Depressione: farmaci (antidepressivi)

Trattamento farmacologico della depressione

L'efficacia degli antidepressivi nella depressione maggiore è stata dimostrata in numerosi studi controllati verso placebo che hanno coinvolto complessivamente decine di migliaia di pazienti. In media, gli antidepressivi sono efficaci nel 55-65% dei pazienti. Negli ultimi dieci anni, l'arsenale di fondi per il trattamento della depressione si è espanso in modo significativo. Significativi progressi sono stati fatti nello sviluppo di nuovi prodotti con maggiore sicurezza e tollerabilità.

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All'inizio del 20 ° secolo, il principale metodo di trattamento della depressione maggiore era la terapia "shock", che veniva effettuata con la somministrazione di insulina, che causava ipoglicemia o siero di cavallo. Negli anni '30 fu utilizzato ECT, che fu un grande successo in questo campo. L'ECT è ora considerato un metodo molto efficace e sicuro per trattare la depressione maggiore. Insieme ad altri metodi, questo metodo viene utilizzato in caso di depressione grave, depressione con sintomi psicotici, episodi misti di disturbo bipolare, nonché nel caso di una minaccia immediata alla vita a causa di intento suicidario o rifiuto di assumere cibo e bevande.

Negli anni '40 e '50, gli psicostimolanti (ad esempio D-anfetamina e metilfenidato) venivano usati come antidepressivi, ma il loro uso era limitato a causa degli effetti collaterali. Gli psicostimolanti sono ancora usati come adiuvanti (per potenziare l'effetto degli antidepressivi), e talvolta come monoterapia in pazienti anziani o somaticamente indeboliti, sebbene l'efficacia di questo metodo in studi controllati non sia stata dimostrata. A metà degli anni 1950 ci fu un significativo passo avanti nella farmacoterapia della depressione maggiore, quando è stato scoperto per caso che iproniazide - inibitore della monoamino-ossidasi (MAO) usato per trattare la tubercolosi, è in grado di sollevare l'umore. Le stesse proprietà sono state trovate in imipramina, che è stata sviluppata come alternativa alla clorpromazina neurolettica. Tuttavia, si è scoperto che il farmaco non ha proprietà antipsicotiche, ma può essere usato come antidepressivo. Per il trattamento della depressione, l'imipramina iniziò ad essere utilizzata negli Stati Uniti nel 19S8. Nei prossimi anni apparve tutta una serie di nuovi antidepressivi antimicrobici (TCA) che avevano un effetto farmacologico e clinico simile. TCA correlate a ammine secondarie (ad esempio, desipramina, che è un metabolita di imipramina, nortriptilina, o - un metabolita di amitriptilina), ha dimostrato di essere più sicuro di ammine terziarie, ma erano ancora in grado di causare una serie di gravi effetti collaterali. Nel 1982, il trazodone fu introdotto nella pratica clinica, che fu ampiamente utilizzato fino al primo farmaco del gruppo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina - la fluoxetina (Prozac) apparve nel 1988. Fluoxetina è stato il primo farmaco del gruppo SSRI approvato dalla FDA per il trattamento della depressione. Tuttavia, cinque anni prima in Svizzera, un altro farmaco del gruppo SSRI - fluvoxamina (luvox) cominciò a essere usato. Gli SSRI hanno rivoluzionato il trattamento della depressione maggiore, poiché hanno causato un numero significativamente minore di effetti collaterali ed erano più convenienti da usare senza richiedere una dose di titolazione tanto lunga quanto il TCA e l'IMAO.

L'importanza degli SSRI si è evoluta in un quadro puramente medico, sono diventati parte integrante della cultura americana e hanno generato una serie di problemi relativi al loro uso. Grazie a queste droghe, l'opinione pubblica ha migliorato la comprensione che le gravi malattie mentali hanno radici biologiche, e la diagnosi psichiatrica e la necessità di un trattamento psichiatrico da molti hanno cessato di essere percepiti come uno stigma. Allo stesso tempo, c'erano domande - non vengono spesso prescritti antidepressivi e la farmacoterapia impedisce altri metodi efficaci di trattamento dei disturbi mentali?

Nel 1993, quattro anni dopo la fluoxetina, la sertralina (zoloft), seguita dalla paroxetina (paxil), furono approvate dalla FDA e iniziarono ad essere usate nel trattamento della depressione maggiore. Più tardi, la FDA ha approvato l'uso di questi due farmaci per il disturbo di panico e disturbo ossessivo-compulsivo (OCD). La fluvoxamina è stata approvata per l'uso negli Stati Uniti solo per il trattamento del DOC, ma in molti paesi è anche usata per trattare la depressione. Poco dopo, un altro rappresentante del gruppo SSRI, il citalopram (cipramil), era ampiamente diffuso.

Recentemente, nella pratica clinica sono stati introdotti i cosiddetti antidepressivi atipici, che differiscono nel meccanismo d'azione degli SSRI. Bupropione (wellbutrin) - aminoketone monociclico - apparso per la prima volta nel mercato farmaceutico nel 1989. Tuttavia, il meccanismo della sua operazione rimane poco chiaro fino ad ora. Venlafaxina (Effexor) - duplice inibitore della ricaptazione della serotonina (serotonina e noradrenalina) - meccanismo d'azione simile al triciclici, ma, a differenza di questi, viene privato di una serie di gravi effetti collaterali, tra cui effetti tossici sul cuore. Nefazodone (serzone), un farmaco che è farmacologicamente correlato al trazodone, è un debole inibitore della ricaptazione di serotonina e norepinefrina e un potente antagonista del recettore 5-HT 2. L'ultimo antidepressivo recentemente approvato è la mirtazapina (re-meron), un antagonista dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 e un alfa-agonista dell'α2-adrenorecettore. Molti paesi (ma non negli Stati Uniti) usano inibitori reversibili delle monoaminossidasi, come la moclobemide, che, a differenza dei tradizionali inibitori delle MAO irreversibili, non richiedono restrizioni dietetiche.

