Diagnosi di fibrosi cistica

Attualmente la diagnosi di fibrosi cistica si basa sui seguenti criteri proposti da di Sanl'Agnese.

• processo broncopolmonare cronico;
• sindrome intestinale caratteristica;
• aumento del contenuto di elettroliti nel sudore;
• anamnesi familiare (fratelli e sorelle affetti da fibrosi cistica).

È sufficiente una combinazione di 2 segni qualsiasi. Sono stati sviluppati e proposti per l'implementazione nuovi criteri per la diagnosi di fibrosi cistica, che includono 2 blocchi:

• uno dei sintomi clinici caratteristici, o un caso di fibrosi cistica in famiglia, o un risultato positivo allo screening neonatale per tripsina immunoreattiva;
• concentrazione elevata di cloruro nel sudore (>60 mmol/L), oppure 2 mutazioni identificate, oppure un valore di differenza di potenziale nasale compreso tra -40 e -90 mV.

La diagnosi è considerata confermata se almeno un criterio di ciascun blocco è soddisfatto.

Per diagnosticare la fibrosi cistica vengono utilizzati diversi metodi, che differiscono per il contenuto informativo e l'intensità del travaglio. Tra questi, la determinazione della concentrazione di sodio e cloro nel sudore, l'esame coprologico, la diagnostica del DNA, la misurazione della differenza di potenziale nasale e la determinazione dell'attività dell'elastasi-1 nelle feci.

La diagnosi di fibrosi cistica si basa solitamente sulle tipiche manifestazioni cliniche della malattia, in combinazione con un elevato contenuto di cloruro di sodio nella secrezione delle ghiandole sudoripare.

Anamnesi

Grande importanza è attribuita all'anamnesi familiare per la diagnosi di fibrosi cistica, durante la cui raccolta è necessario chiarire la presenza di:

• diagnosi accertata o sintomi di fibrosi cistica nei fratelli;
• manifestazioni cliniche simili nei parenti stretti;
• decessi di bambini nel primo anno di vita.

Esame fisico

Un esame obiettivo approfondito dei pazienti può rivelare respiro accelerato, aumento delle dimensioni anteroposteriori del torace e una lieve ma persistente retrazione dei muscoli intercostali inferiori. L'auscultazione può rivelare rantoli secchi e umidi, fini e grandi, con gorgoglii. Spesso, le alterazioni patologiche non possono essere rilevate durante l'auscultazione polmonare.

Ricerca di laboratorio

Test del sudore

Il test del sudore è il test diagnostico più specifico per la fibrosi cistica. Secondo il metodo standard, un campione di sudore viene prelevato dopo una ionoforesi preliminare con pilocarpina sull'area cutanea da esaminare. La concentrazione di cloruro di sodio nella secrezione delle ghiandole sudoripare non supera normalmente i 40 mmol/l. Il risultato del test del sudore è considerato positivo se la concentrazione di cloruro di sodio nel campione supera i 60 mmol/l. Il test del sudore deve essere ripetuto se il primo test:

• positivo;
• dubbioso;
• negativo, ma le manifestazioni cliniche permettono di supporre con un alto grado di probabilità la presenza di fibrosi cistica.

Per formulare una diagnosi definitiva, è necessario ottenere risultati positivi da 2-3 test del sudore. I risultati falsi negativi del test del sudore sono spesso associati a:

• esecuzione di un test del sudore sui neonati;
• errori tecnici commessi dal personale medico durante il test: negligenza nella raccolta e nel trasporto del sudore, nella pulizia della pelle, nella pesatura e nella determinazione della concentrazione degli elettroliti (il più delle volte, tali errori si verificano nei laboratori che raramente eseguono l'analisi del sudore);
• prelevare campioni di sudore da pazienti con edema ipoproteinemico o ipoproteinemia (nei pazienti con fibrosi cistica, il test del sudore diventa positivo dopo la risoluzione dell'edema);
• esecuzione di un test mentre il paziente era in cura con cloxacillina.

