Quali sono le cause della fibrosi cistica?

La causa della fibrosi cistica è una mutazione del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), situato nella parte centrale del braccio lungo del cromosoma 7. A causa della mutazione genetica, la secrezione prodotta dalle ghiandole esocrine diventa eccessivamente viscosa, causando la patogenesi della malattia. Sono state scoperte più di 1.000 diverse varianti di mutazione, che portano allo sviluppo della malattia con diversi gradi di gravità dei sintomi.

Mutazioni del gene in stato omozigote portano all'interruzione della sintesi della proteina che forma il canale del cloro nelle membrane delle cellule epiteliali, garantendo il trasporto passivo degli ioni cloruro. Come risultato di questa patologia, le ghiandole esocrine secernono una secrezione viscosa con un'alta concentrazione di elettroliti e proteine.

Le lesioni più gravi sono quelle del sistema broncopolmonare e del pancreas. Il coinvolgimento delle vie respiratorie è tipico della fibrosi cistica, ma le alterazioni polmonari precoci si verificano solitamente dopo 5-7 settimane di vita del bambino, sotto forma di ipertrofia delle ghiandole mucose bronchiali e iperplasia delle cellule caliciformi. Il meccanismo di autopulizia dei bronchi è compromesso, il che contribuisce alla proliferazione della microflora patogena e all'insorgenza di infiammazioni: bronchiolite e bronchite. Successivamente, si sviluppano edema della mucosa, broncospasmo secondario e riduzione del lume bronchiale, aumento della produzione di secrezioni bronchiali viscose, progressivo deterioramento della clearance mucociliare: si instaura un circolo vizioso di ostruzione bronchiale.

Nella patogenesi dei disturbi gastrointestinali, il ruolo principale è svolto dai disturbi secretori, che si basano su una diminuzione della componente idroelettrolitica e sull'ispessimento del succo pancreatico, con difficoltà di deflusso e ristagno, che portano alla dilatazione dei dotti escretori, all'atrofia del tessuto ghiandolare e allo sviluppo di fibrosi. Lo sviluppo di questi cambiamenti nel pancreas avviene gradualmente, raggiungendo lo stadio di cicatrizzazione completa entro 2-3 anni. Si verifica una violazione dell'escrezione degli enzimi pancreatici (lipasi, tripsina e amilasi) nella cavità intestinale.

Il sintomo intestinale più precoce e grave è l'ileo da meconio (ostruzione ostruttiva dell'ileo terminale dovuta all'accumulo di meconio viscoso), che si sviluppa a causa dell'insufficienza pancreatica e della disfunzione delle ghiandole dell'intestino tenue. Secondo la letteratura, l'ileo da meconio si verifica nel 5-15% dei pazienti (in media, 6,5%) ed è considerato un segno di una forma grave di fibrosi cistica.

Alterazioni del sistema epatobiliare, solitamente asintomatiche per lungo tempo, vengono osservate in quasi tutti i pazienti di diverse età.

Cosa succede nella fibrosi cistica?

Sistema bronchiale

Le cellule caliciformi e le ghiandole della mucosa delle vie respiratorie producono una grande quantità di secrezione. Nella fibrosi cistica, la secrezione prodotta è caratterizzata da una maggiore viscosità, che ne causa l'accumulo nel lume di bronchi e bronchioli e la loro ostruzione completa o parziale. Nella fibrosi cistica, già durante l'infanzia, spesso nel primo anno di vita, si creano nei polmoni le condizioni per la riproduzione di batteri patogeni e opportunisti. I meccanismi di protezione antimicrobica, inclusa la clearance mucociliare attiva, normalmente in grado di resistere agli agenti patogeni esterni, sopprimendo e prevenendo lo sviluppo di infezioni, sono inefficaci nella fibrosi cistica. I meccanismi di difesa locali sono particolarmente indeboliti sullo sfondo di infezioni virali respiratorie, "aprendo le porte" alla penetrazione di microrganismi patogeni - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. L'accumulo di muco viscoso costituisce un terreno nutritivo per i microrganismi e, a seguito della loro riproduzione, si sviluppa un'infiammazione purulenta. In condizioni di clearance mucociliare alterata, l'ostruzione aumenta, il che porta ad un aggravamento della condizione, a maggiori danni ai tessuti e alla formazione di un circolo vizioso: "ostruzione-infezione-infiammazione".

