Depressione - Farmaci (antidepressivi)

Trattamento farmacologico della depressione

L'efficacia degli antidepressivi nella depressione maggiore è stata dimostrata in numerosi studi controllati con placebo, che complessivamente hanno coinvolto decine di migliaia di pazienti. In media, gli antidepressivi sono efficaci nel 55-65% dei pazienti. Nell'ultimo decennio, l'arsenale di farmaci per il trattamento della depressione si è ampliato significativamente. Sono stati compiuti progressi significativi nello sviluppo di nuovi farmaci più sicuri e tollerabili.

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All'inizio del XX secolo, il trattamento principale per la depressione maggiore era la terapia d'urto, che prevedeva la somministrazione di insulina, che causava ipoglicemia, o di siero di cavallo. Negli anni '30 fu introdotta la TEC, che rappresentò un importante progresso in questo campo. La TEC è ancora considerata un trattamento molto efficace e sicuro per la depressione maggiore. Insieme ad altri metodi, questa metodica viene utilizzata per la depressione grave, la depressione con sintomi psicotici, gli episodi misti di disturbo bipolare e in caso di pericolo di vita immediato dovuto a intenzioni suicidarie o rifiuto di mangiare o bere.

Negli anni '40 e '50, gli psicostimolanti (ad esempio, D-amfetamina e metilfenidato) venivano utilizzati come antidepressivi, ma il loro uso era limitato dagli effetti collaterali. Gli psicostimolanti sono ancora utilizzati come adiuvanti (per potenziare l'effetto degli antidepressivi) e talvolta come monoterapia in pazienti anziani o somaticamente debilitati, sebbene la loro efficacia non sia stata dimostrata in studi controllati. Un importante passo avanti nella farmacoterapia della depressione maggiore si verificò a metà degli anni '50, quando si scoprì accidentalmente che l'iproniazide, un inibitore delle monoamino ossidasi (IMAO) utilizzato per il trattamento della tubercolosi, aveva proprietà di miglioramento dell'umore. Proprietà simili furono riscontrate nell'imipramina, sviluppata come alternativa al neurolettico clorpromazina. Tuttavia, il farmaco si rivelò privo di proprietà antipsicotiche, ma può essere utilizzato come antidepressivo. L'imipramina fu introdotta negli Stati Uniti per il trattamento della depressione nel 1988. Negli anni successivi, apparve una serie di nuovi antidepressivi triciclici (TCA), con effetti farmacologici e clinici simili. I TCA amminici secondari (come la desipramina, un metabolita dell'imipramina, o la nortriptilina, un metabolita dell'amitriptilina) erano più sicuri delle ammine terziarie, ma potevano comunque causare una serie di gravi effetti collaterali. Il trazodone fu introdotto nella pratica clinica nel 1982 e fu ampiamente utilizzato fino alla comparsa del primo inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, la fluoxetina (Prozac), nel 1988. La fluoxetina fu il primo SSRI approvato dalla FDA per il trattamento della depressione. Tuttavia, cinque anni prima, un altro SSRI, la fluvoxamina (Luvox), era stato introdotto in Svizzera. Gli SSRI hanno rivoluzionato il trattamento della depressione maggiore perché causavano molti meno effetti collaterali ed erano più comodi da usare, non richiedendo una titolazione del dosaggio così lunga come accade con gli TCA e gli IMAO.

L'importanza degli SSRI ha trasceso l'ambito medico, diventando parte integrante della cultura americana e sollevando interrogativi sul loro utilizzo. Questi farmaci hanno accresciuto la consapevolezza pubblica sulle radici biologiche delle gravi malattie mentali e hanno destigmatizzato la diagnosi psichiatrica e la necessità di un trattamento da parte di uno psichiatra. Allo stesso tempo, sono sorti interrogativi sul fatto che gli antidepressivi vengano prescritti in modo eccessivo e se la terapia farmacologica stia soppiantando altri trattamenti efficaci per i disturbi mentali.

Nel 1993, quattro anni dopo la fluoxetina, la sertralina (Zoloft), seguita dalla paroxetina (Paxil), furono approvate dalla FDA per il trattamento della depressione maggiore. La FDA in seguito approvò l'uso di questi due farmaci per il disturbo di panico e il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC). La fluvoxamina fu approvata negli Stati Uniti solo per il DOC, ma è utilizzata anche in molti paesi per il trattamento della depressione. Qualche tempo dopo, un altro SSRI, il citalopram (cipramil), divenne ampiamente utilizzato.

Recentemente, i cosiddetti antidepressivi atipici, il cui meccanismo d'azione differisce da quello degli SSRI, sono stati introdotti nella pratica clinica. Il bupropione (Wellbutrin), un aminochetone monociclico, è apparso per la prima volta sul mercato farmaceutico nel 1989. Tuttavia, il suo meccanismo d'azione rimane tutt'oggi poco chiaro. La venlafaxina (Effexor), un doppio inibitore della ricaptazione (sia della serotonina che della noradrenalina), ha un meccanismo d'azione simile a quello dei TCA, ma, a differenza di questi, è priva di numerosi effetti collaterali gravi, tra cui l'assenza di effetti tossici sul cuore. Il nefazodone (Serzone), un farmaco farmacologicamente correlato al trazodone, è un debole inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e un potente antagonista del recettore 5-HT2. L'antidepressivo più recentemente approvato è la mirtazapina (Re-meron), un antagonista dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 e un agonista dei recettori alfa-2 adrenergici. Molti paesi (ma non gli Stati Uniti) utilizzano inibitori reversibili delle monoamino ossidasi come la moclobemide, che, a differenza dei tradizionali inibitori irreversibili delle MAO, non richiedono restrizioni dietetiche.

