

I regolatori con un effetto anti-tossico pronunciato includono sostanze come: 

• inibitori di phospholipases (mecaprin, clorochina, batamethasone, ATP, indomethacin);
• inibitori della cicloossigenasi (conversione dell'acido arachidonico in intermedi) - ketoprofene;
• inibitore della sintesi di trombossano - imidazolo;
• attivatore della sintesi delle prostaglandine PC12-cinnarizina.

Correzione dei disturbi ipossiche dovrebbe essere globale, che coinvolge antigipoksangov, avendo un effetto sui vari link del processo patologico, soprattutto nelle fasi iniziali della fosforilazione ossidativa, in gran parte soffre di un deficit di alte substrati come ATP.

È il mantenimento della concentrazione di ATP a livello dei neuroni in condizioni di ipossia che diventa particolarmente significativa.

I processi in cui l'ATP partecipa possono essere suddivisi in tre fasi consecutive:

1. depolarizzazione delle membrane, accompagnata dall'inattivazione di Na, K-ATPasi e un aumento locale del contenuto di ATP;
2. secrezione di mediatori, a cui è stata osservata l'attivazione di ATPasi e aumento della spesa di ATP;
3. rifiuti ATP, comprendente un sistema di compensazione risintesi necessario per le membrane della ripolarizzazione, la rimozione dei terminali Ca dei neuroni in sinapsi di processi rigenerativi.

Pertanto, un adeguato contenuto di ATP nelle strutture neuronali non solo fornisce un adeguato flusso di tutte le fasi di fosforilazione ossidativa, permettendo il bilancio energetico delle cellule e il corretto funzionamento dei recettori, infine consente di salvare l'attività neuro-trofica integrativa del cervello, che è una priorità per qualsiasi critica stati.

In qualsiasi condizione critica, gli effetti di ipossia, ischemia, disturbi del microcircolo e endotossemia influenzano tutte le sfere del supporto vitale dell'organismo. Qualsiasi funzione fisiologica dell'organismo o un processo patologico è il risultato di processi integrativi, durante i quali la regolazione nervosa è cruciale. Il mantenimento dell'omeostasi è effettuato da centri corticali e vegetativi più alti, formazione reticolare del tronco, hummock visivo, nuclei specifici e non specifici dell'ipotalamo, neuroipofisi.

Queste strutture neuronali controllano l'attività dei "blocchi di lavoro" di base del corpo, come l'apparato respiratorio, la circolazione sanguigna, la digestione, ecc., Attraverso l'apparato recettore-sinaptico.

Per i processi omeostatici dal lato del sistema nervoso centrale, il mantenimento del funzionamento di cui è particolarmente importante in condizioni patologiche, sono reazioni adattative coordinate.

Il ruolo adattativo-trofico del sistema nervoso si manifesta in questo caso con cambiamenti dell'attività neuronale, processi neurochimici, cambiamenti metabolici. Il sistema nervoso simpatico in condizioni patologiche cambia la prontezza funzionale di organi e tessuti.

Nel tessuto nervoso stesso, in condizioni patologiche, possono verificarsi processi che sono in una certa misura analoghi ai cambiamenti trofici dell'adattamento alla periferia. Sono realizzati mediante sistemi monominergici del cervello, originati dalle cellule del tronco cerebrale.

In molti modi è il funzionamento dei centri autonomici che determina il corso dei processi patologici negli stati critici nel periodo postrotettivo. Il mantenimento di un adeguato metabolismo cerebrale consente di preservare gli effetti trofico-adattativi del sistema nervoso e prevenire lo sviluppo e la progressione della sindrome da insufficienza multiorgano.

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Aktovegin e l'istituto

In relazione a quanto sopra in una fila antihypoxants influenzano attivamente il contenuto di nucleotidi ciclici nella cella, pertanto, metabolismo cerebrale, attività integrativa del sistema nervoso, sono farmaci multicomponenti "Aktovegin" e "Instenon".

La possibilità di una correzione farmacologica dell'ipossia con Actovegin è stata studiata per un lungo periodo, ma per una serie di ragioni il suo uso come antiipoxante diretto nella terapia degli stati terminali e critici non è chiaramente sufficiente.

