Aspetti moderni della diagnosi e del trattamento del cancro ovarico

All'inizio del terzo millennio, il tumore ovarico (OC) rimane una delle patologie oncologiche più gravi. Occupando il terzo posto nella patologia onco-ginecologica in termini di incidenza, il tumore ovarico è la principale causa di morte tra le pazienti oncologiche. Nella struttura della morbilità oncologica, i tumori ovarici occupano il 5-7° posto, rappresentando il 4-6% dei tumori maligni nelle donne.

Lo scopo della revisione della letteratura era quello di studiare gli aspetti moderni della diagnosi e del trattamento del cancro ovarico.

Secondo il Dipartimento di Ginecologia del Centro russo di ricerca sul cancro intitolato a N.N. Blokhin, RAMS, il tasso di sopravvivenza a 5 anni delle pazienti con stadio I della malattia era del 75,2%, con stadio II del 41,1%, con stadio III del 35,0%, con stadio IV del 17%. Secondo la Federazione Internazionale di Ostetrici e Ginecologi (1998), sulla base di 10.912 osservazioni di cancro ovarico da 100 centri oncologici in tutto il mondo, all'inizio del trattamento primario il 64% delle pazienti presentava già stadi avanzati della malattia, mentre il tasso di sopravvivenza a cinque anni delle pazienti in tutti gli stadi non supera il 69% e negli stadi III-IV varia nei diversi paesi dal 5 al 24%.

In Ucraina, l'incidenza del cancro ovarico è di 16,4 ogni 100.000 abitanti e il tasso di mortalità è di 9,8 ogni 100.000 abitanti.

La fascia d'età delle persone con tumore ovarico varia dai 40 ai 60 anni e oltre. Il picco di incidenza in Ucraina si registra tra i 60 e i 64 anni. Il gruppo più numeroso in termini di composizione e natura della lesione è costituito dai tumori epiteliali. Questi includono tumori sierosi, mucinosi, endometrioidi, a cellule chiare, epiteliali misti, epiteliali non classificati, tumore di Brenner e carcinoma indifferenziato.

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Quali sono le cause del cancro ovarico?

Non vi è più alcun dubbio che le neoplasie maligne (incluso il tumore ovarico) siano causate da danni all'apparato genetico delle cellule terminali (sesso) e somatiche, rendendo queste cellule sensibili agli effetti di fattori cancerogeni ambientali che possono innescare il processo di malignità. A seconda della cellula in cui si è verificata la mutazione iniziale, sessuale o somatica, il tumore può essere ereditario o sporadico.

Lavori fondamentali dedicati all'identificazione delle forme ereditarie di cancro ovarico e all'eterogeneità genetica furono i lavori di H. Lynch, nel quale affermò che circa il 18% dei malati di cancro nella storia familiare ha parenti affetti da tumori di varia localizzazione, soprattutto degli organi dell'apparato riproduttivo femminile.

Uno dei risultati più significativi degli studi di genetica molecolare sulle forme ereditarie di cancro ovarico e mammario è stata la scoperta dei geni BRCA1 (gene associato al cancro al seno) e BRCA2, le cui mutazioni terminali apparentemente determinano una predisposizione ereditaria a queste neoplasie. Si presumeva che la sindrome del cancro ovarico ereditario fosse almeno in parte il risultato di un'ereditarietà autosomica dominante di un gene recessivo ad alta penetranza. Nel 1990, il primo gene, BRCA1, è stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 17, che si affermava essere un gene soppressore per il cancro al seno e all'ovaio. Il gene BRCA1 è localizzato nel locus 17q21. Esistono versioni secondo cui BRCA1 sarebbe coinvolto nei processi di regolazione della divisione cellulare, della trascrizione, dell'induzione dell'apoptosi, della riparazione e ricombinazione del DNA e del mantenimento della stabilità del genoma. Studi sull'espressione di BRCA1 supportano anche l'idea che questo gene sia coinvolto nella regolazione della crescita e/o della differenziazione cellulare.

