Come viene trattata la leucemia mieloblastica acuta?

Strategia generale per il trattamento della leucemia mieloide acuta

Nell'ematologia moderna, la terapia della leucemia, inclusa la leucemia mieloblastica acuta, deve essere eseguita in ospedali specializzati secondo programmi rigorosi. Il programma (protocollo) include un elenco di esami necessari per la diagnosi e un calendario rigoroso per la loro attuazione. Dopo il completamento della fase diagnostica, il paziente riceve il trattamento previsto da questo protocollo, con rigorosa aderenza ai tempi e all'ordine degli elementi terapeutici. Attualmente, diversi importanti gruppi di ricerca al mondo analizzano la diagnosi e il trattamento della leucemia mieloblastica acuta nei bambini in studi multicentrici. Tra questi, i gruppi di ricerca americani CCG (Children's Cancer Group) e POG (Pediatric Oncology Group), il gruppo inglese MRC (Medical Research Council), il gruppo tedesco BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), il gruppo giapponese CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), il gruppo francese LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), l'italiana AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica) e altri. I risultati delle loro ricerche costituiscono la principale fonte di conoscenze moderne sulla diagnosi, la prognosi e il trattamento della leucemia mieloide acuta nei bambini.

L'obiettivo principale del trattamento è l'eradicazione del clone leucemico con successivo ripristino dell'ematopoiesi normale.

La prima fase è l'induzione della remissione. Per la prognosi, è importante valutare la sensibilità alla terapia dopo il ciclo di induzione. La valutazione finale, secondo la maggior parte dei protocolli, viene effettuata dopo due cicli di trattamento.

La terapia post-remissione dovrebbe consistere in almeno tre blocchi. Può trattarsi di chemioterapia da sola o di chemioterapia seguita da trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche. Alcuni regimi terapeutici includono la terapia di mantenimento. Un elemento importante è la prevenzione e il trattamento delle lesioni del SNC mediante somministrazione intratecale di farmaci citostatici, terapia sistemica ad alte dosi e talvolta radioterapia cranica. Il farmaco principale per la terapia intratecale nella leucemia mieloide acuta è la citosina arabinoside; alcuni protocolli utilizzano anche prednisolone e metotrexato.

La terapia moderna della leucemia mieloide acuta dovrebbe essere differenziata, ovvero con intensità (e quindi tossicità) diverse a seconda del gruppo a rischio. Inoltre, il trattamento dovrebbe essere il più specifico possibile.

Terapia di induzione

La terapia citotossica della leucemia mieloide acuta causa una mielosoppressione transitoria ma grave, con un elevato rischio di infezioni e complicanze emorragiche. Lo spettro di farmaci citostatici efficaci contro la leucemia mieloide acuta è piuttosto limitato. I farmaci di base sono la citosina arabinoside, le antracicline (daunorubicina, mitoxantrone, idarubicina), l'etoposide e la tioguanina.

Classicamente, l'induzione della remissione della leucemia mieloide acuta viene effettuata con un ciclo di sette giorni. Durante tutti i 7 giorni, il paziente riceve citosina-arabinoside alla dose di 100-200 mg/m² ^al giorno, in associazione a daunorubicina alla dose di 45-60 mg/m² ^al giorno per tre giorni. La maggior parte dei protocolli si basa su questo classico schema "7+3", a cui possono essere aggiunti tioguanina, etoposide o altri farmaci. Utilizzando tali schemi terapeutici, la remissione viene raggiunta nel 90% dei pazienti.

Nel periodo 1989-1993, il CCG ha condotto uno studio su 589 bambini affetti da leucemia mieloide acuta. Lo studio ha dimostrato il vantaggio dell'induzione nel regime intensivo. L'essenza di questo regime è che i pazienti ricevono una terapia di induzione composta da due cicli identici di 4 giorni con un intervallo di 6 giorni. Ogni ciclo di trattamento include citosina arabinoside, daunorubicina, etoposide e tioguanina. La necessità di ripetere il ciclo di trattamento rigorosamente a intervalli fissi, indipendentemente dagli indici di emopoiesi, è dovuta al fatto che le cellule leucemiche che erano fuori dalla fase mitotica durante il primo ciclo vi entreranno all'inizio del secondo ciclo e saranno esposte all'effetto citotossico dei farmaci chemioterapici. Il vantaggio del regime intensivo è un aumento affidabile dell'EFSc dal 27% al 42% nei pazienti che hanno ricevuto la stessa terapia nel regime standard. Il CCG ha ora pubblicato i dati di uno studio pilota sull'induzione intensiva mediante l'uso di idarubicina, che dimostra i benefici di questo farmaco nella terapia di induzione nei bambini.