Il gemoderivat Actovegin-deproteinized dal siero di giovani vitelli-contiene un complesso di oligopeptidi a basso peso molecolare e derivati di amminoacidi.

Aktovegin stimola il metabolismo energetico e processi funzionali anabolismo a livello cellulare indipendentemente dallo stato del corpo, soprattutto nelle condizioni di ipossia e ischemia causa di maggiore accumulo di glucosio e ossigeno. Aumentando il trasporto di glucosio e ossigeno nella cellula e migliorando l'utilizzo intracellulare accelerare il metabolismo di ATP. Per le applicazioni aktovegina più caratteristico pathway ipossia anaerobica ossidazione che porta alla formazione di due molecole di ATP, è sostituito da un aerobico, durante la quale formato 36 molecole di ATP. Pertanto, l'uso di actovegin consente un aumento di 18 volte dell'efficienza della fosforilazione ossidativa e un aumento della resa di ATP, garantendo il suo contenuto adeguato.

Tutti i meccanismi considerati di azione antihypoxic di sostrati di fosforilazione ossidativa, e prima di tutto ATP, sono realizzati in condizioni di applicazione di Actovegin, particolarmente in grandi dosi.

Utilizzando aktovegina grandi dosi (fino a 4 g di sostanza secca al giorno per via endovenosa) permette di ottenere il miglioramento dei pazienti, diminuire la durata della ventilazione meccanica, riduzione dell'incidenza della sindrome di insufficienza organica multipla dopo aver subito condizioni critiche, ridurre la mortalità, riducendo la durata della permanenza in unità di terapia intensiva.

In condizioni di ipossia e ischemia, soprattutto cerebrale, estremamente efficiente e l'uso combinato aktovegina instenona (multicomponente attivatore neyrometabolizma) aventi proprietà stimolatore complesso limbico-reticolare dovuto all'attivazione di ossidazione anaerobica e ciclo pentoso. Stimolazione dell'ossidazione anaerobica darà il substrato energetico per la sintesi e il metabolismo dei neurotrasmettitori e ripristinare la trasmissione sinaptica, la depressione è il principale meccanismo patogenetico dei disturbi della coscienza e deficit neurologici durante l'ipossia e ischemia.

Con l'uso combinato di actovegin e instenon è possibile ottenere e attivare la coscienza dei pazienti sottoposti a ipossia acuta grave, che indica la conservazione dei meccanismi integrativi e regolatori-trofici del sistema nervoso centrale.

Ciò è dimostrato anche da una diminuzione dell'incidenza dei disturbi cerebrali e della sindrome da insufficienza multiorgano nella terapia anti-ipossica complessa.

Probucolo

Probucol è attualmente uno dei pochi antiipoxxant domestici a prezzi accessibili ed economici, che causano una moderata, e in alcuni casi, significativa riduzione del contenuto di colesterolo (CS) nel siero. Ridurre il livello di proboprote lipoproteico ad alta densità (HDL) è dovuto al trasporto inverso di colesterolo. Al cambio trasporto inverso con terapia probucolo giudicato principalmente colesterolo attività di trasferimento degli esteri (PEHS) da HDL lipoproteine e lipoproteine a bassa densità a molto bassa (VLDL e rispettivamente A PN P). C'è anche un altro fattore: l'apoprotina E. Viene mostrato che quando il probucolo viene usato per 3 mesi, il livello di colesterolo si riduce del 14,3%, e dopo 6 mesi - del 19,7%. Secondo il parere di MG Gribogorova et al. (1998) l'efficienza di applicazione probucolo azione ipolipidemizzante dipende principalmente dalle caratteristiche dei disturbi del metabolismo della lipoproteina in un paziente, anziché dalla concentrazione di Probucol nel sangue; un aumento della dose di probucolo nella maggior parte dei casi non contribuisce ad un'ulteriore diminuzione del colesterolo. Rivelato pronunciato probucolo antiossidante y, la maggiore stabilità delle membrane eritrocitarie (riduzione LPO) anche rivelato medio effetto ipolipemizzante scompare gradualmente dopo il trattamento. Quando viene usato il probucolo, in alcuni pazienti, una diminuzione dell'appetito, si nota gonfiore.

