Cause e patogenesi della lipodistrofia generalizzata

La causa della sindrome da lipodistrofia generalizzata è sconosciuta. Lo sviluppo della malattia può essere innescato da diversi fattori sfavorevoli (infezioni, traumi cranio-cerebrali, interventi chirurgici, gravidanza e parto, vari tipi di situazioni stressanti). In alcuni casi, la causa della malattia non può essere determinata. Sono noti casi di sindrome da lipodistrofia generalizzata sia congenita che acquisita. La malattia si manifesta principalmente nelle donne e nella maggior parte dei casi prima dei 40 anni.

La maggior parte dei ricercatori aderisce alla teoria "centrale" dell'origine della sindrome da lipodistrofia generalizzata. Questa teoria è supportata in modo convincente dai risultati di una serie di studi scientifici condotti tra il 1963 e il 1972 da LH Louis et al. Questi autori hanno isolato una sostanza proteica dalle urine di pazienti affetti da sindrome da lipodistrofia generalizzata che, somministrata sistematicamente ad animali da esperimento, ha causato un quadro clinico della malattia, mentre, somministrata una sola volta all'uomo, ha causato ipertrigliceridemia, iperglicemia e iperinsulinemia. Secondo gli autori, questa sostanza ha un pronunciato effetto di mobilizzazione dei grassi ed è di origine ipofisaria. La sostanza isolata e purificata è stata studiata utilizzando l'isoelettrofocalizzazione. Si è scoperto che non è identica a nessuno degli ormoni ipofisari noti, sebbene presenti proprietà fisico-chimiche simili a questo gruppo di ormoni proteici. Negli anni successivi, questi studi hanno rilevato la stessa sostanza nelle urine di alcuni pazienti con diabete mellito, nell'ipofisi di cani e pecore e, infine, nell'adenoipofisi di persone sane. Sfortunatamente, la determinazione quantitativa del peptide descritto in persone sane, pazienti con diabete e pazienti con sindrome da lipodistrofia generalizzata non è stata effettuata, quindi al momento non si può affermare che il suo contenuto eccessivo nell'organismo porti allo sviluppo della sindrome da lipodistrofia generalizzata. Anche la sequenza amminoacidica di questo peptide non è stata studiata. Studi condotti presso il nostro istituto in collaborazione con Yu. M. Keda hanno dimostrato che il plasma di pazienti con sindrome da lipodistrofia generalizzata presenta effettivamente un'aumentata attività lipolitica, il che depone a favore della presenza di un fattore con proprietà di mobilizzazione dei grassi nel sangue di questi pazienti.

Si ipotizza un aumento della secrezione dell'ormone della crescita nella sindrome da lipodistrofia generalizzata. Tuttavia, la maggior parte dei ricercatori ha riscontrato un contenuto normale di STH nel plasma dei pazienti. Uno studio sulle riserve ipofisarie di ormone della crescita in pazienti con sindrome da lipodistrofia generalizzata, condotto presso l'Istituto di Endocrinologia Sperimentale, non ha rivelato alcuna deviazione dalla norma in nessuna delle donne esaminate. Pertanto, riteniamo che una violazione quantitativa della secrezione di STH non partecipi alla patogenesi della sindrome da lipodistrofia generalizzata. Allo stesso tempo, la questione della secrezione dell'ormone della crescita con proprietà biologiche alterate, così come la questione della violazione del metabolismo dell'STH, rimangono aperte. È nota l'esistenza di un frammento della molecola dell'ormone della crescita umano, che ha una spiccata attività di mobilizzazione dei grassi, ma è completamente privo di un effetto stimolante la crescita.

Degni di attenzione sono i dati recentemente ottenuti secondo cui i principali sintomi della lipodistrofia generalizzata possono essere causati dall'uso di inibitori dell'α-proteasi nel trattamento clinico. Sugg A. et al. hanno dimostrato che l'uso di questi farmaci nei pazienti affetti da AIDS può causare lipodistrofia, iperinsulinismo e disturbi del metabolismo glucidico, ovvero un quadro clinico tipico della lipodistrofia generalizzata. I meccanismi di sviluppo di questi sintomi non sono ancora stati chiariti.