Scegliere un antidepressivo

In poco più della metà dei casi, dopo il primo episodio di depressione maggiore, la malattia diventa recidivante, ma è impossibile prevederne l'ulteriore decorso all'esordio della depressione.

Nella scelta di un farmaco che può essere prescritto per molti anni, è necessario considerarne l'efficacia, gli effetti collaterali, le possibili interazioni con altri farmaci, il costo del farmaco e il suo meccanismo d'azione. L'obiettivo del trattamento è il ripristino di uno stato di completa eutimia, e non solo l'alleviamento dei sintomi, che può essere considerato solo un effetto terapeutico parziale. L'effetto della monoterapia con il primo farmaco scelto potrebbe essere insufficiente per raggiungere l'obiettivo a lungo termine, ma prima di passare alla terapia di combinazione, è opportuno cercare di trovare un farmaco che abbia l'effetto desiderato in monoterapia.

I potenziali effetti collaterali degli antidepressivi sono fonte di costante preoccupazione sia per il paziente che per il medico. Molti di essi possono essere previsti conoscendo le interazioni del farmaco con i diversi tipi di recettori.

Tuttavia, a volte gli effetti collaterali hanno un effetto positivo. Ad esempio, in un paziente con depressione maggiore e sindrome dell'intestino irritabile concomitante, la capacità di un antidepressivo di bloccare i recettori M-colinergici avrà un effetto benefico, ma in un paziente anziano con demenza, l'effetto anticolinergico del farmaco peggiorerà il deterioramento cognitivo. L'ipotensione ortostatica è più pericolosa per le donne anziane con osteoporosi (poiché possono fratturarsi un'anca in caso di caduta) rispetto ai pazienti più giovani. Uno dei principali problemi associati all'uso a lungo termine di TCA è la possibilità di aumento di peso, che può essere significativo. I pazienti con difficoltà ad addormentarsi sono spesso tentati di usare un antidepressivo con un forte effetto sedativo, ma è necessario ricordare che questa è solo una manifestazione della depressione e quindi è la malattia nel suo complesso a dover essere trattata, non i singoli sintomi. Pertanto, per un paziente che soffre di insonnia, tale trattamento può inizialmente essere d'aiuto, ma poi, con l'attenuarsi della depressione, insorgono problemi associati alla difficoltà a svegliarsi al mattino.

Sono possibili interazioni farmacologiche tra antidepressivi e farmaci di altri gruppi. Ciò si verifica solitamente attraverso l'inibizione degli enzimi del citocromo P450 che svolgono la degradazione metabolica di altri farmaci e lo spiazzamento dell'altro farmaco dal suo legame proteico. Le interazioni farmacologiche sono discusse più dettagliatamente di seguito.

Il costo del trattamento è rilevante non solo per i pazienti, ma anche per i medici e il sistema sanitario. I TCA generici sono molto più economici (per compressa) rispetto agli antidepressivi di nuova generazione. Tuttavia, va tenuto presente che il costo del farmaco è pari solo al 4-6% del costo del trattamento ambulatoriale e che l'uso di farmaci più moderni, più sicuri e che garantiscono una maggiore aderenza al trattamento da parte del paziente (compliance), si traduce in definitiva in costi di trattamento inferiori.

Esistono diverse fasi di trattamento per la depressione maggiore. Secondo Kupfer (1991), si distinguono le fasi acuta, continua e di mantenimento. La fase acuta è l'inizio del trattamento nella fase sintomatica della malattia. Comprende la diagnosi, la prescrizione dei farmaci e la titolazione del loro dosaggio. La durata di questa fase è solitamente misurata in settimane. Non appena si raggiunge un miglioramento significativo o una remissione, inizia la fase di continuazione, che dura 4-9 mesi. Un episodio di depressione che si sviluppa in questa fase è considerato una ricaduta e viene solitamente valutato come una continuazione dello stesso episodio per il quale il trattamento è stato iniziato nella fase acuta. Al termine di questa fase, il paziente è in uno stato di remissione dopo la conclusione di questo episodio depressivo. La terapia di mantenimento viene somministrata ai pazienti che necessitano di un trattamento continuativo. La sua durata non è limitata, l'obiettivo è prevenire lo sviluppo di un nuovo episodio. La terapia di mantenimento è indicata per la depressione maggiore ricorrente, soprattutto nei casi in cui il paziente abbia già sofferto di tre o più episodi depressivi di qualsiasi gravità o di almeno due episodi gravi. Se i sintomi peggiorano durante la terapia di mantenimento, si tratta di un nuovo episodio di depressione e non di una ricaduta di quello precedente.

Nomenclatura degli antidepressivi. I gruppi di antidepressivi sono denominati in base al loro meccanismo d'azione (ad esempio, inibitori delle MAO o SSRI) o alla loro struttura chimica (ad esempio, TCA o antidepressivi eterociclici). L'effetto della maggior parte degli antidepressivi è associato all'impatto sui sistemi noradrenergico, serotoninergico o dopaminergico. Gli antidepressivi differiscono nell'intensità dell'inibizione della ricaptazione delle diverse monoammine.

Rapporto tra gli effetti degli antidepressivi sulla ricaptazione della serotonina (5-HT) e della noradrenalina (NA), espresso in forma logaritmica (secondo dati ottenuti in vitro). Più lunga è la barra, più selettivamente il farmaco influenza la ricaptazione della serotonina; più corta è la barra, più selettivamente il farmaco influenza la ricaptazione della noradrenalina.

