Cause e patogenesi della pubertà ritardata

Forma costituzionale

Il ritardo costituzionale della pubertà è solitamente ereditario. Lo sviluppo di questa sindrome è causato da fattori eziologici che portano a un'attivazione tardiva della funzione ipotalamo-ipofisaria e sopprimono la secrezione pulsatile di GnRH ipotalamico. I meccanismi patogenetici del loro effetto rimangono poco chiari. Numerosi studi sono stati dedicati allo studio del controllo monoaminico della funzione ipotalamo-ipofisaria nei bambini con pubertà ritardata. È stata riscontrata una tendenza generale nei cambiamenti nei livelli di catecolamine: una diminuzione dei livelli di noradrenalina e adrenalina e un aumento della concentrazione di serotonina. Un'altra possibile causa di pubertà ritardata è l'iperprolattinemia funzionale, che può essere associata a una diminuzione del tono dopaminergico, che porta a una diminuzione della secrezione pulsatile sia degli ormoni gonadotropi che dell'ormone della crescita.

Pubertà ritardata nell'ipogonadismo ipogonadotropo (genesi centrale)

La base del ritardo della pubertà nell'ipogonadismo ipogonadotropo è una carenza nella secrezione degli ormoni gonadotropi, dovuta a disturbi congeniti o acquisiti del sistema nervoso centrale.

È stata osservata una pubertà ritardata nei pazienti con cisti e tumori del sistema nervoso centrale (cisti di Rathke, craniofaringiomi, germinomi, gliomi del nervo ottico e dell'ipotalamo, astrocitomi, tumori pituitari, tra cui prolattinomi, corticotropinomi, somatotropinomi, adenomi pituitari in pazienti con sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo I).

La pubertà ritardata si verifica nei pazienti con anomalie nello sviluppo dei vasi cerebrali, ipoplasia della regione setto-ottica e della ghiandola pituitaria anteriore, lesioni post-infettive (tubercolosi, sifilide, sarcoidosi, ecc.) e post-radiazioni (irradiazione dell'area di crescita del tumore) del sistema nervoso centrale, traumi cranici (durante il parto e interventi neurochirurgici).

Tra le malattie congenite familiari e sporadiche accompagnate da ritardo puberale sono note le sindromi di Prader-Wiley, Lawrence-Moon-Bardet-Biedl, Russell-Silver, Hand-Schüller-Christian, o istiocitosi X (istiocitosi dell'ipofisi e dell'ipotalamo da parte delle cellule di Langerhans e dei loro precursori) e l'ipofisite linfocitaria. Lo sviluppo dell'ipogonadismo ipogonadotropo è causato dall'assenza congenita o dalla ridotta capacità dell'ipotalamo di secernere GnRH dovuta a mutazioni nei geni KALI (sindrome di Kallmann), FGFR1, GPR54, nel gene del recettore dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) e nel gene della leptina, e nelle gonadotropine dell'ipofisi (deficit di molti ormoni tropici dovuto a mutazioni nei geni PROP, HESX e RGH, deficit isolato di FSH dovuto a mutazioni nel gene della subunità β dell'FSH, proormone convertasi-1).

Il ritardo puberale può anche verificarsi a causa di gravi malattie sistemiche croniche. Tra queste, difetti cardiaci non compensati, insufficienza broncopolmonare, renale ed epatica, emosiderosi nell'anemia falciforme, talassemia e malattia di Gaucher, malattie gastrointestinali (celiachia, pancreatite, colite con segni di malassorbimento, morbo di Crohn, fibrosi cistica), malattie endocrine non compensate (ipotiroidismo, diabete mellito, malattia e sindrome di Itsenko-Cushing, deficit congenito di leptina e somatotropia, iperprolattinemia), infezioni croniche, inclusa l'AIDS.

Il ritardo della pubertà può verificarsi nelle ragazze con una cattiva alimentazione o una violazione della dieta (digiuno forzato o artificiale, anoressia o bulimia nervosa e psicogena, sovralimentazione), con un'attività fisica aumentata che non corrisponde alle capacità fisiologiche individuali (balletto, ginnastica, atletica leggera e sollevamento pesi, pattinaggio artistico, ecc.), con l'uso prolungato di glucocorticoidi a scopi terapeutici, abuso di sostanze psicotrope stupefacenti e tossiche.

