Beta talassemia

La beta-talassemia è un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da una riduzione o assenza della sintesi delle catene beta-globiniche. A seconda della gravità della condizione, si distinguono tre forme di beta-talassemia: maggiore, intermedia e minore. La gravità delle manifestazioni cliniche è direttamente proporzionale al grado di squilibrio delle catene globiniche. A seconda del grado di riduzione della sintesi delle catene beta-globiniche, si distinguono:

• beta ⁰ -talassemia (beta ⁰ -thal), in cui la sintesi delle catene beta-globiniche è completamente assente;
• beta ⁺ -talassemia (beta ⁺ -thal), in cui la sintesi delle catene beta-globiniche è preservata.

La beta talassemia è la forma più comune di talassemia ed è causata da una ridotta produzione di catene beta.

Il gene è comune tra i gruppi etnici che vivono nel bacino del Mediterraneo, in particolare in Italia, Grecia e nelle isole del Mediterraneo, così come in Turchia, India e nel Sud-est asiatico. Tra il 3% e l'8% degli americani di origine italiana o greca e lo 0,5% degli americani di origine negroide sono portatori del gene della beta-talassemia. Casi sporadici della malattia si verificano in tutte le regioni del mondo; si tratta di mutazioni spontanee o sono stati introdotti da aree con un'alta frequenza del gene della beta-talassemia. La talassemia è endemica in diverse aree dell'Azerbaigian e della Georgia. Come il gene dell'anemia falciforme, il gene della talassemia è associato a una maggiore resistenza alla malaria, il che potrebbe spiegare la distribuzione geografica della malattia.

Cause della beta talassemia

La beta talassemia è causata da diverse mutazioni nel locus della beta globina sul cromosoma 11 che interrompono la sintesi della catena beta globinica. Sono state descritte più di 100 mutazioni, che portano al blocco di varie fasi dell'espressione genica, tra cui la trascrizione, l'elaborazione dell'mRNA e la traduzione. Le mutazioni del promotore che limitano la trascrizione dell'mRNA e le mutazioni che interrompono lo splicing dell'mRNA solitamente riducono la sintesi della catena beta (beta ⁺ -talassemia), mentre le mutazioni non senso nella regione codificante che causano l'interruzione prematura della sintesi della catena beta globinica portano alla loro completa assenza (beta ⁰ -talassemia).

Patogenesi della beta-talassemia

La patogenesi della beta-talassemia è associata sia all'incapacità di sintetizzare quantità adeguate di emoglobina normale sia alla presenza di tetrameri di catene α relativamente insolubili che si formano a causa di un numero insufficiente di catene α. L'anemia microcitica ipocromica si verifica a causa di una sintesi inadeguata di emoglobina e l'accumulo sbilanciato di catene α-globiniche porta alla formazione di tetrameri α4- _che precipitano negli eritrociti in via di sviluppo e maturi. Le cellule del sistema reticoloendoteliale rimuovono i precipitati di emoglobina intracellulare dagli eritrociti, danneggiandoli, riducendone la vita media e distruggendo gli eritrociti nel midollo osseo e i reticolociti e gli eritrociti del sangue periferico nella milza, sviluppando emolisi. Nella beta ^{0-galassemia, si verifica un accumulo eccessivo di emoglobina fetale (HbF, OC}₂ Y ₂ ) negli eritrociti. Alcuni pazienti presentano anche un aumento del contenuto di HbA ₂ (a ₂ 5 ₂ ). L'HbF ha un'aumentata affinità per l'ossigeno, con conseguente aumento dell'ipossia tissutale e compromissione della crescita e dello sviluppo del bambino. L'emolisi porta a una marcata iperplasia eritroide e a una significativa espansione del volume delle zone di emopoiesi, che a sua volta causa anomalie scheletriche. L'eritropoiesi inefficace (distruzione degli eritrociti nel midollo osseo) induce un aumento dell'assorbimento di ferro, quindi anche i pazienti con talassemia che non hanno ricevuto trasfusioni di sangue possono sviluppare un sovraccarico patologico di ferro.

Beta talassemia minor

Si verifica a seguito di una singola mutazione beta-talassemica di un solo cromosoma della coppia 11. Nei pazienti eterozigoti, la malattia è solitamente asintomatica, il livello di emoglobina corrisponde al limite inferiore della norma o è leggermente ridotto. Gli indici MCV e MCH sono ridotti a un livello tipico di 60-70 fl (normale - 85-92 fl) e 20-25 pg (normale - 27-32 pg), rispettivamente.

Le caratteristiche ematologiche includono anche:

• microcitosi;
• ipocromia;
• anisopoichilocitosi con forma a bersaglio e puntura basofila degli eritrociti del sangue periferico;
• leggera espansione della linea eritroide nel midollo osseo.

L'ingrossamento della milza è un fenomeno raro e solitamente di lieve entità.

L'emocromo rivela un'anemia iperrigenerativa ipocromica di gravità variabile. In casi tipici, il livello di emoglobina è inferiore a 50 g/l prima della correzione dell'anemia con trasfusioni di sangue. Nei pazienti con talassemia intermedia, il livello di emoglobina si mantiene a 60-80 g/l senza trasfusioni di sangue. Lo striscio di sangue rivela pipocromia eritrocitaria, microcitosi e numerosi poichilociti frammentati e cellule bersaglio di forma bizzarra. Un gran numero di normociti (cellule nucleate) è presente nel sangue periferico, soprattutto dopo splenectomia.

Dal punto di vista biochimico, si rileva iperbilirubinemia indiretta; elevati livelli sierici di ferro si associano a una ridotta capacità del siero di legare il ferro. I livelli di lattato deidrogenasi sono elevati, a indicare un'eritropoiesi inefficace.