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Antidepressivi triciclici

Negli ultimi trent'anni, l'efficacia degli antidepressivi triciclici è stata ripetutamente confermata da studi clinici controllati con placebo. Prima dell'avvento degli antidepressivi di nuova generazione, gli antidepressivi triciclici erano i farmaci di scelta e farmaci come l'imipramina o l'amitriptilina sono ancora considerati il "gold standard" del trattamento in molti studi. Si presume che il principale meccanismo d'azione degli antidepressivi triciclici sia l'inibizione della ricaptazione della noradrenalina da parte delle terminazioni presinaptiche cerebrali, sebbene i farmaci di questo gruppo inibiscano anche la ricaptazione della serotonina. Un'eccezione è la clomipramina (Anafranil), che è un inibitore della ricaptazione della serotonina più potente e selettivo rispetto ad altri antidepressivi triciclici. La clomipramina è utilizzata negli Stati Uniti principalmente per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo, ma anche nei paesi europei è stata utilizzata per molti anni come antidepressivo. Gli antidepressivi triciclici, che sono ammine secondarie, inibiscono la ricaptazione della noradrenalina in modo più selettivo rispetto ai loro precursori terziari. Si suggerisce che l'inibizione della ricaptazione della noradrenalina sia la causa dell'attivazione comportamentale e dell'ipertensione arteriosa in alcuni pazienti che assumono antidepressivi triciclici.

Gli antidepressivi triciclici sono l'unica classe di antidepressivi che mostra una relazione tra i livelli sierici del farmaco e l'attività antidepressiva. La concentrazione plasmatica terapeutica dell'imipramina è superiore a 200 ng/mL (incluse imipramina e desipramina). Al contrario, la nortriptilina ha una finestra terapeutica di 50-150 ng/mL; al di sopra o al di sotto di questi livelli, il suo effetto antidepressivo è ridotto.

Gli effetti collaterali degli antidepressivi triciclici possono limitarne l'uso in alcuni pazienti. Alcuni di questi possono essere alleviati iniziando il trattamento con un dosaggio basso e aumentandolo gradualmente. L'effetto sedativo di solito si risolve con l'uso a lungo termine, mentre l'ipotensione ortostatica di solito non migliora nel tempo. La sospensione brusca dei TCA dovrebbe essere evitata a causa del rischio di un effetto rebound causato dalla cessazione dell'azione anticolinergica, che si manifesta con insonnia e diarrea. Un problema più grave è che, rispetto a molti antidepressivi di nuova generazione, gli antidepressivi triciclici hanno un basso indice terapeutico ed effetti avversi sul cuore. Il sovradosaggio con una singola dose del farmaco per 7-10 giorni può essere fatale. La cardiotossicità in caso di sovradosaggio è dovuta al blocco dei canali rapidi del sodio, tipico degli antiaritmici di tipo 1a.

Il trattamento viene solitamente iniziato con 25-50 mg/die di amitriptilina, desipramina o imipramina o 10-25 mg/die di nortriptilina. In presenza di disturbo di panico concomitante, si raccomanda di attenersi al limite inferiore dell'intervallo di dosaggio indicato, poiché questi pazienti sono molto sensibili agli effetti collaterali. La dose viene gradualmente aumentata nell'arco di 7-14 giorni fino al raggiungimento della dose terapeutica inferiore. Dopo 2-3 settimane, è possibile un ulteriore aumento della dose. Nei bambini e negli individui di età superiore ai 40 anni, è necessario eseguire un ECG prima di prescrivere antidepressivi triciclici. Tuttavia, molti medici eseguono un ECG in tutti i pazienti per i quali vengono presi in considerazione gli antidepressivi triciclici.

Sono state raccolte informazioni considerevoli sugli approcci al dosaggio degli antidepressivi triciclici (TCA) nella terapia di mantenimento e sulla loro efficacia nella depressione ricorrente. Contrariamente alla pratica di utilizzare dosi relativamente elevate nella fase acuta del trattamento e dosi inferiori nella fase di mantenimento, gli studi con TCA dimostrano che la dose che si è dimostrata efficace nella fase acuta dovrebbe essere successivamente mantenuta nella terapia continuativa e di mantenimento. La terapia a lungo termine con TCA si è dimostrata efficace nella depressione ricorrente. In uno studio, sono stati selezionati pazienti con un numero medio di episodi depressivi maggiori di 4,2, di cui due negli ultimi 4 anni. A tutti i soggetti sono state prescritte dosi terapeutiche di imipramina. I pazienti con una buona risposta al trattamento sono stati randomizzati. L'80% dei pazienti che hanno continuato ad assumere imipramina alla dose terapeutica iniziale dopo la randomizzazione non ha avuto ricadute per 3 anni. Nello stesso gruppo in cui i pazienti hanno assunto placebo dopo la randomizzazione, il 90% di loro ha sviluppato ricadute o nuovi episodi depressivi.

Sebbene l'amoxapina e la maprotilina siano antidepressivi tetraciclici, sono simili ai TCA per molti aspetti. La maprotilina è un inibitore della ricaptazione della noradrenalina. L'amoxapina viene metabolizzata per formare il neurolettico loxapina, quindi può influenzare contemporaneamente sia i disturbi affettivi che quelli psicotici. Tuttavia, poiché si tratta di una sorta di combinazione di un antidepressivo e di un antipsicotico con un rapporto fisso di attività, di solito non è il farmaco di scelta, poiché è impossibile regolare individualmente la dose del metabolita con attività antipsicotica. Inoltre, con il trattamento a lungo termine con amoxapina, esiste il rischio di sviluppare discinesia tardiva.