L'associazione dell'espressione di BRCA1 con la proliferazione e la differenziazione cellulare suggerisce che BRCA1 sia coinvolto nella regolazione del programma genetico che garantisce la differenziazione cellulare terminale e la capacità di mantenere il fenotipo. La regione associata all'ereditarietà di BRCA2 è fisicamente mappata sul cromosoma 13ql2-13. Una frequente perdita di alleli eterozigoti è stata osservata in questa regione del cromosoma 13 nei tumori sporadici della mammella e dell'ovaio.

Nei tumori ovarici sporadici è stata rilevata un'elevata percentuale di mutazioni del gene p53 (dal 29 al 79%), un'aumentata espressione del recettore del fattore di crescita epidermico (9-17%), un'espressione dei geni Her2/neu (16-32%) e l'attivazione del gene Kiras.

Come viene diagnosticato il cancro ovarico?

La diagnosi precoce del tumore ovarico è difficile, poiché nelle fasi iniziali la malattia non presenta sintomi clinici patognomonici. Questo fa sì che nel 70% delle pazienti la malattia venga diagnosticata in fase avanzata. La progressione del tumore ovarico si verifica principalmente a causa della disseminazione attraverso il peritoneo. Questo spiega il decorso asintomatico della malattia nelle fasi iniziali.

L'esame delle pazienti primarie con tumore ovarico viene effettuato secondo le Raccomandazioni dell'Unione Internazionale contro il Cancro (UICC) per la diagnosi avanzata e il monitoraggio delle pazienti con tumore ovarico.

Attualmente, la determinazione del marcatore tumorale CA-125 (Cancer Antigen-12.5) nelle pazienti con tumori ovarici è ampiamente utilizzata in clinica per la diagnosi precoce e differenziale. Gli anticorpi monoclonali contro questo antigene sono stati ottenuti e descritti per la prima volta nel 1981 da RC Bast et al. Il livello discriminante è considerato pari a 35 U/ml. Durante l'embriogenesi, il CA-125 è espresso dalle cellule epiteliali delle membrane sierose del feto e dai loro derivati, ed è presente anche nell'epitelio del celoma e nell'estratto placentare. Negli adulti, un'espressione insignificante della proteina è mantenuta nei tessuti derivati dalle membrane sierose del feto: nel mesotelio del peritoneo e delle cavità pleuriche, nel pericardio, nell'endometrio, nell'epitelio delle tube di Falloppio e nell'endocervice. Allo stesso tempo, i valori di questo marcatore nel siero sanguigno sono prossimi allo zero.

Livelli elevati di CA-125 nel siero sanguigno non sono caratteristici solo dei tumori ovarici. Casi di reazioni positive a questo marcatore sono stati descritti in pazienti con epatite acuta, pancreatite, peritonite, tubercolosi, versamenti di varia eziologia, endometriosi e durante le mestruazioni.

Esaminando il siero sanguigno di pazienti con stadio I della malattia, i valori di CA-125 non si discostavano dalla norma e si attestavano in media a 28,8 U/ml, il che indica che l'utilizzo del test in questi pazienti per la diagnosi precoce è discutibile. A partire dallo stadio II della malattia, il livello del marcatore è aumentato significativamente, attestandosi in media a 183,2 U/ml. Negli stadi avanzati della malattia, il livello del marcatore aumenta ulteriormente, raggiungendo talvolta diverse migliaia di unità. Maggiore è lo stadio della malattia e maggiore è la lesione metastatica del peritoneo, maggiori sono i valori medi di CA-125.

Il marcatore CA-125 può essere utilizzato per monitorare l'efficacia del trattamento. A tal fine, è necessario determinarne il livello dopo ogni ciclo di chemioterapia.

