Cause e patogenesi della galattosemia

Galattosemia tipo I

Malattia autosomica recessiva associata a mutazioni nel gene della galattosio-1-fosfato uridiltransferasi (GALT). Il gene GALT è mappato in 9p13. Ad oggi, sono state descritte più di 180 mutazioni diverse, per lo più mutazioni missense. Le più comuni sono le mutazioni Q188R e K285N, che insieme rappresentano oltre il 70% di tutti gli alleli mutanti nelle popolazioni europee e causano lo sviluppo della forma classica di galattosemia. Nel gene GALT è stato inoltre descritto un gran numero di sostituzioni nucleotidiche sia intra-introne che intra-esonico, la cui presenza, da sola o in varie combinazioni con alleli mutanti, può influenzare l'attività residua dell'enzima. Una delle sostituzioni intrageniche più studiate è la mutazione N314D, la cosiddetta variante di Duarte. La presenza del solo allele N314D, anche in omozigosi, non porta solitamente allo sviluppo della malattia, ma modifica il livello di attività enzimatica. Le combinazioni N314D/allele normale e N314D/Q188R causano rispettivamente il 75 e il 25% dell'attività enzimatica normale. La frequenza dell'allele N314D tra individui sani in diverse popolazioni è, secondo i dati della letteratura, del 6-8%.

Galattosemia tipo II

La malattia è ereditaria con modalità autosomica recessiva. Mutazioni nel gene GK1, mappato sul cromosoma 17q24, sono state descritte nella maggior parte dei pazienti, inclusa la mutazione P28T riscontrata negli zingari.

Galattosemia tipo III

La malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva. Il gene dell'UDP-galattosio-4-epimerasi (GALE) è mappato sul cromosoma 1p36. Sono state descritte diverse mutazioni, tra cui la mutazione V94M, associata a una forma grave della malattia.

Patogenesi della galattosemia

Galattosemia tipo I

La galattosio-1-fosfato uridiltransferasi, insieme ad altri enzimi coinvolti nel metabolismo del galattosio – galattochinasi e galattoepimerasi – converte il galattosio, che è parte dello zucchero del latte, in glucosio. La conseguenza del deficit di galattosio-1-fosfato uridiltransferasi è l'accumulo di galattosio e galattosio-1-fosfato. Queste sostanze hanno un effetto tossico sul metabolismo di molti tessuti: cervello, fegato, reni e intestino. Una delle manifestazioni della sindrome da tossicità è l'inibizione dell'attività battericida dei leucociti, che contribuisce allo sviluppo della sepsi. L'acidosi ipercloremica può essere causata sia da intossicazione accompagnata da disfunzione renale-tubulare, sia da disturbi gastrointestinali cronici.

Galattitolo e galattonato si accumulano nei tessuti insieme al galattosio-1-fosfato. Lo sviluppo di cataratta in caso di deficit di galattosio-1-fosfato uridil transferasi è dovuto all'accumulo di galattitolo. L'insufficiente efficacia di una dieta priva di galattosio nella galattosemia di tipo I è spiegata dal meccanismo di autointossicazione dei pazienti, che include la costante biosintesi di galattosio (dal glucosio) dovuta alla formazione di galattosio-1-fosfato a partire dall'uridina difosfogalattosio. Una diminuzione della concentrazione di uridina difosfogalattosio interrompe la sintesi di galattosidi; questo potrebbe essere la causa di disturbi neurologici.

Galattosemia tipo II

Quando l'enzima è carente, la fase di fosforilazione del galattosio viene interrotta. La cataratta si verifica a causa dell'accumulo di galattotitolo nel cristallino, che altera la struttura delle sue fibre e porta alla denaturazione delle proteine.

Galattosemia tipo III

L'UDP-galattosio-4-epimerasi, insieme ad altri enzimi – galattochinasi e galattosio-1-fosfato uridiltransferasi – converte il galattosio, che è parte dello zucchero del latte, in glucosio. Questo enzima è bifunzionale e partecipa anche all'interconversione di UDP-N-acetilgalattosammina e UDP-N-acetilglucosammina, componenti importanti di polisaccaridi e galattolipidi. La carenza enzimatica porta all'accumulo di UDP-galattosio e galattosio-1-fosfato. La patogenesi del deficit sistemico di UDP-galattosio-4-epimerasi è simile a quella della galattosemia di tipo I, ma il fenomeno di tossicità è meno pronunciato.

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