Diversi ricercatori preferiscono la teoria "periferica" della genesi della lipodistrofia generalizzata. L'assenza di deposizione di grasso sottocutaneo potrebbe essere associata, a loro avviso, a un difetto enzimatico – un'assenza congenita di recettori per i trigliceridi sugli adipociti – e forse anche ad altre cause. Sembra che entrambe queste teorie non si escludano a vicenda. Molto probabilmente, la sindrome della lipodistrofia generalizzata è eterogenea, poiché qualsiasi causa che determini l'incapacità degli adipociti di depositare grassi neutri porta automaticamente allo sviluppo di lipoatrofia, iperlipidemia e iperinsulinemia endogena cronica compensatoria, con il successivo sviluppo di una cascata di reazioni ormonali e metaboliche che costituiscono il quadro clinico della malattia.

Patogenesi della lipodistrofia generalizzata

Attualmente si sa poco sulla patogenesi della sindrome da lipodistrofia generalizzata. Per ragioni sconosciute, l'organismo perde la capacità di accumulare grassi neutri nei depositi adiposi, con conseguente sviluppo di lipoatrofia generalizzata e iperlipidemia significativa. In questo caso, i lipidi apparentemente cessano di essere un substrato energetico, il loro utilizzo rallenta significativamente e il fegato e il tratto gastrointestinale diventano l'unica via di eliminazione. Compaiono i prerequisiti per lo sviluppo della steatosi epatica. L'iperinsulinemia si verifica secondariamente per ripristinare i processi di deposizione dei grassi neutri negli adipociti. Tuttavia, questa reazione, in quanto reazione compensatoria, non è in grado di normalizzare l'attività funzionale del tessuto adiposo. Di conseguenza, i segni cardinali della sindrome da lipodistrofia generalizzata – lipodistrofia e iperlipidemia – persistono e l'iperinsulinemia concomitante si trasforma da meccanismo compensatorio nel suo opposto, contribuendo all'accelerazione e all'aumento della sintesi lipidica nel fegato. La condizione è aggravata dall'aggiunta di insulino-resistenza con il successivo sviluppo di iperglicemia insulino-resistente.

L'iperinsulinemia endogena cronica nella sindrome da lipodistrofia generalizzata sembra avere un'origine complessa. Come dimostrano studi condotti su individui con intolleranza moderata ai carboidrati, l'iperinsulinemia si sviluppa non solo a causa di un'eccessiva produzione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, ma anche a causa di un metabolismo alterato di questo ormone. Normalmente, il 50-70% dell'insulina viene distrutto nel fegato. La ridotta attività funzionale del tessuto epatico nella sindrome da lipodistrofia generalizzata, dovuta alla sua degenerazione grassa, porta a una ridotta estrazione di insulina da parte degli epatociti e a un aumento del contenuto di insulina nel sangue periferico. Come è noto, una certa parte della degradazione dell'insulina è mediata da recettori, e i recettori dell'insulina possono apparentemente costituire una riserva dell'ormone presente nel plasma. Pertanto, una certa riduzione del numero di recettori dell'insulina o della loro affinità per l'insulina, che si verifica nella sindrome da lipodistrofia generalizzata, può anche contribuire a un aumento della concentrazione dell'ormone nel sangue.

Le nostre osservazioni hanno permesso di spiegare parzialmente lo sviluppo di numerosi segni clinici nella sindrome da lipodistrofia generalizzata. Pertanto, l'ipertrofia dei muscoli scheletrici, il prognatismo moderato, la visceromegalia, la ricrescita in alcuni pazienti in età adulta e l'eccessivo sviluppo di grasso sottocutaneo dove può ancora depositarsi (nella zona del viso e del collo in circa la metà dei nostri pazienti), caratteristici di questa malattia, possono essere spiegati, come già accennato, dalla presenza di iperinsulinemia endogena cronica. L'insulina possiede una spiccata attività anabolica e una certa attività di crescita. Inoltre, si ipotizza un possibile effetto dell'eccesso di insulina circolante nel sangue su specifici recettori tissutali dei fattori di crescita insulino-simili, che hanno una struttura chimica simile all'insulina. Sono stati ottenuti dati sperimentali sull'interazione crociata tra insulina e fattori di crescita insulino-simili e i rispettivi recettori specifici.

