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Cause e patogenesi della galattosemia
Ultima recensione: 23.04.2024
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Galattosemia tipo I
Malattia autosomica recessiva associata a mutazioni nel gene galattosio-1-fosfato-uridiltransferasi (GALT). Il gene GALT è mappato su 9p13. Ad oggi, sono state descritte oltre 180 diverse mutazioni, per lo più rappresentate da mutazioni missenso. Le mutazioni più comuni sono le mutazioni Q188R e K285N, insieme costituiscono oltre il 70% di tutti gli alleli mutanti nelle popolazioni europee e causano lo sviluppo della forma classica di galattosemia. Il gene GALT descrive anche un gran numero di sostituzioni nucleotidiche intra- introniche ed intra- eccentriche la cui presenza da sola o in varie combinazioni con alleli mutanti può influenzare l'attività residua dell'enzima. Uno dei sostituti intragenici più studiati è la mutazione N314D, la cosiddetta variante di Duarte. La presenza di solo N314D, anche nello stato omozigote, di solito non porta allo sviluppo della malattia, ma modifica il livello dell'attività dell'enzima. Combinazioni di N314D / alleli normali e N314D / Q188R rappresentano rispettivamente il 75 e il 25% della normale attività dell'enzima. La frequenza di insorgenza dell'allele N314D tra individui sani in diverse popolazioni è, secondo la letteratura, del 6-8%.
Galattosemia, tipo II
La malattia è ereditata dal tipo autosomico recessivo. Le mutazioni nel gene GK1, mappate su 17q24, sono descritte nella maggior parte dei pazienti, inclusa la mutazione P28T presente negli zingari.
Galattosemia, tipo III
La malattia è ereditata dal tipo autosomico recessivo. Il gene di UDF-galactose-4-epimerase (GALE) è mappato sul cromosoma 1p36. Sono state descritte diverse mutazioni, inclusa la mutazione V94M associata a una grave malattia.
Patogenesi della galattosemia
Galattosemia tipo I
Galattosio-1-fosfato uridiltransferaza insieme ad altri enzimi coinvolti nel metabolismo del galattosio - galactokinase e galaktoepimerazoy - esegue la conversione di galattosio, membro del lattosio in glucosio. Corollario fallimento galattosio-1-fosfato uridiltransferazy - accumulo di galattosio e galattosio-1-fosfato. Queste sostanze sono tossiche per il metabolismo di molti tessuti: cervello, fegato, reni, intestino. Una delle manifestazioni della sindrome da tossicità è l'inibizione dell'attività battericida dei leucociti, che contribuisce allo sviluppo della sepsi. Acidosi ipercloremica può essere causata sia intossicazione accompagnata da disfunzione tubulare renale, e sono secondarie a disturbi gastrointestinali cronici.
Il galattitolo e il galactonato si accumulano nei tessuti insieme al galattosio-1-fosfato. Lo sviluppo della cataratta nella carenza di galattosio-1-fosfato-uridil-transferasi è dovuto all'accumulo di galattolo. Scarsa efficienza bezgalaktoznoy dieta galactosemia tipo I pazienti samointoksikatsii spiegato meccanismo comprendendo un galattosio biosintesi permanente (di glucosio) a causa della formazione di galattosio-1-fosfato da uridindifosfogalaktozy. Ridurre la concentrazione di uridina-difosfogalattosio interrompe la sintesi dei galattosidi; forse questa è la causa dei disturbi neurologici.
Galattosemia, tipo II
Quando l'enzima è carente, lo stadio di fosforilazione del galattosio viene disturbato. La cataratta si verifica a seguito dell'accumulo di galactatitolo nella lente, che distrugge la struttura delle sue fibre e porta alla denaturazione della proteina.
Galattosemia, tipo III
UDF-galattosio-4-epimerasi, insieme ad altri enzimi - galattochinasi e galattosio-1-fosfaturidil transferasi - trasforma il glucosio nel galattosio entrando nello zucchero del latte. Questo enzima bifunktsionalen ed è anche coinvolto nella interconversione di UDP-N-acetilgalattosamina e UDP-N-acetilglucosamina - componenti importanti di polisaccaridi e galattolipidi. L'inadeguatezza dell'enzima porta all'accumulo di UDP-galattosio e galattosio-1-fosfato. La patogenesi dell'insufficienza sistemica di UDP-galattosio-4-epimerasi è simile a quella della galattosemia, di tipo I, ma il fenomeno della tossicità è meno pronunciato.
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