Promettente è l'uso del coenzima Q10 antiossidante, che influenza l'ossidazione delle lipoproteine nel plasma sanguigno e la resistenza anti-perossidica del plasma nei pazienti con malattia coronarica. Numerosi studi moderni hanno dimostrato che l'assunzione di grandi dosi di vitamina E e C porta a un miglioramento delle prestazioni cliniche, una riduzione del rischio di sviluppare malattia coronarica e il tasso di mortalità da questa malattia.

È importante notare che lo studio della dinamica di LPO e AOS durante il trattamento con varie CHD farmaci antianginosi mostrato che l'esito del trattamento è direttamente proporzionale ai livelli di LPO: maggiore è il contenuto di prodotti LPO e sotto l'AOS attivo, minore è l'effetto della terapia. Tuttavia, gli antiossidanti non sono ancora ampiamente utilizzati nella terapia quotidiana e nella prevenzione di numerose malattie. 

Melatonina

È importante notare che le proprietà antiossidanti della melatonina non sono mediate dai suoi recettori. In studi sperimentali utilizzando un metodo di determinazione della presenza nel mezzo studiata di uno dei radicali liberi attivi OH è stato rivelato che la melatonina ha un'attività molto più pronunciato in termini OH inattivazione di così forte AD intracellulare, come glutatione e mannitolo. Anche in condizioni in vitro è stato dimostrato che la melatonina ha un'attività antiossidante più forte contro peroxyl ROO radicale, rispetto al noto antiossidante - vitamina E. Inoltre, il ruolo prioritario di melatonina come protettore del DNA è stata dimostrata in Starak (1996), e identificati fenomeno, indicando il ruolo dominante della melatonina (endogena) nei meccanismi di protezione AO.

Il ruolo della melatonina nella protezione delle macromolecole dallo stress ossidativo non è limitato al solo DNA nucleare. Gli effetti protettivi della proteina della melatonina sono paragonabili a quelli del glutatione (uno dei più potenti antiossidanti endogeni).

Di conseguenza, la melatonina ha proprietà protettive per il danno dei radicali liberi alle proteine. Naturalmente, di grande interesse sono gli studi che hanno dimostrato il ruolo della melatonina nella interruzione della LPO. Uno dei più potenti lipidico SA fino a poco tempo era considerato una vitamina E (a-tocoferolo). In esperimenti in vitro e in vivo confrontando l'efficacia della vitamina E e la melatonina è stato dimostrato che la melatonina è 2 volte più attivo in termini di inattivazione ROO radicale della vitamina E. Tale alta efficienza AO melatonina non può essere spiegato solo dalla capacità della melatonina interrompere il processo di perossidazione lipidica da inattivazione ROO, e comprende ancora e inattivazione del radicale OH, che è uno degli iniziatori processo LPO. Oltre elevata attività AO della melatonina in esperimenti in vitro, è stato trovato che il suo metabolita 6-gidroksimelatonin formato durante il metabolismo di melatonina nel fegato produce significativamente effetto più marcato sulla perossidazione lipidica. Quindi, nei meccanismi di difesa del corpo contro i radicali liberi comprendono non solo gli effetti della melatonina, ma almeno uno dei suoi metaboliti.

Per la pratica ostetrica, è anche importante affermare che uno dei fattori che determinano effetti tossici dei batteri sul corpo umano è la stimolazione dei processi di LPO da parte dei lipopolisaccaridi batterici.

In un esperimento su animali, è stata dimostrata un'elevata efficacia della melatonina rispetto alla protezione contro lo stress ossidativo causato da lipopolisaccaridi batterici.

Gli autori dello studio sottolineano che l'effetto AO della melatonina non è limitato a nessun tipo di cellula o tessuto, ma è di natura organismica.

Oltre al fatto che la melatonina stessa ha proprietà AO, è in grado di stimolare la glutatione perossidasi coinvolta nella conversione del glutatione ridotto nella sua forma ossidata. Durante questa reazione, la molecola di H2O2, attiva in termini di produzione di un radicale OH estremamente tossico, si trasforma in una molecola d'acqua, e lo ione ossigeno si unisce al glutatione per formare il glutatione ossidato. È anche dimostrato che la melatonina può inattivare l'enzima (nitrikoksidsintetazu), che attiva i processi di produzione di ossido nitrico.