A questo proposito, sono di interesse le nostre osservazioni sulla relazione tra iperinsulinemia e stato funzionale delle ovaie, nonché tra iperinsulinemia e secrezione di prolattina. Studi clinici condotti all'estero hanno riscontrato una relazione diretta tra il livello di testosterone e il contenuto di insulina nel sangue di donne con malattia ovarica policistica. Allo stesso tempo, esistono dati sperimentali che indicano la capacità dell'insulina di stimolare la secrezione di androgeni da parte dello stroma ovarico e del tessuto tecale nell'uomo.

I lavori di E.I. Adashi e coautori hanno dimostrato il ruolo modellante dell'insulina in relazione alla sensibilità dell'ipofisi anteriore all'ormone di rilascio delle gonadotropine. Gli stessi autori hanno stabilito un effetto stimolante diretto dell'insulina sulle cellule lattotrope e gonadotrope dell'adenoipofisi. Esistono anche dati clinici sulla relazione tra ipersecrezione di prolattina e insulina. Pertanto, nelle donne con iperprolattinemia moderata, è stato rilevato un aumento affidabile del livello di insulina immunoreattiva dopo i pasti. I dati presentati indicano una complessa genesi dei disordini ipotalamo-ipofisi-ovaio nella sindrome da lipodistrofia generalizzata.

VG Baranov et al. considerano la sindrome da lipodistrofia generalizzata un tipo di sindrome dell'ovaio policistico. Considerando la stretta correlazione esistente tra la sindrome da lipodistrofia generalizzata e lo stato funzionale delle ovaie, non possiamo concordare con questo punto di vista. La sindrome dell'ovaio policistico nella sindrome da lipodistrofia generalizzata è secondaria ed è apparentemente causata da iperinsulinemia. La letteratura descrive diverse sindromi di grave insulino-resistenza (tra cui la sindrome da lipodistrofia generalizzata), spesso accompagnate da malattia ovarica policistica. Il fatto che la disfunzione ovarica iperandrogenica si sviluppi solo in alcune pazienti con sindrome da lipodistrofia generalizzata indica l'indipendenza della sindrome da lipodistrofia generalizzata come entità nosologica. Lo studio morfologico delle ovaie di pazienti con sindrome da lipodistrofia generalizzata, operate per iperandrogenismo ovarico, condotto da M.E. Bronstein, ha rivelato in queste pazienti una tecomatosi stromale pronunciata con caratteristiche morfologiche caratteristiche che si riscontrano solo nella sindrome da lipodistrofia generalizzata. Pertanto, a nostro avviso, sarebbe corretto non considerare la sindrome lipodistrofica generalizzata come una variante della sindrome di Stein-Leventhal, ma, al contrario, considerare la disfunzione ovarica iperandrogenica osservata nella sindrome lipodistrofica generalizzata come una forma specifica di malattia ovarica policistica.

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Anatomia patologica della lipodistrofia generalizzata

Durante uno studio morfologico degli adipociti in pazienti con sindrome da lipodistrofia generalizzata, sono state riscontrate cellule adipose immature nelle aree di lipoatrofia. Quando queste cellule sono state trapiantate in persone sane, gli adipociti trapiantati sono maturati e hanno iniziato a funzionare normalmente, formando tessuto adiposo. Nella sindrome da lipodistrofia generalizzata si osservano ipertrofia e iperplasia delle ghiandole endocrine e degli organi interni, ipertrofia vera e propria dei muscoli scheletrici e ispessimento della cartilagine articolare, delle capsule e dei legamenti.

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