Scegliere un antidepressivo

In poco più della metà dei casi dopo il primo episodio di depressione maggiore, la malattia si ripresenta, ma è impossibile prevederne l'ulteriore decorso nel debutto della depressione.

Quando si sceglie un farmaco che può essere prescritto per molti anni, è necessario tener conto della sua efficacia, degli effetti collaterali, delle possibili interazioni con altri farmaci, del costo del farmaco e del meccanismo della sua azione. L'obiettivo del trattamento è ripristinare lo stato di euthymia completa, e non solo mitigare i sintomi, che possono essere considerati solo come un parziale effetto terapeutico. L'effetto della monoterapia con il primo farmaco scelto potrebbe non essere sufficiente per raggiungere l'obiettivo a lungo termine, ma prima di procedere alla terapia di combinazione, si dovrebbe cercare di trovare un farmaco la cui monoterapia avrebbe l'effetto desiderato.

I possibili effetti collaterali degli antidepressivi sono una fonte costante di ansia, sia per il paziente che per il medico. Molti di loro possono essere previsti, conoscendo le caratteristiche dell'interazione farmacologica con diversi tipi di recettori.

Tuttavia, a volte gli effetti collaterali hanno un significato positivo. Ad esempio, un paziente che soffre di depressione maggiore e la sindrome del colon irritabile comorbidità, capacità antidepressivo per bloccare i recettori M-colinergici avrà un impatto positivo, ma un paziente anziano azione sdementsiey holinoliticheskoe del farmaco aggraverà deterioramento cognitivo. L'ipotensione ortostatica è più pericolosa per le donne anziane con osteoporosi (poiché possono rompere la coscia se cadono) rispetto ai pazienti più giovani. Uno dei principali problemi associati all'ammissione a lungo termine di TCA è la possibilità di un aumento del peso corporeo, che a volte è significativo. Nei pazienti con difficoltà ad addormentarsi è spesso tentati di utilizzare un antidepressivo con un forte effetto sedativo, ma va ricordato che questa è solo una manifestazione di depressione, e quindi è necessario per trattare la malattia nel suo insieme, piuttosto che i suoi sintomi individuali. Quindi, un paziente che soffre di insonnia, all'inizio, tale trattamento può essere d'aiuto, ma poi, mentre la depressione peggiora, ci saranno problemi associati a un difficile risveglio mattutino.

Tra gli antidepressivi e i farmaci di altri gruppi, l'interazione farmacologica è possibile. Questo di solito avviene attraverso l'inibizione degli enzimi del citocromo P450 che degradano metabolicamente altri farmaci e spostando un altro farmaco dal legame alle proteine. Le questioni relative all'interazione tra farmaci sono discusse in maggior dettaglio di seguito.

Il costo del trattamento è rilevante non solo per i pazienti, ma anche per i medici e il sistema sanitario. I TCA non proprietari (generici) sono molto più economici (per pillola) rispetto agli antidepressivi della nuova generazione. Tuttavia, si dovrebbe tenere conto del fatto che il costo del farmaco è solo del 4-6% del costo del trattamento in regime ambulatoriale, e l'uso di farmaci più moderni che sono più sicuri e forniscono una maggiore aderenza al trattamento dei pazienti (compliance) alla fine porta a una riduzione dei costi di trattamento.

Ci sono diverse fasi di trattamento della depressione maggiore. Secondo Kupfer (1991) distinguere tra fasi acute, prolungate e di supporto del trattamento. Stadio acuto - l'inizio del trattamento nella fase sintomatica della malattia. Comporta diagnosi, prescrizione di farmaci e titolazione della loro dose. La durata di questa fase viene generalmente calcolata in settimane. Non appena è stato raggiunto un miglioramento significativo o una remissione, si verifica una fase prolungata, che dura 4-9 mesi. L'episodio di depressione che si è sviluppato in questo stadio è considerato una ricaduta e viene generalmente considerato come la continuazione dello stesso episodio, attorno al quale è stato avviato il trattamento dello stadio acuto. Entro la fine di questo stadio il paziente è in uno stato di remissione dopo questo episodio depressivo completato. La terapia di supporto viene somministrata ai pazienti che devono continuare il trattamento. La sua durata non è limitata, l'obiettivo è prevenire lo sviluppo di un nuovo episodio. La terapia di supporto è indicata nel corso ricorrente della depressione maggiore, specialmente in quei casi in cui il paziente ha già sofferto di tre o più episodi depressivi di qualsiasi gravità o almeno due episodi gravi. Se nella fase di terapia di mantenimento si verifica un aumento dei sintomi, allora è visto come un nuovo episodio di depressione, piuttosto che una ricaduta del vecchio.

Nomenclatura degli antidepressivi. Gruppi di antidepressivi sono chiamati dal loro meccanismo d'azione (ad esempio, inibitori delle MAO o SSRI) o struttura chimica (ad esempio, TCA o antidepressivi eterociclici). L'effetto della maggior parte degli antidepressivi è associato all'esposizione a sistemi noradrenergici, serotoninergici o dopaminergici. Gli antidepressivi differiscono nell'intensità dell'inibizione del riassorbimento di diverse monoammine.

Valore influenza di antidepressivi sulla ricaptazione della serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA) espressa in forma logorifmicheskom (su dati ottenuti in vitro). Più lunga è la colonna, più selettivamente il farmaco influenza la cattura della serotonina; più breve è la colonna, più selettivamente il farmaco influenza la ricaptazione della norepinefrina.