Gli effetti sopra descritti della melatonina lo rendono uno dei più potenti antiossidanti endogeni.

Effetto antiipossido di farmaci antinfiammatori non steroidei

Nel lavoro di Nikolov et al. (1983) nei topi studiato l'effetto di indometacina, acido acetilsalicilico, ibuprofene e altri. Il tempo di sopravvivenza degli animali con ipossia ipobarica anossica e. L'indometacina è stata utilizzata alla dose di 1-10 mg / kg di peso corporeo verso l'interno e gli antiipoxici rimanenti in dosi comprese tra 25 e 200 mg / kg. È stato stabilito che l'indometacina aumenta il tempo di sopravvivenza dal 9 al 120%, l'acido acetilsalicilico dal 3 al 98% e l'ibuprofene dal 3 al 163%. Le sostanze studiate erano più efficaci nell'ipossia ipobarica. Gli autori considerano la ricerca di antiipoxidanti tra gli inibitori della cicloossigenasi promettente. Quando si studia azione antihypoxic di indometacina, ibuprofene e voltaren Bersznyakova AI e W. M. Kuznetsov (1988) hanno scoperto che queste sostanze in dosi rispettivamente 5 mg / kg; 25 mg / kg e 62 mg / kg hanno proprietà antiipoxiche indipendentemente dal tipo di carenza di ossigeno. Meccanismo azione antihypoxic di indometacina e voltaren associata ad un miglioramento di ossigeno ai tessuti in condizioni di sua carenza, prodotti implementazione di acidosi metabolica, diminuzione del contenuto di acido lattico aumentata sintesi di emoglobina. Voltaren, inoltre, è in grado di aumentare il numero di globuli rossi.

Viene anche mostrato l'effetto protettivo e restitutivo degli antihypoxants nell'inibizione post-ipossica del rilascio di dopamina. Nell'esperimento, è stato dimostrato che gli antiipossidanti contribuiscono al miglioramento della memoria e l'uso della gutimina nel complesso della terapia rianimatoria ha facilitato e accelerato il recupero delle funzioni corporee dopo moderata gravità dello stato terminale.

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Proprietà antiipoxossiche di endorfine, encefaline e loro analoghi

È stato dimostrato che uno specifico antagonista oppioide e il naloxone oppiaceo riducono la durata della vita degli animali in condizioni di ipossia ipossica. È stato suggerito che le sostanze endogene di tipo morfina (in particolare encefaline e endorfine) possano svolgere un ruolo protettivo nell'eruzione dell'ipossia, realizzando un effetto antiipoxico attraverso i recettori oppioidi. In esperimenti su topi maschi, è stato dimostrato che leyenxphalin e endorfina sono antiossidanti endogeni. Il modo più probabile per proteggere il corpo dai peptidi e dalla morfina oppioidi dell'ipossia acuta è legato alla loro capacità di ridurre la richiesta di ossigeno dei tessuti. Inoltre, la componente anti-stress nello spettro dell'attività farmacologica degli oppioidi endogeni ed esogeni ha un valore definito. Pertanto, la mobilizzazione dei peptidi oppioidi endogeni per un forte stimolo ipossico è biologicamente utile e protettiva. Antagonisti analgesici narcotici (naloxone, nalorfina, etc.) blocco dei recettori degli oppioidi e impedisce così l'effetto protettivo di oppioidi endogeni ed esogeni per ipossia ipossica acuta.

È dimostrato che alte dosi di acido ascorbico (500 mg / kg) possono ridurre l'effetto di un eccessivo accumulo di rame nell'ipotalamo, il contenuto di catecolamine.