Esame coprologico

L'insufficienza della funzione esocrina del pancreas, che si manifesta con un'attività estremamente ridotta o con la completa assenza di enzimi pancreatici (lipasi, amilasi e tripsina) nel duodeno, è caratteristica della stragrande maggioranza dei pazienti con fibrosi cistica. In questo caso, durante un semplice esame coprologico, è possibile rilevare una steatorrea pronunciata (fino alla presenza di gocce di grasso neutro nelle feci).

Il "gold standard" per la determinazione del grado di insufficienza pancreatica esocrina nella fibrosi cistica, indipendentemente dalla terapia sostitutiva con enzimi pancreatici, è considerato la determinazione della concentrazione di elastasi-1 nelle feci. Normalmente, il contenuto di questo enzima supera i 500 μg/g di campione. La specificità di questo metodo è del 100%, la sensibilità per la determinazione del grado di insufficienza pancreatica esocrina nei pazienti con fibrosi cistica è del 93% e per la diagnosi di fibrosi cistica dell'87%. Una diminuzione della concentrazione di elastasi-1 costituisce un'indicazione per la prescrizione di una terapia enzimatica sostitutiva nei pazienti con fibrosi cistica e può aiutare nella scelta del dosaggio degli enzimi.

Ricerca strumentale

Radiografia del torace

Analizzando le radiografie del torace, è possibile rilevare la compattazione delle pareti bronchiali, nonché vari gradi di compattazione o aumentata ariosità del tessuto polmonare. Inoltre, è possibile rilevare segni di atelettasia di segmenti e lobi polmonari, e il danno al lobo superiore destro è uno dei criteri più importanti per la diagnosi di fibrosi cistica.

Studio della funzione respiratoria esterna

Il test FVD è uno dei principali criteri per la gravità del danno all'apparato respiratorio. Nei pazienti con fibrosi cistica, viene utilizzato anche come criterio oggettivo precoce per valutare l'efficacia del trattamento. Nei bambini di età superiore ai 5-8 anni, il test FVD ha un valore diagnostico significativamente maggiore. Il test FVD consente di determinare la risposta bronchiale ai broncodilatatori e di identificare i pazienti per i quali la somministrazione di questi farmaci sarebbe appropriata.

I bambini con fibrosi cistica a volte sviluppano iperreattività bronchiale. Con il progredire del processo infettivo e infiammatorio cronico nel sistema broncopolmonare, il volume espiratorio forzato in 1 secondo, la capacità vitale polmonare e la capacità vitale forzata dei polmoni diminuiscono. La distruzione del parenchima polmonare e l'aumento dei disturbi restrittivi portano a una netta diminuzione di questi indicatori nelle fasi avanzate della malattia.

Misurazione della differenza di potenziale nasale

Si tratta di un metodo informativo per la diagnosi aggiuntiva della fibrosi cistica nei bambini di età superiore ai 6-7 anni e negli adulti. È finalizzato a identificare il difetto principale che causa lo sviluppo della fibrosi cistica. L'essenza del metodo consiste nel misurare la differenza di potenziale bioelettrico tra la mucosa nasale e la cute dell'avambraccio. Gli indicatori di differenza di potenziale nelle persone sane variano da -5 a -40 mV, nei pazienti con fibrosi cistica da -40 a -90 mV.

Analisi genetica

Eseguire test genetici per tutte le mutazioni note (sono già state scoperte più di 1.000 mutazioni che causano la fibrosi cistica) è impraticabile perché ogni test è troppo costoso. Inoltre, escludendo le 10 mutazioni più comuni in una determinata regione, la probabilità di fibrosi cistica in un dato paziente si riduce significativamente.

Diagnosi prenatale

La probabilità di avere nuovamente un figlio affetto da fibrosi cistica è piuttosto alta: il 25%. La diagnosi del DNA consente di rilevare la malattia già in fase intrauterina. La decisione di proseguire o interrompere la gravidanza spetta alla famiglia; tuttavia, prima della gravidanza, è opportuno effettuare la diagnosi del DNA per tutti i membri della famiglia (il bambino affetto da fibrosi cistica ed entrambi i genitori) e consultare un genetista. Per ogni nuova gravidanza, la famiglia deve contattare il centro di diagnosi prenatale entro l'ottava settimana di gravidanza. Per diagnosticare la fibrosi cistica nel feto, è possibile effettuare uno studio genetico (tra l'ottava e la dodicesima settimana di gravidanza) o biochimico (tra la diciottesima e la ventesima settimana di gravidanza). Un risultato negativo del test consente di garantire la nascita di un bambino sano nel 96-100% dei casi.