La clomipramina è un antidepressivo triciclico con un'azione farmacologica unica. A differenza di altri antidepressivi triciclici, la clomipramina è un inibitore più selettivo della ricaptazione della serotonina (circa 5 volte più potente della noradrenalina). Molti la considerano un "inibitore misto della ricaptazione" che presenta alcuni vantaggi nel trattamento dei casi più gravi di depressione. Tuttavia, non tutti condividono questa opinione. L'Antidepressant Research Group dell'Università della Danimarca ha confrontato l'efficacia della clomipramina con quella della paroxetina o del citalopram in due diversi studi. Secondo i risultati di questi studi, la clomipramina, un inibitore misto della ricaptazione, è risultata superiore a entrambi gli SSRI. In un altro studio, che ha confrontato l'efficacia di imipramina e paroxetina, non sono state riscontrate differenze significative, sebbene la dose media di imipramina (150 mg/die) potrebbe essere stata troppo bassa. Un confronto ospedaliero dell'efficacia di fluoxetina e imipramina non ha rivelato differenze.

Gli antidepressivi triciclici presentano alcuni vantaggi rispetto agli antidepressivi di nuova generazione, tra cui un'efficacia comprovata, oltre 35 anni di utilizzo, un costo per compressa inferiore e la possibilità di assumere il farmaco una volta al giorno. Tuttavia, sono significativamente inferiori a causa degli effetti collaterali e della sicurezza relativamente bassa. Gli antidepressivi triciclici svolgono ancora un ruolo importante nel trattamento della depressione maggiore, sebbene non siano più i farmaci di prima linea.

Inibitori della monoamino ossidasi

Negli Stati Uniti, vengono attualmente utilizzati principalmente inibitori MAO non selettivi irreversibili, che bloccano sia la MAO-A che la MAO-B. In altri paesi, vengono utilizzati farmaci reversibili e più selettivi come la moclobemide. Poiché questi farmaci agiscono selettivamente su una sola isoforma dell'enzima, il loro uso non richiede restrizioni dietetiche, necessarie invece con l'utilizzo di farmaci precedenti di questo gruppo. Gli inibitori MAO sono attualmente rappresentati sul mercato farmaceutico statunitense da tre farmaci: fenelzina (Nardil), tranilcipromina (Parnate) e isocarbossazide (Marplan). Tutti e tre inibiscono la MAO-A, che metabolizza noradrenalina, serotonina ed adrenalina, e la MAO-B, che metabolizza feniletilammina, feniletanolamina, tiramina e benzilammina. La dopamina è un substrato per entrambe le isoforme dell'enzima, ma nel SNC viene metabolizzata principalmente dalla MAO-B.

L'effetto terapeutico degli inibitori delle MAO è proporzionale alla loro capacità di inibire l'attività delle MAO piastriniche. La dose terapeutica di fenelzina è solitamente di 45-90 mg/die, quella di tranilcipromina di 10-30 mg/die e quella di isocarbossazide di 30-50 mg/die. Il trattamento con fenelzina viene spesso iniziato con una dose di 15 mg/die per 2-4 giorni, poi aumentata a 30 mg/die e poi aumentata di 15 mg ogni settimana. Il trattamento con tranilcipromina viene solitamente iniziato con una dose di 10 mg/die per 2-4 giorni, poi aumentata a 20 mg/die e dopo 7 giorni la dose può essere ulteriormente aumentata. La dose iniziale di isocarbossazide è solitamente di 10 mg/die, poi aumentata a 30-50 mg/die.

Gli effetti collaterali degli inibitori delle MAO includono ipotensione ortostatica, sonnolenza, insonnia, edema, tachicardia, palpitazioni, disfunzione sessuale e aumento di peso. L'aumento di peso e l'edema sono più pronunciati con la fenelzina, un inibitore delle MAO del gruppo delle idrazine, rispetto alla tranilcipromina. Per correggere l'ipotensione ortostatica, si raccomanda di aumentare l'assunzione di acqua e sale, indossare calze elastiche e prescrivere fludroidrocortisone (florinef) o piccole dosi di caffeina.

A causa del potenziale di interazioni avverse con alimenti contenenti tiramina e alcuni rimedi per il raffreddore, gli inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) non sono i farmaci di scelta per la depressione. Quando si assumono inibitori delle MAO, è necessario evitare alimenti ricchi di tiramina. Pertanto, gli alimenti stagionati e fermentati per lunghi periodi di tempo (ad esempio, molti formaggi, cibi affumicati, sottaceti, lievito e molti vini e birre), la maggior parte dei rimedi per il raffreddore, destrometorfano, meperidina ed epinefrina, spesso utilizzati in associazione ad anestetici locali, sono controindicati. Alcuni pazienti possono interrompere la dieta senza gravi conseguenze, ma è opportuno ricordare loro che il contenuto di tiramina anche di un singolo pezzo di formaggio può variare notevolmente e che le possibili conseguenze includono un aumento del rischio di ictus e infarto del miocardio. Molti medici prescrivono in anticipo ai pazienti nifedipina (10 mg) o clorpromazina (100 mg), che il paziente dovrebbe assumere in caso di forte mal di testa, per poi consultare immediatamente un medico.

Gli inibitori delle MAO sono antidepressivi efficaci. La loro efficacia è stata dimostrata nella depressione maggiore, nella depressione con sintomi atipici, nella depressione associata al disturbo bipolare e in due disturbi d'ansia: il disturbo di panico e la fobia sociale.

Trazodone. Il trazodone è una triazolopiridina e si differenzia dagli altri antidepressivi per le sue proprietà chimiche e il suo meccanismo d'azione. A differenza dei TCA, il trazodone non ha praticamente proprietà anticolinergiche o antiaritmiche, il che lo rende interessante per il trattamento della depressione. Dosi di 400-600 mg/die sono solitamente necessarie per il trattamento della depressione, ma con questa dose molti pazienti manifestano grave ipotensione ortostatica e sedazione, che ne limitano l'uso. Il trattamento inizia solitamente con una dose di 50-150 mg/die, che viene poi aumentata a 400-600 mg/die (la dose giornaliera è suddivisa in più dosi).