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Depressivi triciclici

Negli ultimi trenta anni, l'efficacia degli antidepressivi triciclici è stata ripetutamente confermata in studi controllati con placebo. Prima dell'emergenza di antidepressivi di nuova generazione, gli antidepressivi triciclici erano i farmaci di scelta, e farmaci come imipramina o amitriptilina sono ancora considerati in molti studi come il "gold standard" del trattamento. Si suggerisce che il principale meccanismo d'azione degli antidepressivi triciclici sia l'inibizione nel cervello della ricaptazione della noradrenalina con terminazioni presinaptiche, sebbene i farmaci di questo gruppo inibiscano la ricaptazione della serotonina. L'eccezione è la clomipramina (anafranil), che è un inibitore della ricaptazione della serotonina più potente e selettivo rispetto ad altri antidepressivi triciclici. La clomipramina è utilizzata negli Stati Uniti principalmente per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo, ma nei paesi europei per molti anni viene anche usata come antidepressivo. Gli antidepressivi triciclici, correlati alle ammine secondarie, inibiscono più selettivamente il riassorbimento della noradrenalina rispetto ai loro precursori terziari. Si suggerisce che l'inibizione della ricaptazione della norepinefrina sia la causa dell'aumentato comportamento e dell'ipertensione in alcuni pazienti che assumono antidepressivi triciclici.

Antidepressivi triciclici - l'unica classe di antidepressivi, che è caratterizzata da una relazione tra il livello del farmaco nel siero e l'attività antidepressiva. La concentrazione terapeutica di imipramina nel plasma è superiore a 200 ng / ml (inclusi imipramina e desipramina). Al contrario, in nortriptilina, la finestra terapeutica è nell'intervallo di 50-150 ng / ml; se la concentrazione è superiore o inferiore a questi valori, il suo effetto antidepressivo è indebolito.

Gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici possono limitare il loro uso in alcuni pazienti. Alcuni di essi possono essere indeboliti se iniziamo il trattamento con una piccola dose, e poi gradualmente aumentarlo. Sullo sfondo dell'uso a lungo termine del farmaco, la sedazione di solito passa, mentre l'ipotensione ortostatica di solito non diminuisce con il tempo. Una forte abolizione dei TCA dovrebbe essere evitata a causa del pericolo dell'effetto di rimbalzo causato dalla cessazione dell'azione colinolitica e manifestata da insonnia e diarrea. Un problema più serio è che, rispetto a molti antidepressivi della nuova generazione, gli antidepressivi triciclici hanno un basso indice terapeutico e hanno un effetto negativo sul cuore. Un sovradosaggio con un'assunzione una tantum di una dose di 7-10 giorni del farmaco può portare a un esito fatale. La cardiotossicità in caso di sovradosaggio è causata dal blocco dei canali del sodio veloce, tipico degli agenti antiaritmici di tipo 1a.

Il trattamento di solito inizia con 25-50 mg / die amitriptilina, desipramina o imipramina, o 10-25 mg / die nortriptilina. Se v'è un disturbo di panico in comorbidità dovrebbero aderire al limite inferiore di questo intervallo di dosi, perché questi pazienti sono molto sensibili agli effetti collaterali. La dose viene gradualmente aumentata entro 7-14 giorni fino alla dose terapeutica più bassa. Dopo 2-3 settimane, è possibile un ulteriore aumento della dose. Nei bambini e nelle persone oltre 40 anni prima della nomina degli antidepressivi triciclici, è necessario un ECG. Tuttavia, molti medici conducono un ECG per tutti i pazienti che dovrebbero prescrivere antidepressivi triciclici.

Una quantità considerevole di informazioni è stata accumulata riguardo agli approcci alla somministrazione di TCA con terapia di mantenimento e alla loro efficacia nella depressione ricorrente. Contrariamente alla pratica di utilizzare dosi relativamente elevate nella fase acuta del trattamento e dosi più basse nella fase di terapia di mantenimento, gli studi con TCA dimostrano che la dose che è efficace nella fase acuta dovrebbe essere successivamente mantenuta con terapia continua e di mantenimento. Viene mostrata l'efficacia della terapia a lungo termine dei TCA con recidiva di depressione. In uno studio, i pazienti sono stati selezionati, il numero medio di episodi depressivi maggiori in cui era 4.2, con due episodi che si sono verificati negli ultimi 4 anni. A tutti i soggetti sono state prescritte dosi terapeutiche di imipramina. I pazienti con una buona risposta al trattamento sono stati randomizzati. Nell'80% dei pazienti che hanno continuato a prendere imipramina alla dose terapeutica iniziale dopo la randomizzazione, non si sono verificate esacerbazioni entro 3 anni. Nello stesso gruppo in cui, dopo la randomizzazione, i pazienti hanno assunto un placebo, il 90% di loro ha sviluppato recidive o nuovi episodi depressivi.

Sebbene amoxapina e maprotilina siano correlate agli antidepressivi tetraciclici, sono in gran parte simili ai TCA. La maprotilina è un inibitore della ricaptazione della norepinefrina. L'amoxapina viene metabolizzata con la formazione di loxapina neurolettica, quindi può contemporaneamente influire su entrambi i disturbi affettivi e psicotici. Ma poiché è una specie di combinazione di antidepressivi e antipsicotici con un rapporto fisso della loro attività, di solito non è un mezzo di scelta, dal momento che è impossibile selezionare individualmente la dose di un metabolita che ha attività antipsicotica. Inoltre, in caso di trattamento prolungato con amoxapina, esiste il rischio di sviluppare discinesia tardiva.