L'effetto antiipoxico delle catecolamine, dell'adenosina e dei loro analoghi

È generalmente riconosciuto che un'adeguata regolazione del metabolismo energetico determina in larga misura la resistenza dell'organismo a condizioni estreme e l'effetto farmacologico mirato sui legami chiave del processo adattativo naturale è promettente per lo sviluppo di sostanze protettive efficaci. Osservata nella stimolazione risposta allo stress del metabolismo ossidativo (effetto calorico-gene), che è un indicatore integrale dell'intensità del consumo di ossigeno corpo è principalmente associata con l'attivazione del sistema simpatico-surrenale e la mobilitazione di catecolamine. Viene mostrato un importante valore adattativo dell'adenosina, che agisce come un neuromodulatore e un "metabolita della risposta" delle cellule. Come è stato dimostrato nel lavoro di IA Ol'khovskii (1989), vari adrenoagonisti, l'adenosina e i suoi analoghi, causano una riduzione dose-dipendente del consumo di ossigeno da parte dell'organismo. L'effetto anticalorigeno della clonidina (clonidina) e dell'adenosina aumenta la resistenza del corpo a forme ipobariche, emicie, ipercapiche e citotossiche di ipossia acuta; la droga clonidina aumenta la resistenza dei pazienti allo stress operativo. L'efficacia anti-ipossica dei composti è dovuta a meccanismi relativamente indipendenti: l'azione metabolica e ipotermica. Questi effetti sono mediati rispettivamente (a2 adrenergici e A-adenosina recettori. Stimolatori questi recettori differiscono dai valori gutimine inferiore di dosi efficaci e indici battistrada superiori.

La diminuzione della domanda di ossigeno e lo sviluppo di ipotermia suggeriscono un possibile aumento della resistenza degli animali all'ipossia acuta. L'effetto antiipoxico della clonidina (clonidina) ha permesso all'autore di proporre l'uso di questo composto per interventi chirurgici. Nei pazienti trattati con clonidina, i principali parametri emodinamici sono mantenuti in modo più stabile, i parametri di microcircolazione sono significativamente migliorati.

Così, una sostanza in grado di stimolare (a2-adrenergici e A recettori quando somministrati parenteralmente, aumentare la resistenza a ipossia acuta di varia origine, nonché altre situazioni estreme, compreso lo sviluppo di condizioni ipossiche. Probabilmente diminuire il metabolismo ossidativo analoghi influenzato di riulyatornyh endogena le sostanze possono riflettere la riproduzione delle naturali reazioni di adattamento del corpo dell'ipobiotico, utili in condizioni di azione eccessiva di fattori dannosi.

Pertanto, aumentando la tolleranza dell'organismo di ipossia acuta influenzato a2-adrenergici e A recettori sono link principale cambiamenti metabolici, causando economicità di consumo di ossigeno e riducendo la produzione di calore. Questo è accompagnato dallo sviluppo dell'ipotermia, uno stato di potenziamento della richiesta di ossigeno ridotta. Probabilmente, gli spostamenti metabolici utili nelle condizioni ipossiche sono associati a cambiamenti indotti dal recettore nel pool di tessuti del cAMP e al successivo riarrangiamento normativo dei processi ossidativi. La specificità recettoriale degli effetti protettivi consente all'autore di utilizzare un nuovo approccio recettoriale alla ricerca di sostanze protettive basate sullo screening degli agonisti dei recettori a2-adrenergici e dei recettori A.

In accordo con la genesi dei disturbi della bioenergetica al fine di migliorare il metabolismo e, di conseguenza, aumentare la resistenza dell'organismo all'ipossia, viene utilizzato: 

• Ottimizzazione delle reazioni protettive adattive del corpo (si ottiene, ad esempio, a causa di agenti cardiaci e vasoattivi in caso di shock e moderati gradi di rarefazione dell'atmosfera);
• riduzione della richiesta di ossigeno e consumo energetico dell'organismo (utilizzato nella maggior parte dei casi questi agenti - anestetici generali, neurolettici, rilassanti centrali, - aumentati solo resistenza passiva, riducendo l'efficienza dell'organismo). Resistenza attiva all'ipossia può essere solo nella formulazione caso antihypoxant fornisce economicità dei processi ossidativi nei tessuti con un contemporaneo aumento della fosforilazione ossidativa coniugazione e la produzione di energia durante la glicolisi, inibizione di ossidazione non fosforilazione;
• miglioramento del metabolismo del metabolismo interorganico (energia). Può essere raggiunto, ad esempio, attivando la glicogenesi nel fegato e nei reni. Così sostenuto fornire questi tessuti il maggiore e il substrato più vantaggiosa in ipossia energeticheskym-glucosio ridotto la quantità di lattato, piruvato e altri prodotti metabolici, causando acidosi e tossicità, riducendo glicolisi autoinhibition;
• Stabilizzazione della struttura e delle proprietà delle membrane cellulari e degli organelli subcellulari (viene mantenuta la capacità dei mitocondri di utilizzare l'ossigeno e mantenere la fosforilazione ossidativa, per ridurre i fenomeni di disunità e ripristinare il controllo respiratorio).