Un effetto collaterale raro ma grave è il priapismo, che si verifica in media in 1 uomo su 6.000. Qualsiasi manifestazione di disfunzione erettile, come un'erezione che dura troppo a lungo o che si verifica in una situazione inappropriata, deve essere esaminata tempestivamente. Attualmente, date le sue proprietà sedative, il trazodone viene spesso utilizzato in combinazione con SSRI per l'insonnia persistente. A tal fine, vengono solitamente prescritti 25-100 mg di trazodone 30-60 minuti prima di coricarsi.

Bupropione. Il bupropione è un composto del gruppo degli aminochetoni, un debole inibitore della ricaptazione di dopamina e noradrenalina, ma non influenza la ricaptazione della serotonina. Viene solitamente assunto tre volte al giorno, o due volte al giorno nella formulazione a rilascio prolungato di recente introduzione. A differenza di altri antidepressivi, in particolare gli SSRI, il bupropione non influisce sulla funzione sessuale, il che rappresenta un grande vantaggio. Inoltre, il bupropione non ha effetti anticolinergici e l'aumento di peso è molto raro durante l'assunzione. Esistono prove che il bupropione abbia meno probabilità di provocare una transizione dalla depressione alla mania nei pazienti con disturbo bipolare.

Il bupropione è stato ritirato dal mercato farmaceutico statunitense dopo diversi casi di crisi epilettiche in pazienti bulimici che assumevano il farmaco. Assumendo la formulazione standard di bupropione a una dose non superiore a 450 mg/die, la probabilità di sviluppare crisi è dello 0,33-0,44% (a titolo di confronto: assumendo 100 mg/die di TCA, è dello 0,1% e assumendo 200 mg/die di TCA - 0,6-0,9%). Il trattamento con la formulazione standard di bupropione inizia con una dose di 75-100 mg/die, che viene poi aumentata a 150-450 mg/die. Per ridurre il rischio di crisi epilettiche durante l'uso della formulazione standard di bupropione, si raccomanda di assumere più di 150 mg alla volta, con un intervallo tra le dosi di almeno 4 ore. La formulazione a rilascio prolungato viene solitamente prescritta alla dose di 150 mg due volte al giorno. Il rischio di convulsioni è inferiore con questa forma, probabilmente a causa di una minore concentrazione massima del farmaco. Il bupropione è stato recentemente approvato dalla FDA per il trattamento della dipendenza da nicotina ed è ora commercializzato con il nome commerciale di Zyban.

Inibitori selettivi della ricaptazione

Attualmente sono cinque i farmaci del gruppo degli SSRI in uso: fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina e citalopram. Tutti sono efficaci nel trattamento della depressione maggiore. Alcuni si sono dimostrati efficaci anche nella distimia, nell'episodio depressivo maggiore del disturbo bipolare, nel disturbo disforico della fase luteale tardiva (sindrome premestruale), nel disturbo di panico, nel disturbo da stress post-traumatico, nel disturbo ossessivo-compulsivo e nella fobia sociale. Si ritiene che tutti agiscano inibendo la ricaptazione della serotonina da parte dei terminali presinaptici. Sebbene tutti gli SSRI presentino più somiglianze che differenze e sembrino avere lo stesso meccanismo d'azione, differiscono per effetti collaterali, interazioni farmacologiche e farmacocinetica. La mancanza di efficacia di un antidepressivo di questo gruppo non preclude l'efficacia di un altro. Tuttavia, molte linee guida raccomandano il passaggio a un antidepressivo di un altro gruppo farmacologico in caso di insuccesso.

Fluoxetina. La fluoxetina è uno degli antidepressivi più utilizzati oggi. La sua introduzione nel 1988 ha portato a cambiamenti significativi nella pratica terapeutica della depressione. La fluoxetina è attualmente approvata per l'uso nella depressione maggiore, nel disturbo ossessivo-compulsivo e nella bulimia. Inoltre, secondo studi controllati, è efficace in una serie di altri disturbi affettivi e d'ansia, tra cui il disturbo disforico della fase luteinica tardiva (sindrome premestruale) e il disturbo di panico.

A differenza dei TCA, che presentano una curva dose-effetto piuttosto ripida per la depressione, la fluoxetina presenta una curva dose-effetto piatta nell'intervallo di dosaggio compreso tra 5 e 80 mg/die. Alcune difficoltà nell'interpretazione di questa relazione sono associate al lungo periodo di semi-eliminazione della fluoxetina e del suo metabolita primario norfluoxetina, anch'esso in grado di inibire la ricaptazione della serotonina. Per la fluoxetina, il periodo di semi-eliminazione è di 1-3 giorni (all'inizio del trattamento) e di 4-6 giorni (con uso a lungo termine). Il periodo di semi-eliminazione della norfluoxetina, indipendentemente dalla durata del trattamento, è di 4-16 giorni.

Studi controllati con placebo e studi comparativi con altri antidepressivi, che hanno coinvolto migliaia di pazienti affetti da depressione, hanno costantemente dimostrato i vantaggi della fluoxetina. La fluoxetina non causa effetti collaterali a livello cardiovascolare, quindi è più sicura dei TCA. La fluoxetina non ha un effetto clinicamente significativo sui recettori M-colinergici, sui recettori istaminici H1, sui recettori alfa1-adrenergici, così come sui recettori della serotonina 5-HT1 e 5-HT2, il che spiega lo spettro di effetti collaterali più favorevole rispetto ai TCA. Gli effetti collaterali più comuni della fluoxetina includono mal di testa, irritabilità, insonnia, sonnolenza, ansia e tremore. Acatisia (una sensazione di irrequietezza interna che diminuisce con l'attività motoria) e distonia, che spesso si verificano durante l'assunzione di neurolettici, sono rare. Gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono comuni: nausea, diarrea, secchezza delle fauci, anoressia, dispepsia. Dopo l'introduzione del farmaco nella pratica clinica, si è scoperto che non provoca nausea con la stessa frequenza osservata negli studi registrativi. Inoltre, la nausea può essere ridotta al minimo assumendo il farmaco durante o dopo i pasti e riducendo la dose iniziale nei pazienti particolarmente sensibili. Di norma, la nausea è transitoria.