Il ritardo della pubertà può svilupparsi sotto l'influenza di fattori ambientali negativi, ad esempio un aumento del contenuto di piombo nel siero sanguigno superiore a 3 μg/dl comporta un ritardo dello sviluppo sessuale di 2-6 mesi.

Pubertà ritardata nell'ipogonadismo ipergonadotropo (genesi gonadica)

L'insufficienza gonadica porta a un indebolimento dell'effetto bloccante degli steroidi ovarici sulla regione ipotalamo-ipofisaria dell'apparato riproduttivo e a un aumento responsivo della secrezione di gonadotropine.

La causa più comune di pubertà ritardata nell'ipogonadismo ipergonadotropo è l'agenesia o la disgenesia delle gonadi o dei testicoli durante periodi critici dell'ontogenesi umana (ipogonadismo ipergonadotropo primario). La maggior parte delle cause di ipogonadismo ipergonadotropo sono anomalie cromosomiche e genetiche (sindrome di Turner e sue varianti), difetti familiari e sporadici nell'embriogenesi ovarica (forma pura di disgenesia gonadica con cariotipo 46.XX e 46.XY). Lo sviluppo della disgenesia gonadica 46.XY è causato da mutazioni nei geni coinvolti nella differenziazione dell'organismo secondo il tipo maschile. A causa di disturbi della gonadogenesi nel periodo embrionale, le gonadi delle pazienti di sesso femminile sono filamenti di tessuto connettivo o gonadi indifferenziate con la presenza di elementi delle gonadi maschili (cellule del Sertoli, cellule di Leydig, strutture tubulari). In assenza dell'influenza dell'ormone antimulleriano (MIS) e degli androgeni, lo sviluppo dei genitali interni ed esterni avviene secondo la tipologia femminile.

I fattori che interrompono la normale embriogenesi possono includere mutazioni inattivanti nei geni delle subunità beta di LH e FSH, nonché mutazioni nei geni dei recettori di questi ormoni. L'insufficienza ovarica primaria può verificarsi a seguito di malattie autoimmuni. Pertanto, nel siero di alcune pazienti con cariotipo 46.XX o 47.XXX con disgenesia gonadica, oltre alla disfunzione delle ghiandole sessuali, è stato rilevato un alto titolo di anticorpi contro la componente citoplasmatica delle cellule ovariche, tiroidee e pancreatiche. Tali pazienti mostrano anche segni di ipotiroidismo e diabete mellito.

L'insufficienza gonadica può verificarsi quando ovaie normalmente sviluppate sviluppano resistenza agli stimoli gonadotropi, nonché a causa di un esaurimento ovarico prematuro. Tra le rare malattie autoimmuni accompagnate da disgenesia ovarica rientra la sindrome da atassia-telangectasia.

I disturbi metabolici che possono causare l'insufficienza ovarica primaria includono una carenza di enzimi coinvolti nella sintesi degli ormoni ovarici. Gli individui con mutazioni funzionali nel gene responsabile della formazione della 20,22-desmolasi hanno un normale numero di ovociti, ma a causa di un difetto nella biosintesi degli ormoni steroidei, le loro ovaie non sono in grado di secernere androgeni ed estrogeni. Il blocco della steroidogenesi a livello della fase d'azione della 17α-idrossilasi porta all'accumulo di progesterone e desossicorticosterone. La mutazione è trasmessa verticalmente nella famiglia e può colpire sia ragazze che ragazzi. Alcuni individui, essendo omozigoti, presentano disgenesia gonadica. Le ragazze che sopravvivono alla pubertà presentano pubertà ritardata, ipertensione persistente e alti livelli di progesterone.

Tra i difetti enzimatici ereditari che si accompagnano a ritardo dello sviluppo sessuale e fisico c'è la galattosemia. Questa malattia autosomica recessiva è caratterizzata da un deficit della galattosio-1-fosfato uridiltransferasi, un enzima coinvolto nella conversione del galattosio in glucosio.

Il ritardo puberale nelle ragazze può essere dovuto a insufficienza ovarica acquisita (a seguito di asportazione ovarica nella prima infanzia, danno all'apparato follicolare durante radioterapia o chemioterapia citotossica). Sono stati segnalati casi di sviluppo di ipogonadismo ipergonadotropo dopo torsione ovarica bilaterale, ooforite autoimmune, processi infiammatori infettivi e purulenti.

La sindrome di femminilizzazione testicolare come causa di pubertà ritardata con amenorrea primaria non è una vera forma di pubertà ritardata e pertanto viene descritta in un capitolo separato.

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