La clomipramina è un antidepressivo triciclico con un effetto farmacologico unico. A differenza di altri antidepressivi triciclici, la clomipramina inibisce più selettivamente la ricaptazione della serotonina (circa 5 volte più forte della noradrenalina). Molti lo considerano un "inibitore misto di riassorbimento", che ha alcuni vantaggi nel trattare i casi più gravi di depressione. Tuttavia, non tutti condividono questa visione. Il gruppo scientifico sullo studio degli antidepressivi dell'Università della Danimarca in due diversi studi ha confrontato l'efficacia della clomipramina con l'efficacia della paroxetina o del citalopram. In base ai risultati di questi studi, la clomipramina, un inibitore del reuptake misto, ha superato entrambi gli SSRI in termini di efficacia. In un altro studio, confrontando l'efficacia di imipramina e paroxetina, non c'erano differenze significative, anche se forse la dose media di imipramina (150 mg / die) era troppo bassa. Il confronto in condizioni ospedaliere dell'efficacia di fluoxetina e imipramina non ha rivelato differenze.

Gli antidepressivi triciclici hanno alcuni vantaggi rispetto agli antidepressivi di nuova generazione, tra cui un'efficacia comprovata, oltre 35 anni di esperienza, un costo per compressa inferiore, la capacità di assumere il farmaco una volta al giorno. Tuttavia, perdono significativamente a causa degli effetti collaterali e della sicurezza relativamente bassa. Gli antidepressivi triciclici continuano a svolgere un ruolo importante nel trattamento della depressione maggiore, sebbene non siano più i farmaci di prima scelta.

Inibitori di monoammina ossidasi

Attualmente negli Stati Uniti vengono utilizzati inibitori MAO non selettivi principalmente non selettivi che bloccano contemporaneamente MAO-A e MAO-B. In altri paesi, vengono utilizzati farmaci reversibili e più selettivi, come il moclobemide. A causa del fatto che questi farmaci agiscono selettivamente solo su una isoforma dell'enzima, il loro apporto non richiede restrizioni dietetiche, necessarie quando si utilizzano preparazioni precedenti di questo gruppo. Nel mercato farmaceutico statunitense, gli inibitori delle MAO sono attualmente rappresentati da tre farmaci: fenelzina (nardil), tranilcipromina (parnato) e isocarbossazide (marplane). Tutti inibiscono la MAO-A, la noradrenalina metabolizzante, la serotonina e l'adrenalina e la MAO-B, metabolizzando la feniletilamina, la feniletanolammina, la tiramina e la benzilammina. La dopamina è un substrato per entrambe le isoforme dell'enzima, ma nel sistema nervoso centrale è metabolizzato prevalentemente da MAO-B.

L'effetto terapeutico degli inibitori delle MAO è proporzionale alla loro capacità di inibire l'attività delle piastrine MAO. La dose terapeutica di fenelzina è solitamente di 45-90 mg / sug, tranznipromina - 10-30 mg / sug, isocarbossazide - 30-50 mg / sug. Il trattamento con fenelzina inizia spesso con una dose di 15 mg / sug per 2-4 giorni, quindi aumenta a 30 mg / sug e poi ogni settimana ne vengono aggiunti altri 15 mg. Il trattamento con tranilcipromina di solito inizia con una dose di 10 mg / sug per 2-4 giorni, dopo di che viene aumentata a 20 mg / die, e dopo 7 giorni è possibile un ulteriore aumento della dose. La dose iniziale di isocarbossazide, di regola, è di 10 mg / die, quindi aumenta a 30-50 mg / die.

Gli effetti collaterali degli inibitori MAO includono ipotensione ortostatica, sonnolenza, insonnia, gonfiore, tachicardia, palpitazioni, disfunzioni sessuali, aumento di peso. L'aumento di peso e il gonfiore sono più pronunciati quando si usa la fenelzina, un inibitore delle MAO del gruppo idrazina, rispetto a quando viene assunto tranylcip romin. Per la correzione dell'ipotensione ortostatica, si raccomanda di aumentare l'assunzione di acqua e sale, indossare calze elastiche, prescrivere fludroidrocortisone (florinef) o piccole dosi di caffeina.

A causa del rischio di interazioni indesiderate con cibi contenenti tiramina, e alcuni mezzi di inibitori MAO fredde non sono i farmaci di scelta per la depressione. Quando si trattano con inibitori MAO, si dovrebbe evitare di consumare un pasto ricco di tiramina. Prodotti che permanentemente mantenute e sottoposti a fermentazione pertanto controindicata (ad esempio, molti formaggi, carni, marinate, lieviti, molti vini e birra), la maggior parte dei farmaci presi per il raffreddore, dextramethorphan, meperidina e adrenalina frequentemente utilizzati insieme con anestetici locali. Alcuni pazienti riescono a rompere la dieta senza gravi conseguenze, ma dovrebbero essere ricordato che il contenuto tiramina anche di un solo pezzo di formaggio può variare notevolmente, e le possibili conseguenze di una aumento del rischio di ictus e infarto del miocardio. Molti clinici precedentemente scaricate pazienti nifedipina (10 mg) o clorpromazina (100 mg), che il paziente deve prendere l'aspetto di un forte mal di testa, e poi immediatamente consultare un medico.

Gli inibitori MAO sono antidepressivi efficaci. La loro efficacia è dimostrata in caso di depressione maggiore, depressione con sintomi atipici, depressione nel disturbo bipolare e anche con due disturbi d'ansia - disturbo di panico e fobia sociale.

Trazodone. Il trazodone si riferisce alle triazolopiridine e differisce dagli altri antidepressivi nelle proprietà chimiche e nel meccanismo d'azione. A differenza dei TCA, il trazodone non ha quasi proprietà colinolitiche e antiaritmiche, il che lo rende attraente per il trattamento della depressione. Per il trattamento della depressione sono generalmente necessarie dosi di 400-600 mg / die, ma quando si assume questa dose, molti pazienti presentano una ipotensione ortostatica pronunciata e sedazione, che limita l'uso del farmaco. Il trattamento di solito inizia con una dose di 50-150 mg / die, quindi aumenta a 400-600 mg / die (la dose giornaliera è divisa in più dosi).