Al contrario, la frequenza di disfunzione sessuale negli studi registrativi è risultata inferiore a quella riscontrata nella pratica. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che nei primi studi ai pazienti non venivano poste domande su tali disturbi. Gli SSRI possono causare un ritardo nell'orgasmo o anorgasmia, con conseguente calo della libido. Sono state proposte diverse misure per correggere questo effetto collaterale: riduzione del dosaggio, sospensione della terapia farmacologica (per i farmaci con un'emivita relativamente breve) e somministrazione aggiuntiva di buspirone, yohimbina, amantadina, ciproeptadina o bupropione.

La dose iniziale raccomandata di fluoxetina è di 20 mg/die, sebbene i pazienti ipersensibili agli effetti collaterali possano iniziare con una dose inferiore. In molti pazienti con depressione o distimia, una dose di 20 mg/die ripristina l'eutimia, ma altri pazienti richiedono dosi più elevate. La dose deve essere titolata molto lentamente, poiché lo stato stazionario dopo ogni aumento di dose si raggiunge dopo 40-80 giorni. Se l'effetto antidepressivo diminuisce durante la terapia a lungo termine con SSRI, spesso può essere potenziato aumentando o diminuendo la dose. Dosi di fluoxetina più elevate sono spesso necessarie per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo rispetto alla depressione maggiore.

Sertralina. È stato il secondo SSRI ad essere utilizzato negli Stati Uniti per il trattamento della depressione. È stato approvato anche per il trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo e del disturbo di panico. La sertralina non viene metabolizzata per formare composti attivi con effetti terapeutici.

La sertralina ha dimostrato di essere efficace nella depressione maggiore in numerosi studi clinici. Un piccolo studio ha rilevato che la sertralina era più efficace della fluvoxamina nel prevenire episodi ricorrenti di depressione. Uno studio più ampio ha rilevato che la sertralina, a una dose media di 139,6 ± 58,5 mg/die, era equivalente all'imipramina a una dose di 198,8 ± 91,2 mg/die nel trattamento della distimia.

Gli effetti collaterali più comuni della sertralina sono disturbi gastrointestinali come nausea, diarrea e dispepsia. Inoltre, spesso causa tremori, vertigini, insonnia, sonnolenza, sudorazione, secchezza delle fauci e disfunzione sessuale.

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 50 mg/die. Tuttavia, molti pazienti tollerano meglio un regime posologico iniziale più basso: 25 mg/die per 4 giorni, poi 50 mg/die per 5 giorni e infine 100 mg/die. In uno studio controllato, in cieco, a dosaggio flessibile su pazienti affetti da depressione, la dose efficace media ha superato i 100 mg/die, con molti pazienti che hanno richiesto una dose compresa tra 100 e 200 mg/die.

Paroxetina. È utilizzata negli Stati Uniti per il trattamento della depressione dal 1993. Successivamente, sono state registrate altre indicazioni: disturbi ossessivo-compulsivi e attacchi di panico. L'efficacia della paroxetina nella depressione maggiore è stata dimostrata in modo convincente in una serie di studi in doppio cieco controllati con placebo. Il confronto dell'efficacia di diversi dosaggi nella depressione maggiore ha mostrato che la paroxetina presenta una curva dose-effetto piatta, nell'intervallo di dosaggio da 20 a 50 mg/die. Tuttavia, in alcuni pazienti, l'aumento del dosaggio comporta un aumento dell'effetto. Studi comparativi su pazienti ambulatoriali hanno dimostrato che la paroxetina non è inferiore in efficacia a imipramina, clomipramina, nefazodone e fluoxetina. Due studi comparativi condotti in ambito ospedaliero hanno dimostrato che la paroxetina non è inferiore in efficacia a imipramina e amitriptilina. Tuttavia, in un altro studio comparativo condotto in ambito ospedaliero, la paroxetina è risultata inferiore in efficacia alla clomipramina. In tutti gli studi comparativi, la paroxetina ha causato meno effetti collaterali rispetto ai TCA. In uno studio di 12 mesi, l'effetto prolungato della paroxetina è stato paragonabile a quello dell'imipramina, ma i TCA hanno avuto un numero doppio di ritiri dovuti a effetti collaterali intollerabili rispetto alla paroxetina.

Gli effetti collaterali più comuni della paroxetina sono nausea, secchezza delle fauci, mal di testa, astenia, stitichezza, vertigini, insonnia, diarrea e disfunzione sessuale. È importante notare che il mal di testa è risultato molto comune anche nei pazienti trattati con placebo. Come con altri SSRI, la nausea durante il trattamento con paroxetina può essere ridotta assumendo il farmaco durante o dopo i pasti. Nella maggior parte dei pazienti, la nausea è transitoria. La dose iniziale raccomandata di paroxetina è di 20 mg/die. Nei pazienti particolarmente sensibili agli effetti collaterali, è preferibile iniziare il trattamento con una dose inferiore di 10 mg/die, che può essere aumentata a 20 mg/die dopo 4 giorni. Studi clinici controllati hanno dimostrato che la dose minima efficace è di 20 mg/die. Se è necessaria una dose più elevata, questa viene aumentata a intervalli di 1 settimana.

Fluvoxamina. Negli Stati Uniti, viene utilizzata per trattare il disturbo ossessivo-compulsivo. Ma come altri SSRI, la fluvoxamina è efficace anche nella depressione maggiore. La dose terapeutica varia solitamente da 100 a 250 mg/die.

