Carenza di proteina S

La carenza di proteina S è una rara malattia caratterizzata da una ridotta attività della proteina S, una serina proteasi plasmatica con ruoli complessi nella coagulazione, nell'infiammazione e nell'apoptosi.[ 1 ] La proteina S è una proteina anticoagulante scoperta a Seattle, Washington, nel 1979 e che prende il nome dalla città. La proteina S facilita l'azione della proteina C attivata (APC) sul fattore 5 attivato (F5a) e sul fattore 8 attivato (F8a). La carenza di proteina S mostra tipicamente un'incapacità di controllare la coagulazione del sangue, portando a un'eccessiva formazione di coaguli di sangue (trombofilia) e tromboembolia venosa (TEV).[ 2 ] La carenza di proteina S può essere ereditaria o acquisita. La carenza acquisita è solitamente dovuta a malattia epatica, sindrome nefrosica o carenza di vitamina K. La carenza ereditaria di proteina S è un tratto autosomico dominante. La trombosi si osserva sia nella carenza genetica eterozigote che omozigote di proteina S.

Epidemiologia

Il deficit congenito di proteina S è autosomico dominante con penetranza variabile. L'incidenza annuale di trombosi venosa è dell'1,90%, con un'età media di presentazione di 29 anni. Il deficit di proteina S può verificarsi in stato omozigote, e questi individui sviluppano porpora fulminante. La porpora fulminante compare nel periodo neonatale ed è caratterizzata da trombosi dei piccoli vasi con necrosi cutanea e sottocutanea. L'incidenza del deficit congenito di proteina S lieve è stimata in 1 su 500 individui. Il deficit grave di proteina S è raro e la sua prevalenza nella popolazione generale rimane sconosciuta a causa della difficoltà nella diagnosi di questa condizione.

La carenza di proteina S è rara negli individui sani senza una storia di tromboembolia venosa. In uno studio su donatori di sangue sani, la prevalenza della forma familiare di carenza di proteina S è risultata compresa tra lo 0,03 e lo 0,13%. [ 3 ] Quando è stato esaminato un gruppo selezionato di pazienti con una storia di trombosi ricorrente o una storia familiare significativa per trombosi, l'incidenza di carenza di proteina S è aumentata al 3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

Studi che riportano la significatività clinica dell'associazione tra livelli di proteina S e rischio di tromboembolia venosa suggeriscono una riduzione del livello soglia di proteina S richiesto per la diagnosi. Questo, a sua volta, modificherebbe la prevalenza della malattia. [ 6 ] I dati di studi americani ed europei non hanno rivelato differenze nella prevalenza del deficit di proteina S. Tuttavia, la prevalenza del deficit di proteina S è più elevata nella popolazione giapponese: è del 12,7% nei pazienti con TEV e circa dello 0,48-0,63% nella popolazione generale. [ 7 ]

La carenza di proteina S è rara nella popolazione sana. In uno studio su 3.788 individui, la prevalenza della carenza familiare di proteina S era compresa tra lo 0,03 e lo 0,13%. Nei pazienti con anamnesi familiare di trombosi o trombosi ricorrente, l'incidenza della carenza di proteina S aumenta dal 3 al 5%.

Le cause di carenza di proteina S

La carenza di proteina S può essere congenita o acquisita. Le mutazioni nel gene PROS1 causano una carenza congenita di proteina S. [ 8 ] La maggior parte delle mutazioni PROS sono mutazioni puntiformi, come le mutazioni di trasversione, che producono un codone di stop prematuro e quindi determinano una molecola di proteina S accorciata. [ 9 ], [ 10 ] Sono state descritte più di 200 mutazioni PROS, che possono portare a tre diverse forme di carenza di proteina S:

• Tipo 1: difetto quantitativo caratterizzato da bassi livelli di proteina S totale (TPS) e proteina S libera (FPS), con livelli ridotti di attività della proteina S.
• Tipo 2 (noto anche come tipo 2b): ridotta attività della proteina S con livelli normali di antigeni TPS e FPS.
• Tipo 3 (noto anche come tipo 2a): difetto quantitativo caratterizzato da livelli di TPS normali ma livelli di FPS e attività della proteina S ridotti.

Il deficit di proteina S è una malattia autosomica dominante. Mutazioni in una copia in individui eterozigoti causano un deficit lieve di proteina S, mentre gli individui con mutazioni omozigoti presentano un deficit grave di proteina S.

Le cause delle fluttuazioni acquisite nei livelli di proteina S possono essere:

• Terapia antagonista della vitamina K.
• Infezioni croniche.
• Grave malattia del fegato.
• Lupus eritematoso sistemico.
• Malattie mieloproliferative.
• Sindrome nefritica.
• Coagulazione intravascolare disseminata (CID). [ 11 ]
• Il rischio di TEV è aumentato anche nei pazienti che assumono contraccettivi orali e nelle donne in gravidanza.[ 12 ],[ 13 ]

Patogenesi

La proteina S è un cofattore non enzimatico della proteina C nell'inattivazione dei fattori Va e VIIIa e possiede un'attività anticoagulante propria, indipendente dalla proteina C.