Un effetto collaterale raro ma grave è il priapismo, che si sviluppa in media in 1 su 6000 uomini. Con qualsiasi manifestazione di disfunzione erettile, ad esempio, con un allungamento eccessivo dell'erezione o la comparsa di esso in una situazione inappropriata, il paziente deve essere immediatamente esaminato. Attualmente, date le sue proprietà sedative, il trazodone viene spesso usato in combinazione con gli SSRI con insonnia persistente. Per fare questo, solitamente prescritto 25-100 mg di trazodone per 30-60 minuti prima di andare a dormire.

Bupropione. Il bupropione, un composto del gruppo degli aminoketoni, è un debole inibitore della ricaptazione di dopamina e norepinefrina, ma non influenza la ricaptazione della serotonina. Di solito è preso tre volte al giorno, quando si utilizza una forma di rilascio sostenuto recentemente - due volte al giorno. A differenza di altri antidepressivi, in particolare gli SSRI, il bupropione non influisce sulla funzione sessuale, che è il suo grande vantaggio. Inoltre, il bupropione non ha azione anticolinergica e un aumento del peso corporeo sullo sfondo della sua somministrazione è molto raro. Vi sono prove che il bupropione provoca meno spesso una transizione dalla depressione alla mania in pazienti con disturbo bipolare.

L'ingresso di bupropione nel mercato farmaceutico statunitense è stato sospeso dopo numerosi casi di crisi epilettiche in pazienti con bulimia che hanno assunto il farmaco. Quando si riceve un modulo standard di bupropione in una dose non superiore a 450 mg / die, la probabilità di attacchi è 0,33-0,44% (per il confronto: quando si riceve 100 mg / die TCA è dello 0,1%, e quando si ricevono 200 mg / giorno TCA - 0,6-0,9%). Il trattamento con la forma standard di bupropione inizia con una dose di 75-100 mg / die, quindi aumenta a 150-450 mg / die. Per ridurre il rischio di convulsioni con l'uso della forma standard di bupropione, si raccomandano più di 150 mg in una volta e l'intervallo tra le dosi dovrebbe essere di almeno 4 ore. Una forma a rilascio prolungato viene solitamente somministrata a 150 mg due volte al giorno. Il rischio di attacchi epilettici durante l'assunzione di questa forma è inferiore, forse a causa di una minore concentrazione di picco del farmaco. Recentemente, il bupropione è stato approvato dalla FDA per il trattamento della dipendenza da nicotina ed è ora commercializzato con il nome commerciale "ziban".

Inibitori selettivi del re-uptake

Attualmente utilizzato cinque farmaci dal gruppo di SSRI: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e. Sono tutti efficaci nel trattamento della depressione maggiore. Inoltre, l'efficacia di alcuni di essi si è rivelato distimia, episodio depressivo, disturbi bipolari, disturbo disforico della fase luteale tardiva (sindrome premestruale), disturbo di panico, disturbo da stress post-traumatico, disturbo ossessivo compulsivo e fobia sociale. Si presume che tutti i membri di questa classe agiscono inibendo la ricaptazione della serotonina terminale presinaptico. Sebbene tutti SSRI hanno più somiglianze che differenze, e, apparentemente, lo stesso meccanismo di azione, ci sono differenze nello spettro di effetti collaterali tra di loro, il grado di interazione con altri farmaci, farmacocinetica. La mancanza di effetto di uno del gruppo di antidepressivi non preclude l'efficacia dell'altro. Tuttavia, in molte linee guida raccomanda che in caso di guasto di passare a un antidepressivo un diverso gruppo farmacologico.

Fluoxetina. Ad oggi, la fluoxetina è uno degli antidepressivi più usati. La sua comparsa nel 1988 ha portato a cambiamenti significativi nella pratica della terapia per la depressione. Attualmente, la fluoxetina è approvata per l'uso in casi di depressione maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo e bulimia. Inoltre, secondo studi controllati, è efficace in una serie di altri disturbi affettivi e di ansia, tra cui disordine disforico della fase luteale in ritardo (sindrome premestruale) e disturbo di panico.

Contrariamente ai TCA, in cui la curva dose-risposta è piuttosto ripida in depressione, la fluoxetina è piatta nell'intervallo di dosaggio compreso tra 5 e 80 mg / die. Alcune difficoltà nell'interpretazione di questa dipendenza sono associate a una lunga emivita della fluoxetina e del suo metabolita primario, la norfluoxetina, che è anche in grado di inibire la ricaptazione della serotonina. In fluoxetina, è 1-3 giorni (all'inizio del trattamento) e 4-6 giorni (con ricovero a lungo termine). Il periodo di semieliminazione della norfluoxetina, indipendentemente dalla durata dell'ammissione, è di 4-16 giorni.

Studi controllati con placebo e studi comparativi con altri antidepressivi, che ha coinvolto migliaia di pazienti con depressione hanno mostrato costantemente i vantaggi della fluoxetina. La fluoxetina non causa effetti collaterali nel sistema cardiovascolare, così è più sicuro di TCA. Fluoxetina non ha effetti clinicamente significativi sui recettori M-colinergici, recettori istamina H1, alfa 1-adrenergici e la serotonina recettori 5-NT1- e 5-HT2, che spiega lo spettro più favorevole di effetti collaterali rispetto ai triciclici. Gli effetti indesiderati più comuni di fluoxetina includono mal di testa, irritabilità, insonnia, sonnolenza, ansia e tremori. Occasionalmente ci sono acatisia (sensazione di irrequietezza interiore, diminuisce con l'attività motoria) e distonia, che spesso si verificano durante l'assunzione di neurolettici. Spesso ci sono effetti collaterali del tratto gastrointestinale: nausea, diarrea, secchezza delle fauci, anoressia, dispepsia. Dopo l'introduzione del farmaco, in pratica, si è scoperto che non è così spesso provoca nausea, come osservato negli studi di registrazione. Inoltre, la nausea può essere ridotto al minimo, se si prende il farmaco durante o dopo il pasto e ridurre la dose iniziale di particolarmente sensibili ai suoi pazienti. Di norma, la nausea è transitoria.