Il gruppo MRC nello studio AML-9 (1986) ha mostrato i vantaggi della terapia di induzione prolungata (un'induzione di 5 giorni con daunorubicina, citosina arabinoside e tioguanina è stata confrontata con un'induzione di 10 giorni). Nonostante un tasso di mortalità per tossicità più elevato (21 contro 16%), il tasso di remissione è stato maggiore nel gruppo sottoposto a terapia prolungata. Lo studio successivo di questo gruppo, AML-10, ha incluso 341 bambini. La terapia di induzione in AML-10 si basava su dosi standard di citosina arabinoside e daunorubicina con l'aggiunta di un farmaco T, etoposide o tioguanina, a seconda del gruppo di randomizzazione. L'induzione nello studio AML-12 (529 bambini inclusi nello studio) consisteva nel regime ADE (citosina arabinoside + daunorubicina + etoposide) e, nell'altro gruppo di randomizzazione, nel regime AME (citosina arabinoside + mitoxantrone + etoposide). La remissione in entrambi gli studi è stata del 92%, la mortalità nell'induzione e nella leucemia mieloide acuta resistente è stata del 4% ciascuno. Il tasso di remissione in entrambi i bracci del protocollo AML-12 (ADE e AME) è stato praticamente identico: 90 e 92%. All'inizio degli anni '90, la DFS nella leucemia mieloide acuta è aumentata dal 30 al 50%; dal 1995 (protocollo AML-12), questa percentuale è salita al 66%.

L'induzione secondo il protocollo del gruppo di studio LAME consiste in dosi standard di citosina arabinoside e mitoxantrone (dose totale 60 mg/m2 ⁾; la remissione è stata raggiunta nel 90% dei pazienti.

In Russia, i protocolli del gruppo BFM sono i più noti. Fino al 1993, la terapia di induzione consisteva in un ciclo di ADE (citosina arabinoside + daunorubicina + etoposide). Secondo il protocollo AML-BFM-93 (lo studio include 471 bambini), la terapia di induzione in un gruppo di randomizzazione era la stessa: ADE, mentre nell'altro gruppo consisteva in citosina arabinoside, etoposide e idarubicina. Il tasso di remissione raggiunto tra tutti i pazienti è stato dell'82,2%. È stato dimostrato che l'introduzione di idarubicina ha aumentato significativamente la riduzione dei blasti nei pazienti entro il 15° giorno dall'inizio della terapia di induzione, ma ciò non ha influenzato la frequenza di remissione e la DFS, che sono risultate simili in questi gruppi.

Terapia post-induzione

La maggior parte dei protocolli per la terapia post-remissione prevede due o più cicli di citostatici. Di norma, almeno un ciclo di polichemioterapia si basa su alte dosi di citosina arabinoside (1-3 g/m² ⁱⁿ un'unica somministrazione). Ulteriori farmaci sono l'etoposide e/o le antracicline (idarubicina o mitoxantrone).

I protocolli di maggior successo prevedono tre blocchi di chemioterapia post-remissione, alcuni dei quali vengono somministrati secondo un regime di tempi intensivi e/o utilizzando dosi elevate di citosina arabinoside.

Trapianto di cellule staminali emopoietiche

La terapia moderna per la leucemia mieloblastica acuta prevede il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) per alcune categorie di pazienti. Esistono due tipi di trapianto fondamentalmente diversi: allogenico e autologo.

Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è un metodo di terapia antileucemica efficace ma altamente tossico. L'effetto antileucemico dell'allo-HSCT è garantito dal condizionamento con chemioterapia ablativa e dall'effetto immunologico della "sindrome del trapianto contro la leucemia", l'effetto opposto della sindrome del trapianto contro l'ospite. Dal 1990, è stato osservato un miglioramento nei risultati del trattamento nei bambini sottoposti a induzione standard della remissione basata sull'uso di citosina arabinoside e antracicline, terapia di consolidamento e, in presenza di un donatore HLA-identico, HSCT allogenico. Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è il metodo più efficace per la prevenzione delle ricadute, tuttavia, durante la prima remissione della leucemia mieloide acuta, è indicato solo per i pazienti ad alto rischio.