Stabilizzare le membrane supporta la capacità delle cellule di utilizzare macroergs energia - il fattore più importante nel preservare il trasporto attivo di elettroni (/ Na ATP-asi K) membrane e contrazioni delle proteine muscolari (ATP-asi miosina, conservazione actomyosin transizioni conformazionali). Questi meccanismi sono più o meno implementati nell'azione protettiva degli antihypoxants.

Secondo studi gutimine influenzato diminuisce il consumo di ossigeno da 25 - 30% e diminuisce la temperatura corporea di 1,5 - 2 ° C senza rompersi attività nervosa superiore e resistenza fisica. Il farmaco alla dose di 100 mg / kg di peso corporeo ha dimezzato la percentuale di decessi di ratti dopo legatura arteriosa carotidea bilaterale, fornendo un recupero del 60% della respirazione nei conigli sottoposti a anossia cerebrale di 15 minuti. Nel periodo postipoxico, gli animali sono stati notati per una richiesta di ossigeno più piccola, una diminuzione degli acidi grassi liberi sierici, acido lattico. Il meccanismo d'azione della guatimina e dei suoi analoghi è complesso sia a livello cellulare che di sistema. Nell'attuazione dell'effetto antihypoxic di antihypoxants, un certo numero di punti è importante:

• diminuzione della richiesta di ossigeno del corpo (organo), che si basa, apparentemente, sull'economizzazione dell'uso di ossigeno con la ridistribuzione del suo flusso in organi che lavorano intensamente;
• attivazione di glicolisi aerobica e anaerobica "sotto" il livello della sua regolazione di fosforilasi e cAMP;
• significativa accelerazione dell'utilizzo del lattato;
• inibizione economicamente svantaggioso in ipossia lipolisi nel tessuto adiposo, che porta ad una riduzione degli acidi sangue non esterificati grassi riduce la loro frazione nel metabolismo energetico e l'effetto dannoso sulla struttura della membrana;
• azione stabilizzante diretta e antiossidante su membrane cellulari, mitocondri e lisosomi, che è accompagnata dalla preservazione del loro ruolo di barriera, nonché dalle funzioni associate alla formazione e all'uso di macroerges.

Antihypoxants e l'ordine del loro uso

Farmaci antiipoxici, l'ordine del loro uso nei pazienti nel periodo acuto di infarto del miocardio.

Antihypoxant	Forma del problema	Introduzione	La dose di mg / kg al giorno.	Numero di domande al giorno.
Amtizol	Fiale, 1,5% 5 ml	Per via endovenosa, flebo	2-4 (fino a 15)	1-2
Olifen	Fiale, 7% 2 ml	Per via endovenosa, flebo	2-4	1-2
Riboksin	Fiale, 2% 10 ml	Per via endovenosa, goccia a goccia, spray	3-6	1-2
Citocromo C	Fl, 4 ml (10 mg)	Per via endovenosa, flebo, per via intramuscolare	,15-,6	1-2
Middronat	Fiale, 10% 5 ml	Per via endovenosa in bolo	5-10	1
Pirotsetam	Fiale, 20% 5 ml	Per via endovenosa, flebo	10-15 (fino a 150)	1-2
	TABELLA, 200 mg	Per via orale	5-10	3
Ossibutirrato di sodio	Fiale, 20% 2 ml	Per via intramuscolare	10-15	2-3
Aspïsol	Fiala, 1 g	Per via endovenosa in bolo	10-15	1
Unguento contiene	Fiale, 2 ml	Per via intramuscolare	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Per via endovenosa, flebo	0.30	1
ubichinone (coenzima Q-10)	Scheda, 10 mg	Per via orale	0,8-1,2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Per via orale	5-7	2
Trimetazidina	Tab., 20 mg	Per via orale	0,8-1,2	3

Secondo N. Yu Semigolovsky (1998), gli antiipoxants sono mezzi efficaci di correzione metabolica in pazienti con infarto miocardico acuto. Il loro uso in aggiunta alla terapia intensiva tradizionale è accompagnato da un miglioramento del decorso clinico, una riduzione dell'incidenza di complicanze e letalità e la normalizzazione degli indicatori di laboratorio.