La proteina S, come la proteina C, dipende dalla vitamina K ed è sintetizzata nel fegato. Nel flusso sanguigno, esiste in due forme: proteina S libera e proteina S legata al componente del complemento C4. Normalmente, il 60-70% della proteina S è legato al componente del complemento C4, un regolatore della via classica del complemento. Il livello di legame della proteina S al componente del complemento C4 determina il contenuto di proteina S libera. Solo la forma libera della proteina S funge da cofattore per la proteina C attivata (APC).

Normalmente, il livello di proteina S nel plasma è pari all'80-120%. Durante la gravidanza, il livello di proteina S, sia libera che legata, si riduce ed è pari al 60-80%, con valori inferiori nel periodo postoperatorio.

Il deficit di proteina S è ereditario con modalità autosomica dominante. I portatori della mutazione genetica sono spesso eterozigoti, mentre gli omozigoti sono rari. È stato scoperto che il gene della proteina S è localizzato sul cromosoma 3. Attualmente sono note fino a 70 mutazioni del gene della proteina S. Il deficit ereditario di proteina S può essere di due tipi:

• Tipo I - diminuzione del livello di proteina S libera associata alla componente C4 del complemento, entro i limiti normali;
• Tipo II - livelli ridotti di proteina S libera e legata. Secondo i ricercatori, la frequenza di aborti spontanei è del 16,5%. Le morti in utero sono più frequenti delle perdite precoci di gravidanza.

Il deficit eterozigote di proteina S plasmatica predispone al tromboembolismo venoso ed è simile al deficit di proteina C in termini di genetica, prevalenza, test di laboratorio, trattamento e prevenzione. Il deficit omozigote di proteina S può causare porpora fulminante neonatale, clinicamente indistinguibile dal deficit omozigote di proteina C. Il deficit acquisito di proteina S (e proteina C) si verifica con coagulazione intravascolare disseminata, terapia con warfarin e somministrazione di L-asparaginasi. La diagnosi si basa sul rilevamento dell'antigene della proteina S totale e libera. (La proteina S libera è la forma non associata alla proteina C4b.)

Sintomi di carenza di proteina S

I sintomi nei pazienti con deficit eterozigote di proteina S e attività della proteina S lievemente ridotta possono variare in gravità. Quasi la metà di tutti gli individui con deficit di proteina S sviluppa sintomi prima dei 55 anni.[ 14 ] Gli eventi trombotici venosi (TEV), inclusi trombi parenchimali, trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) e una predisposizione alla CID, sono manifestazioni cliniche comuni, con alcuni pazienti che manifestano anche trombosi venosa cerebrale, splancnica o ascellare. In alcune donne, la perdita del feto può essere l'unica manifestazione del deficit di proteina S. Circa la metà di questi episodi ricorrenti di TEV si verificano in assenza di fattori di rischio generali per la trombosi. La variabilità del rischio di eventi trombotici nei portatori di mutazioni della proteina S può essere dovuta a diverse conseguenze funzionali delle mutazioni di PROS1, penetranza incompleta del gene, esposizione a fattori di rischio trombotici e influenze ambientali o genetiche. [ 15 ] Una storia familiare di trombosi suggerisce una trombofilia ereditaria. La trombosi prima dei 55 anni o la trombosi ricorrente suggeriscono una condizione trombofilica ereditaria come la carenza di proteina S.

La grave carenza di proteina S, causata da mutazioni congenite omozigoti, si manifesta nei neonati poco dopo la nascita e presenta un caratteristico quadro di porpora fulminante. Gli individui affetti raramente sopravvivono all'infanzia senza una diagnosi e un trattamento precoci.

Diagnostica di carenza di proteina S

I test diagnostici per la carenza di proteina S vengono eseguiti utilizzando test funzionali, tra cui test di coagulazione e test immunoenzimatico (ELISA), per determinare i livelli di attività della proteina S.[ 16 ]

Proteina antigene S

L'antigene della proteina S può essere rilevato come antigene totale o come antigene libero della proteina S. La forma libera della proteina S è funzionalmente attiva. Sia la proteina S libera che quella totale possono essere misurate mediante ELISA.

Proteina funzionale S

I test funzionali per la proteina S sono indiretti e si basano sul prolungamento della coagulazione del sangue dovuto alla formazione della proteina C attivata (APC) e alla sua funzione nel test.