L'uso del CA-125 è possibile per la diagnosi precoce delle ricadute della malattia. Se un paziente in remissione presentava un livello di CA-125 "positivo", ciò indicava con una probabilità quasi del 100% la presenza di una ricaduta nascosta.

Sono attualmente in corso ricerche per utilizzare l'antigene carcinoembrionario (CEA) e il CA-19-9 per diagnosticare il cancro ovarico.

I tumori ovarici epiteliali maligni sono caratterizzati prevalentemente da metastasi da impianto, che si verificano sia in lunghezza sia tramite esfoliazione delle cellule tumorali dalla superficie del tessuto ovarico interessato con il flusso di liquido intraperitoneale.

Come si cura il tumore ovarico?

Nel trattamento delle pazienti affette da tumore ovarico si utilizzano principalmente 3 metodi: chirurgia, farmaci e radioterapia.

L'intervento chirurgico è attualmente considerato di primaria importanza come metodo indipendente e come fase più importante di un complesso di misure terapeutiche. In quasi tutti i tumori ovarici, è consigliabile eseguire una laparotomia mediana. Questa procedura consente una revisione completa degli organi addominali e dello spazio retroperitoneale.

La radicalità dell'intervento si valuta in base alle dimensioni del tumore residuo: intervento citoriduttivo ottimale: non c'è tumore residuo, ma il livello di CA-125 rimane elevato, talvolta si osserva ascite o pleurite; subtotale: tumore residuo fino a 2 cm di dimensione massima o piccola disseminazione lungo il peritoneo; non ottimale: tumore residuo superiore a 2 cm.

Gli interventi di conservazione degli organi non possono essere eseguiti in caso di differenziazione tumorale moderata o bassa o in presenza di reperti intraoperatori che modificano lo stadio della malattia. In questo caso, si esegue l'estirpazione dell'utero con annessi.

I dati della letteratura indicano che anche nelle pazienti con carcinoma ovarico di stadio I-II, considerato dai medici "precoce", le metastasi ai linfonodi retroperitoneali di varia localizzazione vengono diagnosticate con un esame obiettivo. Secondo un ampio studio cooperativo, la laparotomia si è rivelata il metodo più accurato per determinare lo stadio del carcinoma ovarico. Allo stesso tempo, su 100 pazienti con carcinoma ovarico di stadio I-II, il 28% con presunto stadio I e il 43% con presunto stadio II della malattia hanno ricevuto una diagnosi di stadio avanzato. Vi è una difficoltà nella diagnosi palpatoria e visiva delle metastasi ai linfonodi retroperitoneali, spiegata dal fatto che anche i linfonodi interessati dal tumore non sono ingranditi, hanno una consistenza densa ed elastica, sono liberamente o relativamente spostabili. Inoltre, nella sola zona paraaortica sono presenti da 80 a 120 linfonodi retroperitoneali, e quasi ognuno di essi può essere interessato da metastasi.

In caso di lesioni metastatiche dei linfonodi retroperitoneali e assenza di tumore residuo nella cavità addominale dopo intervento chirurgico standard, vengono eseguiti interventi più estesi (volume standard e dissezione linfonodale). In questo caso, vengono rimossi i linfonodi iliaci, paraaortici e, se necessario, inguinali.

In presenza di un tumore che colpisce gli organi adiacenti, si esegue un intervento combinato. Quando si eseguono interventi combinati su pazienti con tumore ovarico, si esegue principalmente la resezione di parte dell'intestino, delle vie urinarie, del fegato e l'asportazione della milza.

Va notato che l'ampliamento dell'ambito standard dell'intervento chirurgico, ovvero l'esecuzione di interventi combinati, è considerato appropriato da molti autori ai fini dell'esecuzione di un intervento ottimale. Nei casi in cui, durante l'esecuzione di un intervento combinato, vi sia un tumore residuo di oltre 2 cm, i risultati del trattamento a lungo termine non migliorano.