L'effetto protettivo più pronunciato nei pazienti con infarto miocardico acuto ha amtizol, piracetam, idrossibutirrato litio e ubichinone leggermente meno attivo - citocromo C Riboxinum, mildronat e vernici, non sono attivi solkoseril, boehmite, e trimetazidina aspisol. Le capacità protettive dell'ossigenazione iperbarica, applicate secondo una procedura standard, sono estremamente insignificanti.

Questi dati clinici sono stati confermati nel lavoro sperimentale Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) per studiare l'azione di idrossibutirrato sodio e emoxipine sullo stato funzionale del miocardio danneggiato epinefrina nell'esperimento. L'introduzione sia di ossibutirrato di sodio che di emoxipina ha influenzato favorevolmente il decorso del processo patologico indotto dalla catecolamina nel miocardio. La più efficace è stata l'introduzione di farmaci antiipoxici 30 minuti dopo la simulazione del danno: sodio ossibutirrato alla dose di 200 mg / kg ed emoxipina - alla dose di 4 mg / kg.

L'ossibutarato di sodio e l'emoxipina hanno attività antiipoxica e antiossidante, che è accompagnata da un effetto cardioprotettivo, registrato con metodi di enzimodiagnostica ed elettrocardiografia.

Il problema dell'SRO nel corpo umano ha attirato l'attenzione di molti ricercatori. Ciò è dovuto al fatto che il fallimento del sistema antiossidante e il rafforzamento dell'SRO sono visti come un collegamento importante nello sviluppo di varie malattie. L'intensità dei processi SRO è determinata dall'attività dei sistemi che generano radicali liberi, da un lato, e protezione non enzimatica, dall'altro. L'adeguatezza della protezione è garantita dalla coerenza dell'azione di tutti i collegamenti di questa catena complessa. Tra i fattori che proteggono organi e tessuti da eccessiva sovra-ossidazione, la capacità di reagire direttamente con i radicali perossidici possiede solo antiossidante, e il loro impatto sul tasso globale SRO supera notevolmente l'efficacia di altri fattori che determina il ruolo specifico degli antiossidanti nei processi di regolazione CPO.

Uno bioantioxidants importanti estremamente elevata attività antiradicalica è vitamina E. Al momento, il termine "vitamina E" sono combinati grande gruppo di tocoferoli naturali e sintetici, solo solubili in grassi e solventi organici e presentano diversi gradi di attività biologica. La vitamina E è coinvolta nella vita della maggior parte degli organi, sistemi e tessuti del corpo che è dovuto al suo ruolo di regolatore principale OAD.

Va notato che al momento la necessità di introdurre il cosiddetto complesso antiossidante delle vitamine (E, A, C) è giustificata al fine di migliorare la protezione antiossidante delle cellule normali in numerosi processi patologici.

Un ruolo importante nei processi di ossidazione dei radicali liberi è anche dato al selenio, che è un oligoelemento essenziale. La mancanza di selenio nel cibo porta a un certo numero di malattie, soprattutto cardiovascolari, riduce le proprietà protettive del corpo. Vitamine-antiossidanti aumentano l'assorbimento del selenio nell'intestino e contribuiscono al potenziamento del processo di difesa antiossidante.

È importante utilizzare numerosi supplementi nutrizionali. Di questi ultimi, i più efficaci erano l'olio di pesce, l'olio di enotera, i semi di ribes nero, le cozze della Nuova Zelanda, il ginseng, l'aglio, il miele. Un posto speciale è occupato da vitamine e microelementi, tra cui le vitamine E, A e C e il microelemento del selenio, che è causato dalla loro capacità di influenzare i processi di ossidazione dei radicali liberi nei tessuti.

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