Molte condizioni riducono i livelli di proteina S nel sangue, sia nei test antigenici che in quelli funzionali. Tra queste:

• Carenza di vitamina K.
• Malattia del fegato.
• L'antagonismo con il warfarin riduce i livelli di proteina S.
• Trombosi acuta.
• Gravidanza.

I livelli plasmatici di proteina S variano con l'età, il sesso e fattori genetici o acquisiti come lo stato ormonale o il metabolismo lipidico.[ 17 ] I livelli di proteina S totale e libera sono inferiori nelle donne rispetto agli uomini, sebbene i livelli di proteina S totale aumentino con l'età, e questo è più pronunciato nelle donne a causa di anomalie ormonali. I livelli di proteina S libera non sono influenzati dall'età. Ancora più importante, si possono osservare livelli di proteina S funzionale falsamente bassi nei pazienti con fattore V di Leiden, un disturbo che compromette la funzione della proteina C. Sono disponibili diversi nuovi test commerciali per rilevare accuratamente la carenza di proteina S nel fattore V di Leiden dopo la diluizione del plasma di prova.[ 18 ],[ 19 ]

La carenza di proteina S è classificata dall'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) in tre fenotipi in base all'antigene proteico S libero e totale e all'attività funzionale della proteina S, come discusso nella sezione eziologia.

Il deficit di tipo 2 è raro. I tipi 1 e 3 sono i più comuni.

I test per la proteina S totale offrono risultati eccellenti, ma non sono in grado di rilevare deficit di proteina S di tipo 2 e 3. I test per la proteina S libera possono rappresentare un'alternativa utile, sebbene manchino di riproducibilità. La misurazione dell'attività del cofattore APC può essere utilizzata come indicatore indiretto di deficit di proteina S, sebbene questi test presentino un'elevata percentuale di falsi positivi.

L'analisi mutazionale del gene PROS1 può essere importante nella diagnosi della carenza di proteina S e l'ISTH mantiene un registro delle mutazioni documentate.

Analisi dell'emostasi (secondo ISTH): la diagnosi delle mutazioni PROS1 viene eseguita utilizzando il sequenziamento del DNA o l'amplificazione e l'analisi tramite reazione a catena della polimerasi (PCR), seguita da elettroforesi su gel.

Trattamento di carenza di proteina S

I pazienti con deficit di proteine C ed S sono refrattari all'eparina sodica e agli agenti antiaggreganti piastrinici. Tuttavia, nelle complicanze trombotiche acute, l'uso di eparina sodica e successivamente di eparine a basso peso molecolare è giustificato. Il plasma fresco congelato in combinazione con eparina sodica viene utilizzato come fonte di proteine C ed S. Il warfarin viene utilizzato a lungo termine al di fuori della gravidanza in caso di trombofilia.

La carenza di proteina S viene trattata in caso di tromboembolia venosa acuta. Nei portatori asintomatici senza eventi trombotici, può essere utilizzata la profilassi. Il trattamento della trombosi acuta è lo stesso di tutti gli episodi acuti di tromboembolia venosa, a seconda della gravità della malattia e della stabilità emodinamica. Il trattamento della TEV consiste nella terapia anticoagulante come l'eparina (eparina a basso peso molecolare o non frazionata), un antagonista della vitamina K o un anticoagulante orale diretto (DOAC). Il trattamento iniziale con eparina può includere eparina non frazionata per via endovenosa o eparina a basso peso molecolare (EBPM) per via sottocutanea. L'eparina deve essere somministrata per almeno cinque giorni, seguita da un antagonista della vitamina K o da un anticoagulante orale diretto (DOAC). [ 20 ]

I pazienti con deficit congenito di proteina S di solito ricevono una terapia anticoagulante per un periodo più lungo fino a quando l'attività della coagulazione non si è stabilizzata per almeno due giorni consecutivi. L'anticoagulazione profilattica con warfarin viene continuata per 3-6 mesi dopo l'evento trombotico e deve essere prolungata nei pazienti con disturbi emorragici concomitanti.[ 21 ] La terapia per tutta la vita è raccomandata se il primo episodio trombotico è pericoloso per la vita o si verifica in sedi multiple o insolite (ad es. vene cerebrali, vene mesenteriche). L'anticoagulazione per tutta la vita non è raccomandata se l'evento trombotico è precipitato da un evento maggiore (trauma, intervento chirurgico) e la trombosi non è pericolosa per la vita o coinvolge sedi multiple o insolite.

Un trattamento profilattico deve essere somministrato anche ai pazienti con deficit di proteina S esposti a fattori di rischio per eventi trombotici, come viaggi aerei, interventi chirurgici, gravidanza o periodi prolungati di immobilizzazione. Durante la gravidanza, le pazienti nel primo trimestre o dopo la 36a settimana devono essere trattate con eparina a basso peso molecolare anziché con warfarin per ridurre il rischio di emorragia fetale e materna.[ 22 ]