Il primo agente batterico a colpire le vie respiratorie inferiori è spesso lo S. aureus (il più delle volte isolato dall'espettorato di bambini con fibrosi cistica durante i primi anni di vita). Successivamente, P. aeruginosa compare nella microflora patogena. Se P. aeruginosa, S. aureus e altri batteri patogeni vengono rilevati nell'espettorato di bambini di età inferiore ai 6 mesi, possiamo parlare con sicurezza di colonizzazione cronica delle vie respiratorie inferiori del bambino da parte di questi microrganismi. La progressione del processo infettivo cronico causato da P. aeruginosa è solitamente accompagnata da un aumento della gravità dei sintomi di danno alle vie respiratorie inferiori e da un progressivo deterioramento della funzionalità polmonare. Alcuni patogeni sono in grado di trasformarsi in forme mucose resistenti ai fattori di difesa immunitaria e ai farmaci antimicrobici. Con lo sviluppo di un processo infettivo cronico delle vie respiratorie inferiori, P. aeruginosa è quasi impossibile da eliminare completamente.

Nel contesto di un'infezione virale respiratoria, i pazienti con fibrosi cistica sono spesso infettati da H. influenzae, che porta a gravi disturbi respiratori. Il ruolo di Burkholderia cepacia nella sconfitta delle vie respiratorie inferiori nei pazienti con fibrosi cistica è aumentato. In circa 1/3 dei pazienti, nel contesto di un'infezione da Burkholderia cepacia, si verificano frequenti esacerbazioni del processo infettivo e infiammatorio a carico del sistema broncopolmonare. Comparsa la cosiddetta sindrome seraaa, caratterizzata dallo sviluppo di polmonite fulminante e setticemia (indicando una prognosi sfavorevole). In altri pazienti, Burkholderia cepacia non influenza significativamente il decorso della malattia. La presenza di B. cepacia nell'espettorato indica un alto rischio di sviluppare una superinfezione da P. aeruginosa, S. aureus e H. influenzae.

Occasionalmente, nell'espettorato di pazienti con fibrosi cistica si riscontrano altri rappresentanti della microflora patogena: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens e Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp., il cui ruolo nella patogenesi della fibrosi cistica non è stato ancora definitivamente stabilito.

Anche l'infezione fungina dei polmoni si sviluppa abbastanza spesso nella fibrosi cistica. L'Aspergillus fumigatus causa la forma più grave e clinicamente evidente di micosi polmonare nella fibrosi cistica: l'aspergillosi broncopolmonare allergica, la cui incidenza varia dallo 0,6 all'11%. Se non diagnosticata in tempo e senza un trattamento adeguato, l'infezione fungina si complica con la formazione di bronchiectasie prossimali, che causano un rapido peggioramento della gravità dei disturbi respiratori.

Secondo S. Verhaeghe et al. (2007), la concentrazione di citochine proinfiammatorie è aumentata nel tessuto polmonare dei feti con fibrosi cistica, il che indica un'insorgenza precoce di processi infiammatori che precedono lo sviluppo dell'infezione. I disturbi immunologici sono aggravati dalla colonizzazione a lungo termine delle vie respiratorie inferiori da parte di P. aeruginosa. Nel processo di riproduzione, questi microrganismi producono fattori di virulenza:

• danneggiando l'epitelio delle vie respiratorie inferiori;
• stimolando la produzione di mediatori infiammatori;
• aumento della permeabilità capillare;
• stimolando l'infiltrazione leucocitaria del tessuto polmonare.