Venlafaxina. Inibisce la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina. Secondo alcuni dati, la disfunzione di entrambi i sistemi, noradrenergico e serotoninergico, è importante nella patogenesi della depressione. La venlafaxina agisce su entrambi questi sistemi, ma è priva degli effetti collaterali tipici dei TCA e non richiede restrizioni nell'assunzione di altri farmaci e nella dieta, come invece accade con gli inibitori delle MAO. A questo proposito, la venlafaxina possiede una serie di proprietà uniche che la distinguono dagli altri antidepressivi. A differenza degli SSRI, nel trattamento della depressione con la venlafaxina, la curva dose-effetto è lineare, come con i TCA.

Studi ambulatoriali hanno dimostrato che la venlafaxina è efficace quanto l'imipramina e il trazodone. Uno studio clinico condotto in regime di ricovero ha dimostrato che la venlafaxina (a una dose media di 200 mg/die) era più efficace della fluoxetina (a una dose media di 40 mg/die) dopo 4 e 6 settimane di terapia. Uno studio ha dimostrato che la venlafaxina può essere utile nella depressione resistente al trattamento. In questo studio, la depressione è stata considerata resistente al trattamento se:

1. tre diversi antidepressivi, la cui azione è stata potenziata dagli adiuvanti, o
2. TEC e due diversi antidepressivi con adiuvanti. Alla 12a settimana di terapia con venlafaxina, circa il 20% dei pazienti ha mostrato una risposta completa (punteggio della Hamilton Depression Rating Scale < 9) o una risposta parziale (riduzione del punteggio della Hamilton Depression Rating Scale di almeno il 50%).

Lo spettro di effetti collaterali della venlafaxina è simile a quello degli SSRI, con i più comuni che includono astenia, sudorazione, nausea, stitichezza, anoressia, vomito, sonnolenza, secchezza delle fauci, vertigini, irritabilità, ansia, tremore, disturbi dell'accomodazione, disturbi dell'eiaculazione/orgasmo e riduzione della potenza sessuale negli uomini. L'esperienza clinica con il farmaco ha dimostrato che la disfunzione sessuale può verificarsi anche nelle donne. Molti di questi effetti collaterali, in particolare la nausea, possono essere minimizzati iniziando il trattamento con una dose inferiore a quella raccomandata nelle istruzioni per l'uso del farmaco. Molti pazienti tollerano bene la venlafaxina se la dose iniziale è di 18,75 mg (mezza compressa da 37,5 mg) due volte al giorno. Dopo 6 giorni, la dose viene aumentata a 37,5 mg due volte al giorno. La dose efficace di venlafaxina varia da 75 a 375 mg/die.

Una forma di venlafaxina a rilascio prolungato (effexor XR) è ora disponibile in capsule contenenti 37,5 mg, 75 mg e 150 mg del principio attivo. Il trattamento con questo farmaco inizia con una dose di 37,5 mg/die, che viene aumentata a 75 mg/die dopo una settimana. L'intervallo di dose efficace in questo caso è probabilmente lo stesso della forma standard di venlafaxina, sebbene la venlafaxina XR sia stata testata in studi clinici a dosi fino a 225 mg/die. La forma a rilascio prolungato causa meno effetti collaterali rispetto alla forma standard di venlafaxina.

Il nefazodone (Serzone) è un antidepressivo con struttura chimica simile al trazodone. Il nefazodone è un debole inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina e un antagonista del recettore serotoninergico 5-HT2. Inoltre, il nefazodone blocca i recettori alfa1-adrenergici, causando ipotensione ortostatica. Apparentemente, il nefazodone non ha un effetto clinicamente significativo sui recettori alfa1- e beta-adrenergici, sui recettori colinergici M, sui recettori 5-HT1A, sui recettori dopaminergici e sui recettori GABA. Il nefazodone viene metabolizzato per formare diversi composti attivi, tra cui l'idrossinefazodone (che ha proprietà farmacologiche simili al composto originale), la metaclorofenilpiperazina (mCPP), un agonista dei recettori 5-HT, β- e 5-HT1C e un antagonista dei recettori 5-HT2 e 5-HT3, e un metabolita triazoledionico, le cui proprietà sono poco note. Le concentrazioni plasmatiche di nefazodone raggiungono lo stato stazionario entro 4-5 giorni, con nefazodone e idrossinefazodone che si accumulano a concentrazioni 2-4 volte superiori a quelle osservate dopo una singola dose del farmaco. L'assunzione di nefazodone con il cibo ne rallenta l'assorbimento, con conseguente riduzione del 20% delle concentrazioni plasmatiche di picco.

Negli Stati Uniti, il nefazodone ha ricevuto l'approvazione della FDA come farmaco per il trattamento della depressione maggiore. La sua efficacia nella depressione maggiore è stata dimostrata in studi controllati con placebo. La dose terapeutica media per il trattamento della depressione maggiore è di 400-600 mg/die, suddivisa in due dosi. Si raccomanda di iniziare il trattamento ambulatoriale con una dose di 50 mg 2 volte al giorno, da aumentare poi ogni 4-7 giorni.

Gli effetti collaterali più comuni del nefazodone includono: sonnolenza, secchezza delle fauci, nausea, vertigini, stitichezza, astenia, confusione e disturbo dell'accomodazione.