Una caratteristica biochimica è l'aumento del livello di emoglobina fetale negli eritrociti. Il suo livello supera il 70% durante i primi anni di vita, ma con la crescita del bambino inizia a diminuire. Il livello di emoglobina A₂ _è di circa il 3%, ma il rapporto tra HbA₂ _e HbA₂ aumenta significativamente. Nei pazienti con talassemia minor, il livello di HbF è aumentato al 2-6%, mentre quello di HbA₂ _è aumentato al 3,4-7%, il che ha valore diagnostico; alcuni pazienti presentano un livello normale di HbA₂ _e un livello di HbF entro il 15-20% (la cosiddetta variante di beta-talassemia con elevato livello di emoglobina fetale).

La talassemia major (anemia di Cooley) è una forma omozigote di allele beta (talassemia J), che si manifesta come grave anemia emolitica progressiva. Le manifestazioni della talassemia major di solito iniziano nella seconda metà del primo anno di vita. Il paziente presenta un pallore pronunciato della pelle, ittero, grave anemia (emoglobina - 60-20 g / l, eritrociti - fino a 2 x 10 ¹² / l). Sono caratteristici il ritardo della crescita e i cambiamenti nel sistema scheletrico, specialmente nelle ossa del cranio. I pazienti presentano una deformazione del cranio, che porta alla formazione del "volto di un paziente con anemia di Cooley": un cranio a torre, un aumento della mascella superiore, lontananza delle orbite e un taglio mongoloide degli occhi, protrusione di incisivi e canini con un disturbo del morso. Radiograficamente, il cranio nella zona dei seni cranici presenta una caratteristica Aspetto "a pelo ritto" - sintomo "cranio peloso" o "a riccio", la cosiddetta periostosi ad ago. Nelle ossa lunghe tubulari, le cavità del midollo osseo sono dilatate, lo strato corticale è assottigliato e le fratture patologiche sono frequenti.

I primi segni di talassemia major sono un significativo ingrossamento della milza e del fegato, dovuto all'emopoiesi extramidollare e all'emosiderosi. Con lo sviluppo di ipersplenismo, in concomitanza con leucopenia e trombocitopenia, sono frequenti le complicanze infettive e si sviluppa una sindrome emorragica secondaria.

I bambini più grandi presentano un ritardo della crescita e raramente raggiungono la pubertà a causa di disturbi endocrini.

Una grave complicazione della malattia è l'emosiderosi. L'emosiderosi e l'ittero, su uno sfondo di pallore, causano una colorazione verdastra-marrone della pelle. L'emosiderosi epatica sfocia in fibrosi, che in combinazione con infezioni intercorrenti porta alla cirrosi. La fibrosi del pancreas è complicata dal diabete mellito. L'emosiderosi del miocardio causa lo sviluppo di insufficienza cardiaca; condizioni come la pericardite e l'insufficienza cardiaca cronica congestizia spesso portano a uno stato terminale.

Nei pazienti non trattati o in quelli trasfusi solo durante periodi di esacerbazione dell'anemia e dell'emolisi e non con sufficiente frequenza, si verifica ipertrofia del tessuto eritropoietico, localizzata sia nel midollo osseo che al di fuori di esso. Un aumento del numero di cellule germinali eritroidi nel midollo osseo non è una vera iperplasia del germe, ma il risultato dell'accumulo di elementi eritroidi difettosi. Il loro aumento numerico si verifica a causa di una significativa predominanza di cellule nucleate del germe rosso, e non a causa della loro maturazione e differenziazione. Si verifica un accumulo di forme incapaci di differenziazione, che vengono distrutte nel midollo osseo, ovvero si osserva un'eritropoiesi inefficace in misura significativa. In senso più ampio, per eritropoiesi inefficace non si intende solo il processo di lisi intramidollare delle cellule eritroidi nucleate, ma anche il rilascio di eritrociti funzionalmente difettosi nel sangue periferico, l'anemia e l'assenza di reticolocitosi.

La morte di un paziente dipendente da continue trasfusioni di sangue si verifica solitamente durante la seconda decade di vita; solo pochi di loro sopravvivono fino alla terza decade. In base alla sopravvivenza, esistono tre gradi di gravità della beta-talassemia omozigote: grave, che si sviluppa fin dai primi mesi di vita del bambino e porta rapidamente alla morte; cronica, la forma più comune della malattia, in cui i bambini sopravvivono fino a 5-8 anni; lieve, in cui i pazienti sopravvivono fino all'età adulta.

Talassemia intermedia (combinazione di mutazioni beta ⁰ e beta ^{+ ).}

Questo termine si riferisce ai pazienti le cui manifestazioni cliniche della malattia occupano una posizione intermedia tra le forme maggiori e minori in termini di gravità; i pazienti solitamente ereditano due mutazioni della beta-talassemia: una lieve e una grave. Clinicamente si osservano ittero e splenomegalia moderata; il livello di emoglobina è di 70-80 g/l. L'assenza di anemia grave consente di evitare trasfusioni di sangue costanti, ma la terapia trasfusionale in questi pazienti può aiutare a prevenire evidenti difetti estetici e anomalie ossee. Anche senza trasfusioni regolari, nell'organismo di questi pazienti vengono trattenute grandi quantità di ferro, il che può portare a emosiderosi. La splenectomia è spesso indicata.

I pazienti formano un gruppo eterogeneo: alcuni presentano forme omozigoti della malattia, altri sono portatori eterozigoti del gene della talassemia in combinazione con geni per altre varianti della talassemia (beta, 5, emoglobina Lepore).

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