Al contrario, la frequenza delle disfunzioni sessuali negli studi di registrazione era inferiore a quella che si è rivelata nella pratica. Forse questo è dovuto al fatto che nei primi studi, ai pazienti non venivano fatte domande su tali violazioni. Gli SSRI possono causare un inizio ritardato dell'orgasmo o anorgasmia, una diminuzione della libido. Per la correzione di questo effetto collaterale vengono proposte varie misure: una dose ridotta, turismo farmaco (per formulazioni con relativamente breve emivita di eliminazione) e un'assegnazione supplementare buspirone, yohimbina, amantadina, ciproeptadina o bupropione.

La dose iniziale raccomandata di fluoxetina è di 20 mg / die, sebbene i pazienti con maggiore sensibilità ai suoi effetti indesiderati possano iniziare con una dose più bassa. Molti pazienti con depressione o la dose distimia di 20 mg / die euthymia ripristina lo stato, ma gli altri pazienti hanno bisogno di dosi più elevate. La titolazione della dose deve essere molto lenta, poiché lo stato di equilibrio dopo il successivo aumento della dose viene stabilito dopo 40-80 giorni. Se la terapia a lungo termine sullo sfondo di SSRI effetto antidepressivo è ridotto, è spesso possibile essere migliorata aumentando o riducendo la dose. Per trattare il disturbo ossessivo-compulsivo, sono spesso richieste dosi più elevate di fluoxetina rispetto al trattamento della depressione maggiore.

Sertralina. Era il secondo SSRI, usato negli Stati Uniti per il trattamento della depressione. E 'stato anche approvato per il trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi e di panico. Con il metabolismo della sertralina, non si formano composti attivi che abbiano un effetto terapeutico.

L'efficacia della sertralina nella depressione maggiore è stata dimostrata in numerosi studi clinici. In un piccolo studio, è stato notato che la sertralina previene più efficacemente episodi di depressione ripetuti rispetto alla fluvoxamina. Uno studio più ampio ha dimostrato che nel trattamento della distimia sertralina ad una dose media di 139,6 ± 58,5 mg / die è equivalente nel suo effetto a imipramina in una dose di 198,8 ± 91,2 mg / die.

Gli effetti indesiderati più comuni della sertralina sono disturbi gastrointestinali, come nausea, diarrea e dispepsia. Inoltre, provoca spesso tremori, vertigini, insonnia, sonnolenza, sudorazione, secchezza delle fauci, disfunzione sessuale.

Il trattamento è consigliato per iniziare con una dose di 50 mg / die. Ma molti pazienti tollerano meglio lo schema con una dose iniziale più bassa: 25 mg / giorno per 4 giorni, poi 50 mg / giorno per 5 giorni e ulteriori 100 mg / giorno. In uno studio controllato cieco con dosaggio flessibile in pazienti con depressione, la dose media effettiva ha superato i 100 mg / die, mentre molti pazienti hanno richiesto una dose nell'intervallo da 100 a 200 mg / die.

Paroxetina. È usato negli Stati Uniti per il trattamento della depressione dal 1993. Successivamente, sono state registrate anche le sue altre indicazioni: disturbo ossessivo-compulsivo e di panico. L'efficacia della paroxetina per la depressione maggiore è stata dimostrata in modo convincente in una serie di studi in doppio cieco controllati con placebo. Un confronto tra l'efficacia di diverse dosi con una grande depressione ha mostrato che la paroxetina ha una curva dose-effetto nel range di dosaggio da 20 a 50 mg / die. Tuttavia, in alcuni pazienti, l'aumento della dose porta ad un maggiore effetto. Studi comparativi condotti su pazienti ambulatoriali hanno dimostrato che paroxetina non è inferiore a imipramina, clomipramina, nefazodone e fluoxetina in efficacia. Due studi comparativi condotti in un ospedale hanno dimostrato che la paroxetina non è inferiore in efficacia a imipramina e amitriptilina. Tuttavia, in un altro studio comparativo condotto in un ospedale, la paroxetina ha rinunciato alla efficacia di clomipramina. In tutti gli studi comparativi, la paroxetina ha causato meno effetti collaterali rispetto ai TCA. In uno studio di 12 mesi, un effetto stabile con paroxetina era paragonabile a quello di imipramina, ma con TCA, il numero di pazienti che hanno abbandonato lo studio a causa di effetti collaterali intollerabili era due volte più alto di paroxetina.

Gli effetti indesiderati più comuni della paroxetina sono nausea, secchezza delle fauci, cefalea, astenia, costipazione, capogiri, insonnia, diarrea, disfunzione sessuale. Va notato che il mal di testa era molto comune nei pazienti che assumevano placebo. Come con altri SSRI, la nausea nel trattamento con paroxetina può essere ridotta assumendo il farmaco durante o dopo un pasto. Nella maggior parte dei pazienti, la nausea è transitoria. La dose iniziale raccomandata di paroxetina è di 20 mg / die. Nei pazienti che sono particolarmente sensibili ai suoi effetti collaterali, il trattamento deve essere iniziato con una dose inferiore di 10 mg / die, e dopo 4 giorni può essere aumentato a 20 mg / die. Studi clinici controllati hanno dimostrato che la dose minima efficace è di 20 mg / die. Se è necessaria una dose più elevata, essa viene aumentata a intervalli di 1 settimana.