A seconda delle dimensioni del tumore residuo, gli interventi si dividono nei seguenti tipi:

1. Chirurgia citoriduttiva primaria: rimozione della maggior parte possibile di tumore e metastasi prima di iniziare la terapia successiva. L'obiettivo dovrebbe essere la rimozione completa o della maggior parte possibile di tumore.
2. Intervento chirurgico citoriduttivo intermedio: eseguito sui pazienti dopo un breve ciclo di chemioterapia di induzione (solitamente 2-3 cicli).
3. L'intervento "Second look" è una laparotomia diagnostica che viene eseguita per valutare il tumore residuo in assenza di manifestazioni cliniche della malattia dopo cicli di chemioterapia.
4. Chirurgia citoriduttiva secondaria: la maggior parte degli interventi citoriduttivi secondari viene eseguita per recidive localizzate che si verificano dopo la terapia combinata.
5. Interventi chirurgici palliativi: vengono eseguiti principalmente per alleviare le condizioni del paziente, ad esempio in caso di ostruzione intestinale dovuta ad aderenze o alla progressione della malattia.

La chirurgia può ridurre rapidamente ed efficacemente un tumore, ma non può eliminare completamente tutte le cellule tumorali vitali. Pertanto, il significato biologico della chirurgia non deve essere sopravvalutato. La riduzione chirurgica di un tumore di un chilogrammo a un residuo di 1 g ridurrà il numero di cellule da sole 1012 a 109. Questo sforzo è chiaramente inutile senza trattamenti aggiuntivi, ma è essenziale per il successo della chemioterapia.

La chemioterapia, insieme alla chirurgia, è considerata una componente importante nel trattamento delle pazienti affette da tumore ovarico. La maggior parte dei medici riconosce la necessità della chemioterapia in tutte le fasi della malattia.

La chemioterapia preoperatoria è raccomandata in caso di lesioni tumorali massive del peritoneo e del grande omento con segni di accrescimento nella parete addominale anteriore; crescita infiltrativa di tumori ovarici (come evidenziato dalla disseminazione confluente lungo il peritoneo della piccola pelvi, con spostamento significativo delle anse intestinali, alterazioni della topografia degli organi pelvici, localizzazione retroperitoneale del tumore con segni di accrescimento nei vasi principali); grave essudazione - pleurite/ascite.

Dopo aver valutato l'effetto della chemioterapia, si procede con l'intervento chirurgico citoriduttivo.

La radioterapia per il carcinoma ovarico, utilizzata fin dall'inizio del XX secolo, ha attraversato una storia di sviluppo estremamente complessa. Nel corso degli anni, si è tentato di utilizzare tutti i tipi e i metodi di radioterapia disponibili per i tumori ovarici maligni: dalla radioterapia profonda, agli applicatori portatili di cobalto e radio, alla somministrazione endovenosa e intracavitaria di farmaci radioattivi, fino alla radioterapia a distanza con raggi gamma. La radioterapia a distanza variava dall'irradiazione locale di singoli focolai tumorali all'irradiazione degli organi pelvici e della cavità addominale; in modalità statica e rotazionale; in campo aperto e con schermatura degli organi vitali. In questo caso, l'esposizione alle radiazioni è stata utilizzata in varie combinazioni e sequenze con intervento chirurgico e chemioterapia in pazienti con processi tumorali sia localizzati che diffusi.

La radioterapia per il carcinoma ovarico è stata tradizionalmente utilizzata come trattamento aggiuntivo per le pazienti con tumori che non hanno risposto alla chemioterapia e per le pazienti con ricadute dopo il trattamento primario, inclusi chemioterapia e chirurgia. La radioterapia può anche essere utile come trattamento palliativo per le pazienti incurabili con tumori pelvici sintomatici o metastasi a distanza.

Prof. AA Mikhanovsky, PhD OV Slobodanyuk. Aspetti moderni della diagnosi e del trattamento del cancro ovarico.