Rispetto al trapianto allogenico, il ruolo del trapianto autologo nella prevenzione delle recidive non è così ovvio.

Terapia per la leucemia promielocitica acuta

L'opzione M, secondo l'EAB, è un tipo particolare di leucemia mieloide acuta. È presente in tutte le regioni del mondo, ma in alcune prevale significativamente. Tra tutti i casi di leucemia mieloblastica acuta negli Stati Uniti e in Europa, la leucemia promielocitica acuta rappresenta il 10-15%, mentre in Cina circa un terzo e nella popolazione latinoamericana fino al 46%. Il principale collegamento nella patogenesi e nel segno diagnostico della leucemia promielocitica acuta è la traslocazione t (15; 17) (q22; ql2) con la formazione del gene chimerico PML-RARa. Nel quadro clinico, la coagulopatia è predominante (CID e iperfibrinolisi sono ugualmente probabili), che può peggiorare in concomitanza con la chemioterapia, determinando un elevato tasso di mortalità per sindrome emorragica all'inizio del trattamento (20%). I fattori prognostici sfavorevoli includono la leucocitosi iniziale (il numero di leucociti supera 10x10 ⁹ /l) e l'espressione di CD56 sui promielociti leucemici.

Negli ultimi 20 anni, la prognosi per i pazienti con leucemia promielocitica acuta è passata da "altamente probabile fatalità" a "altamente probabile guarigione". Il contributo maggiore a questi cambiamenti è stato apportato dall'introduzione dell'acido retinoico all-trans (ATRA) in terapia. L'ATRA è un agente differenziante patognomonico che sopprime la trascrizione di PML-RARa, interrompe la via della leucemogenesi e avvia la maturazione dei promielociti atipici in granulociti in vivo e in vitro. L'uso di ATRA nell'induzione consente di raggiungere la remissione nell'80-90% dei pazienti con leucemia promielocitica acuta de novo. L'ATRA elimina le manifestazioni di coagulopatia e non causa aplasia emopoietica, riducendo la probabilità di sanguinamento e sepsi nella fase iniziale del trattamento. La dose standard di ATRA è di 45 mg/m² ^al giorno. È stata dimostrata la possibilità di ridurre la dose del farmaco senza alterarne l'efficacia.

La maggior parte dei pazienti raggiunge la remissione con la monoterapia con ATRA, ma senza terapia aggiuntiva la malattia recidiva quasi sempre entro i primi sei mesi. La strategia migliore è quella di combinare ATRA con la chemioterapia di induzione. L'induzione con acido retinoico tutto-trans in combinazione con antracicline, diversi cicli di consolidamento a base di antracicline e una terapia di mantenimento a basso dosaggio con o senza ATRA hanno dimostrato di fornire una sopravvivenza libera da recidiva del 75-85% a 5 anni negli adulti. L'uso di ATRA nell'induzione contemporaneamente alla chemioterapia offre una sopravvivenza libera da recidiva più elevata rispetto all'uso sequenziale dei farmaci. L'uso della terapia di mantenimento riduce anche la probabilità di recidiva e l'aumento della dose di antracicline nella terapia di induzione e di ATRA nel consolidamento può migliorare gli esiti del trattamento nei pazienti ad alto rischio.

I risultati degli studi sull'efficacia del trattamento della leucemia promielocitica acuta nei bambini non sono ancora stati pubblicati, tuttavia la natura della malattia e i principi della terapia sono gli stessi in tutte le fasce d'età.

Qual è la prognosi della leucemia mieloide acuta?

L'attuale conoscenza della prognosi della leucemia mieloide acuta è la seguente: nel gruppo "buona prognosi", la probabilità di sopravvivenza a 5 anni è del 70% o più, la probabilità di recidiva è inferiore al 25%; nel gruppo "prognosi intermedia", la sopravvivenza è del 40-50%, la recidiva si verifica nel 50% dei pazienti; la categoria "prognosi sfavorevole" è caratterizzata da un'alta probabilità di recidiva (oltre il 70%) e da una bassa probabilità di sopravvivenza a 5 anni, inferiore al 25%.