Il nefazodone inibisce l'attività del citocromo P450 3A e può interagire con i farmaci che sono substrati di questo enzima. Inoltre, interagisce con i farmaci che si legano alle proteine plasmatiche. Pertanto, i produttori sconsigliano l'associazione di nefazodone con terfenadina (Seldan), astemizolo (Gismanal) e cisapride (Propulsid). Se assunto contemporaneamente alla digossina nei giovani uomini, il nefazodone aumenta la sua concentrazione massima e minima rispettivamente del 29 e del 27%, mentre l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta del 15%. Triazolo (Halcion) e alprazolam (Xanax) devono essere associati al nefazodone con cautela, poiché inibiscono il metabolismo delle benzodiazepine. Gli inibitori delle MAO non possono essere associati al nefazodone. Quando si passa dagli inibitori delle MAO al nefazodone (o viceversa), è necessario un periodo di washout piuttosto lungo. Il nefazodone è disponibile in compresse da 100 mg, 150 mg, 200 mg e 250 mg.

La mirtazapina (Remeron) è un antidepressivo tetraciclico con struttura piperazina-azepina. L'effetto terapeutico della mirtazapina è spiegato dal potenziamento della trasmissione noradrenergica e serotoninergica nel sistema nervoso centrale. In un esperimento, è stato dimostrato che la mirtazapina blocca i recettori alfa1-adrenergici, il che porta a un aumento del rilascio di noradrenalina e serotonina dalle terminazioni nervose. Inoltre, la mirtazapina è un antagonista dei recettori 5-HT2 e 5-HT3, ma non agisce sui recettori 5-HT1A e 5-HT1B. Il blocco dei recettori istaminici H1 è probabilmente la causa del pronunciato effetto sedativo che si verifica con l'assunzione di dosi inferiori del farmaco. L'ipotensione ortostatica è osservata relativamente raramente e potrebbe essere dovuta al moderato effetto di blocco alfa-adrenergico del farmaco a livello periferico.

Le concentrazioni plasmatiche di picco di mirtazapina vengono raggiunte 2-4 ore dopo la somministrazione. L'emivita è di 20-40 ore. La mirtazapina viene metabolizzata mediante demetilazione e idrossilazione, seguite da coniugazione con glucuronide. L'idrossilazione è mediata dagli isoenzimi 1A2 e 2D6 del citocromo P450, mentre l'isoenzima 3A catalizza la formazione di metaboliti N-desmetil e N-ossido. Esiste una relazione lineare tra dose e concentrazione plasmatica del farmaco nell'intervallo di dose compreso tra 15 e 80 mg/die. L'emivita media della mirtazapina è più lunga nelle donne (37 ore) rispetto agli uomini (26 ore), sebbene il significato clinico di questa differenza non sia stato determinato.

L'efficacia della mirtazapina nella depressione maggiore è stata dimostrata in quattro studi controllati con placebo condotti su pazienti ambulatoriali adulti. La dose media efficace in questi studi variava da 21 a 32 mg/die. Gli effetti avversi più comuni della mirtazapina includono sonnolenza, aumento dell'appetito, aumento di peso e vertigini. Il 15% dei pazienti trattati con mirtazapina ha manifestato un aumento del colesterolo dopo i pasti superiore al 20% (rispetto alla norma). Negli studi registrativi, due pazienti su 2.796 hanno sviluppato agranulocitosi e un terzo paziente ha sviluppato neutropenia. La martazapina non deve essere associata a inibitori delle MAO ed è richiesto un periodo di washout piuttosto lungo quando si passa da essa agli inibitori delle MAO (o viceversa). Non ci sono dati su interazioni clinicamente significative della mirtazapina con il sistema del citocromo P450 e questo aspetto non è stato sufficientemente studiato.

La mirtazapina è disponibile in compresse da 15 mg e 30 mg. La dose iniziale è solitamente di 15 mg/die, che viene poi aumentata ogni 7-14 giorni. Se si osserva sonnolenza con una dose di 7,5-15 mg/die, questa spesso scompare aumentando la dose a 30-45 mg/die. Negli anziani, così come in caso di malattie epatiche e renali, la dose di mirtazapina deve essere ridotta.

Farmacocinetica e interazioni farmacologiche

Gli antidepressivi di nuova generazione differiscono significativamente nella durata del periodo di semieliminazione (varia da alcune ore a diversi giorni) e nel grado di legame alle proteine plasmatiche.

La possibilità di interazioni farmacologiche tra antidepressivi di nuova generazione e altri farmaci sta attirando crescente attenzione. Tuttavia, non vi sono ancora informazioni sufficienti sul significato clinico e sulla frequenza delle interazioni tra questi farmaci. Due tipi di interazioni farmacologiche sono particolarmente comuni con gli antidepressivi: lo spiazzamento di altri farmaci dal legame proteico plasmatico e l'inibizione del citocromo P450. L'induzione degli enzimi del citocromo P450 da parte degli antidepressivi è meno comune. Nel plasma, i farmaci si legano in modo aspecifico principalmente all'albumina o alle alfa1-glicoproteine acide. Quando una sostanza viene spiazzata dal legame proteico, la concentrazione del farmaco attivo aumenta, il che può portare a un effetto maggiore a parità di dose. Esistono ancora più dati sulle interazioni farmacologiche derivanti dall'inibizione degli enzimi del citocromo P450.

Le interazioni farmacologiche devono essere considerate quando si verificano effetti terapeutici o avversi a dosi inferiori a quelle usuali. Alcune interazioni farmacologiche non sono clinicamente evidenti e passano inosservate fino a quando non causano gravi complicazioni. In definitiva, le interazioni farmacocinetiche portano a risultati farmacodinamici.

Il significato clinico dell'inibizione del citocromo P450 dipende da diversi fattori. I fattori di rischio per le interazioni farmacologiche includono l'assunzione di un gran numero di farmaci diversi, la compromissione della funzionalità renale ed epatica e l'età. I fattori di rischio includono anche l'assunzione di inibitori attivi del citocromo P450 come chinidina e ketoconazolo. La consapevolezza delle possibili interazioni farmacologiche e il loro attento monitoraggio rappresentano la strategia ottimale per migliorare i risultati del trattamento e ridurre la probabilità di effetti collaterali.