Fluvoxamina. Negli Stati Uniti è usato per trattare il disturbo ossessivo-compulsivo. Ma, come gli altri SSRI, la fluvoxamina è efficace anche in caso di depressione maggiore. La dose terapeutica varia solitamente da 100 a 250 mg / die.

La venlafaxina. Inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina. Secondo alcuni studi, la disfunzione di entrambi i sistemi noradrenergici e serotoninergici è importante nella patogenesi della depressione. La venlafaxina agisce su entrambi questi sistemi, ma non ha effetti collaterali inerenti ai TCA e non richiede restrizioni sull'assunzione di altri farmaci e dieta, come inibitori delle MAO. A questo proposito, la venlafaxina ha un numero di proprietà uniche che lo distinguono dagli altri antidepressivi. Al contrario degli SSRI, quando si tratta di depressione con venlafaxina, la curva dose-risposta è lineare in natura, come nel TCA.

Come dimostrato dagli studi ambulatoriali, la venlafaxina non è inferiore in efficacia a imipramina e trazodone. Uno studio clinico condotto in un ospedale ha mostrato che la venlafaxina (alla dose media di 200 mg / die) è superiore alla fluoxetina (a una dose media di 40 mg / die) dopo le 4 e le 6 settimane di terapia. In uno studio, è stato dimostrato che la venlafaxina può essere utile nella depressione resistente al trattamento. In questo studio, la depressione è stata considerata resistente alla terapia quando inefficace:

1. tre diversi antidepressivi, il cui effetto è stato migliorato da ausiliari, o
2. ECT e due diversi antidepressivi con ausiliari. Alla dodicesima settimana di terapia con venlafaxina, circa il 20% dei pazienti aveva o un effetto completo (un punteggio di depressione di Hamilton <9 punti) o un effetto parziale (una riduzione del punteggio di depressione di Hamiltoniana di almeno il 50%).

Serie di effetti collaterali della venlafaxina è simile a quella degli SSRI, l'astenia più comune, sudorazione, nausea, costipazione, anoressia, vomito, sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, irritabilità, ansia, tremori, disturbi dell'accomodazione, eiaculazione disordine / orgasmo e ridotto potenza negli uomini. L'esperienza clinica del farmaco ha mostrato che la disfunzione sessuale può verificarsi nelle donne. Molti di questi effetti indesiderati, in particolare la nausea, possono essere ridotti al minimo se si inizia il trattamento con una dose inferiore a quella raccomandata nelle istruzioni del farmaco. Molti pazienti tollerano bene la venlafaxina se la dose iniziale è di 18,75 mg (mezza compressa 37,5 mg) due volte al giorno. Dopo 6 giorni, la dose viene aumentata a 37,5 mg due volte al giorno. La dose efficace di venlafaxina varia da 75 a 375 mg / die.

Attualmente, una forma a rilascio ritardato di venlafaxina (XR) è disponibile sotto forma di capsule contenenti 37,5 mg, 75 mg e 150 mg della sostanza attiva. Il trattamento con questo farmaco inizia con una dose di 37,5 mg / die, una settimana dopo viene aumentato a 75 mg / die. La gamma di dosi efficaci in questo caso è probabilmente la stessa di quando si assume la solita forma di venlafaxina, sebbene negli studi clinici la venlafaxina XR sia stata testata a dosi non superiori a 225 mg / die. La forma con rilascio ritardato meno spesso causa effetti collaterali rispetto alla solita forma di venlafaxina.

Nefazodone (serzon) è un antidepressivo che è vicino al trazodone nella sua struttura chimica. Nefazodone è un debole inibitore della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, e serotonina 5-HT 2 recettori. Inoltre, il nefazodone blocca i recettori alfa1-adrenergici, provocando così ipotensione ortostatica. Apparentemente, nefazodone alcun effetto clinicamente significativo sulla alfa 1 e recettori beta-adrenergici, recettori M-colinergici, i recettori 5-HT1A, recettori della dopamina e recettori GABA. Il metabolismo di nefazodone si forma una serie di composti attivi, tra cui gidroksinefazodon (simile nelle sue proprietà farmacologiche, al composto di partenza) metahlorfenilpiperazin (mCPP), che è un agonista di 5-HT, in - e 5-NT1S recettori e 5-HT 2 antagonista - e I recettori 5-HT3 e il metabolita triazolidione, le cui proprietà sono poco conosciute. Concentrazione plasmatica nefazodone raggiunge l'equilibrio in 4-5 giorni, con nefazodone e gidroksinefazodon accumulano ad una concentrazione che è 2-4 volte superiore alla concentrazione dopo una singola dose. Ricezione nefazodone durante cibo rallenta l'assorbimento, con concentrazioni plasmatiche di picco possono essere ridotti del 20%.

Negli Stati Uniti, il nefazodone è stato approvato dalla FDA come farmaco per il trattamento della depressione maggiore. La sua efficacia nella depressione maggiore è stata dimostrata in studi controllati con placebo. La dose terapeutica media nel trattamento della depressione maggiore è 400-600 mg / die, è divisa in due dosi. Il trattamento ambulatoriale è raccomandato a partire da una dose di 50 mg 2 volte al giorno, quindi aumenta ogni 4-7 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni di nefazodone sono: sonnolenza, secchezza delle fauci, nausea, capogiri, stitichezza, astenia, confusione, violazione della sistemazione.