Pancreas

I dotti pancreatici possono ostruirsi a causa di coaguli di secrezione, un fenomeno che spesso si verifica prima della nascita del bambino. Di conseguenza, gli enzimi pancreatici prodotti dalle cellule acinose non raggiungono il duodeno e, col tempo, si accumulano e si attivano nei dotti ostruiti, causando l'autolisi del tessuto pancreatico. Spesso, già nel primo mese di vita, il pancreas appare come un ammasso di cisti e tessuto fibroso (da cui il nome alternativo della malattia: fibrosi cistica). A causa della distruzione della parte esocrina del pancreas, i processi di digestione e assorbimento (principalmente grassi e proteine) vengono interrotti, si sviluppa una carenza di vitamine liposolubili (A, D, E e K) che, in assenza di un trattamento adeguato, porta a un ritardo nello sviluppo fisico del bambino. Con alcune mutazioni del gene regolatore della conduttività transmembrana della fibrosi cistica, le alterazioni pancreatiche si formano lentamente e la sua funzionalità viene mantenuta per molti anni.

Tratto gastrointestinale

L'ileo da meconio è un'ostruzione dell'intestino tenue distale con meconio denso e viscoso. È una complicanza della fibrosi cistica che si sviluppa nei neonati a causa di un trasporto alterato di sodio, cloro e acqua nell'intestino tenue, e spesso ne causa l'atresia. La parete intestinale, eccessivamente distesa dal contenuto, può rompersi, causando lo sviluppo di peritonite da meconio (spesso ciò si verifica anche prima della nascita del bambino).

La secrezione altamente viscosa delle ghiandole intestinali può, insieme alle feci, ostruire il lume intestinale sia nei bambini che negli adulti. Il più delle volte, l'ostruzione acuta, subacuta o cronica che porta allo sviluppo di occlusione intestinale si verifica nelle porzioni distali dell'intestino tenue e nelle porzioni prossimali dell'intestino crasso. Le intussuscezioni dell'intestino tenue spesso portano allo sviluppo di occlusione intestinale nei bambini con fibrosi cistica.

Il reflusso gastroesofageo nei pazienti con fibrosi cistica è spesso causato da un'evacuazione ritardata del contenuto gastrico, da un'aumentata produzione di acido cloridrico e da una peristalsi gastrica alterata. Lo sviluppo del reflusso gastroesofageo è inoltre facilitato dall'assunzione di alcuni farmaci che riducono il tono dello sfintere esofageo inferiore (teofillina, salbutamolo) o da alcuni tipi di fisioterapia. Il reflusso ricorrente o costante del contenuto gastrico nell'esofago causa lo sviluppo di un'esofagite di varia gravità, a volte anche di tipo "esofago di Barrett". In caso di reflusso gastroesofageo elevato, sono possibili l'aspirazione del contenuto gastrico e lo sviluppo di polmonite ab ingestis.

Pelle

Nella fibrosi cistica, il contenuto di cloruro di sodio nelle secrezioni delle ghiandole sudoripare supera di circa 5 volte il livello normale. Tali alterazioni nella funzionalità delle ghiandole sudoripare possono essere rilevate già alla nascita e persistono per tutta la vita del paziente. Nei climi caldi, l'eccessiva perdita di cloruro di sodio con il sudore porta a squilibri elettrolitici e alcalosi metabolica, predisponendo così al colpo di calore.

Sistema riproduttivo

Negli uomini affetti da fibrosi cistica, l'azoospermia primaria si sviluppa a causa dell'assenza congenita, dell'atrofia o dell'ostruzione del funicolo spermatico. Anomalie simili nella struttura e nel funzionamento delle ghiandole sessuali si riscontrano anche in alcuni uomini portatori eterozigoti della mutazione del gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica.

La diminuzione della fertilità nelle donne è causata dall'aumentata viscosità del muco cervicale, che rende difficile la migrazione degli spermatozoi dalla vagina.