Il nefazadone inibisce l'attività del citocromo P450 3A e può interagire con i farmaci che sono il substrato di questo enzima. Inoltre, interagisce con quei farmaci che si legano alle proteine plasmatiche. Pertanto, i produttori non raccomandano la combinazione di nefazodone con terfenadina (seldano), astemisolo (gismanalom), cisapride (propulsione). Con l'ammissione simultanea con digossina nei giovani uomini, il nefazadone aumenta le sue concentrazioni massime e minime del 29 e del 27%, rispettivamente, mentre l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta del 15%. Attenzione deve essere combinata con nefazadonom triazol (haltsion) e alprazolam (ksanaks), perché inibisce il metabolismo delle benzodiazepine. Con nefazadonom è impossibile combinare inibitori MAO. Quando si passa da inibitori MAO a nefazadone (o viceversa), è necessario un periodo di lavaggio sufficientemente lungo. Nefazodone è disponibile in compresse da 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg.

La mirtazapina (remeron) è un antidepressivo tetraciclico a struttura piperazino-azepina. L'effetto terapeutico della mirtazapina è spiegato dall'aumento della trasmissione noradrenergica e serotoninergica nel sistema nervoso centrale. Nell'esperimento è stato dimostrato che la mirtazapina blocca i recettori alfa 1-adrenergici, il che porta ad un aumento del rilascio di norepinefrina e serotonina dalle terminazioni nervose. Inoltre, la mirtazapina è un antagonista dei recettori 5-HT2 e 5-HT3, ma non influisce sui recettori 5-HT1A e 5-HT1B. Il blocco dei recettori Hj dell'istamina è probabilmente la causa dell'effetto sedativo pronunciato che si verifica quando vengono somministrate dosi più basse. L'ipotensione ortostatica è relativamente rara e può essere dovuta al moderato effetto adrenobloblico del farmaco sulla periferia.

La concentrazione massima di mirtazapina nel plasma si raggiunge 2-4 ore dopo la somministrazione. Il periodo di semieliminazione è di 20-40 ore. Il metabolismo della mirtazapina si verifica per demetilazione e idrossilazione, seguito dalla coniugazione con glucuronide. L'idrossilazione viene effettuata dagli isoenzimi 1A2 e 2D6 del sistema del citocromo P450, mentre l'isoenzima ZA catalizza la formazione dei metaboliti N-desmetil e N-ossido. Nell'intervallo di dose compreso tra 15 e 80 mg / die esiste una relazione lineare tra la dose e la concentrazione del farmaco nel plasma. Il periodo medio di mezza eliminazione della mirtazepina è più lungo nelle donne (37 ore) che negli uomini (26 ore), sebbene il significato clinico di questa differenza non sia determinato.

L'efficacia della mirtazapina nella depressione maggiore è stata dimostrata in quattro studi controllati verso placebo condotti su pazienti ambulatoriali adulti. La dose media efficace in questi studi variava da 21 a 32 mg / die. Gli effetti indesiderati più comuni della mirtazapina sono: sonnolenza, aumento dell'appetito, aumento di peso, capogiri. Nel 15% dei pazienti che assumono mirtazepina, un aumento dei livelli di colesterolo dopo aver mangiato è superiore al 20% (rispetto alla norma). Negli studi di registrazione, due dei 2.796 pazienti avevano agranulocitosi e il terzo paziente aveva neutropenia. La martazapina non può essere combinata con gli inibitori MAO e, passando da questo agli inibitori MAO (o viceversa), è necessario un periodo di lavaggio sufficientemente lungo. Sebbene non vi siano dati sull'interazione clinicamente significativa della mirtazapina con il sistema del citocromo P450, questo problema non è stato adeguatamente studiato.

La mirtazapina è disponibile in compresse da 15 mg e 30 mg. La dose iniziale è solitamente di 15 mg / die, successivamente viene aumentata ogni 7-14 giorni. Se ad una dose di 7,5-15 mg / die c'è sonnolenza, spesso si passa dopo aver aumentato la dose a 30-45 mg / die. Negli anziani, così come nelle malattie del fegato e dei reni, la dose di mirtazapina deve essere ridotta.

Farmacocinetica e interazione farmacologica

Gli antidepressivi di nuova generazione differiscono significativamente nella durata del periodo di semieliminazione (varia da alcune ore a diversi giorni) e il grado di legame alle proteine plasmatiche.

La possibilità di interazione farmacologica tra antidepressivi di una nuova generazione e altri farmaci attrae sempre più attenzione. Tuttavia, vi sono ancora informazioni insufficienti sul significato clinico e sulla frequenza dell'interazione di questi fondi. Con l'uso di antidepressivi, sono particolarmente comuni due tipi di interazioni farmacologiche: lo spostamento di altri farmaci da composti con proteine plasmatiche e l'inibizione del citocromo P450. L'induzione di enzimi del citocromo P450 sotto l'influenza di antidepressivi è osservata meno spesso. Nel plasma, i farmaci non sono specificatamente associati principalmente all'albumina o alfa-1-glicoproteine acide. Quando la sostanza viene spostata dal legame con le proteine, aumenta la concentrazione del farmaco attivo, che può portare ad un effetto potenziato alla stessa dose. Ancora più dati sulle interazioni farmacologiche a causa dell'inibizione degli enzimi del citocromo P450.

La presenza di interazioni farmacologiche deve essere presa in considerazione quando il trattamento o gli effetti indesiderati si verificano a una dose inferiore rispetto al solito. Alcune interazioni farmacologiche non appaiono clinicamente e rimangono inosservate fino a portare a gravi complicazioni. In definitiva, le interazioni farmacocinetiche portano a risultati farmacodinamici.

Il significato clinico dell'inibizione del citocromo P450 dipende da una serie di fattori. I fattori di rischio per le interazioni farmacologiche sono la ricezione di un gran numero di diversi farmaci, una violazione della funzionalità renale ed epatica e dell'età. I fattori di rischio sono anche l'assunzione di inibitori attivi del citocromo P450, come chinidina e ketoconazolo. La consapevolezza delle possibili interazioni farmacologiche e il loro attento monitoraggio sono la migliore tattica per aumentare l'efficacia del trattamento e ridurre la probabilità di effetti collaterali.