Diagnostica neonatale

Il periodo neonatale nei pazienti affetti da fibrosi cistica spesso trascorre in modo asintomatico (anche se in seguito si sviluppa in modo grave) oppure il quadro clinico è così sfumato da non consentire al medico di sospettare questa malattia.

Negli anni '70, gli scienziati scoprirono che la concentrazione di tripsina immunoreattiva nel plasma sanguigno dei pazienti con fibrosi cistica era elevata. Questa scoperta permise di sviluppare e implementare un programma di screening di massa neonatale per la fibrosi cistica.

Nella prima fase dello screening, viene determinata la concentrazione di tripsina immunoreattiva in una goccia di sangue secco del neonato. Il test, eseguito durante la prima settimana di vita del soggetto, è molto sensibile (85-90%), ma non specifico. Pertanto, alla 3a-4a settimana di vita del soggetto, viene eseguito un test ripetuto che consente di escludere un risultato falso positivo del primo. Il "gold standard" della diagnosi di fibrosi cistica nell'arco della vita, il test del sudore, viene utilizzato come fase principale dello screening neonatale nella stragrande maggioranza dei protocolli.

Purtroppo, nonostante i notevoli progressi nella cura e nella diagnosi della fibrosi cistica, quando il quadro clinico della malattia si sviluppa nel primo anno di vita, solo un terzo di tutti i pazienti riceve una diagnosi tempestiva.

Il protocollo di screening per la fibrosi cistica prevede quattro fasi, di cui solo le prime tre sono obbligatorie:

• prima determinazione della concentrazione della tripsina immunoreattiva;
• ripetere la determinazione della concentrazione della tripsina immunoreattiva;
• eseguire un test del sudore;
• Diagnostica del DNA.

Due sistemi che misurano la conduttività elettrica del sudore vengono utilizzati con successo per condurre un test del sudore. Il sistema di raccolta e analisi del sudore Macrodact, in combinazione con l'analizzatore del sudore Sweat-Chek di Vescor (USA), consente di eseguire il test del sudore al di fuori del laboratorio; il tempo di raccolta del sudore è di 30 minuti; viene utilizzato con successo nei bambini fin dai primi mesi di vita. Il dispositivo Nanodact è stato sviluppato da Vescor specificamente per l'esame dei neonati. Grazie alla quantità minima di sudore richiesta per il test, solo 3-6 µl, questo dispositivo è indispensabile per l'esame dei neonati nell'ambito dello screening di massa.

Se il risultato del test del sudore è positivo (inferiore a 40 mmol/l con il metodo Gibson-Cook classico e/o 60 mmol/l con l'utilizzo di analizzatori del sudore), il bambino viene tenuto in osservazione presso il luogo di residenza durante il primo anno di vita con una diagnosi di ipertripsinogenemia neonatale per escludere casi di sottodiagnosi. Se i risultati del test del sudore sono borderline (40-60 mmol/l con il metodo Gibson-Cook e 60-80 mmol/l con l'utilizzo di analizzatori del sudore), il test del sudore deve essere ripetuto 2-3 volte. Inoltre, per confermare la diagnosi in questi casi, è consigliabile eseguire la diagnosi genetica. Se il risultato del test del sudore è positivo, così come se vengono rilevate mutazioni nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (con un risultato del test del sudore borderline), al bambino viene diagnosticata la fibrosi cistica. Nei casi dubbi, è opportuno ricorrere a metodi di esame supplementari (analisi delle feci per l'elastasi pancreatica-1, esame coprologico microscopico, TC o radiografia del torace, coltura dello striscio faringeo).

Per un corretto monitoraggio delle condizioni dei pazienti con fibrosi cistica, compresi quelli asintomatici, è necessaria un'osservazione regolare da parte degli specialisti del Centro per la Fibrosi Cistica. I neonati di età inferiore a 3 mesi devono essere visitati ogni 2 settimane, fino ai 6 mesi una volta al mese, fino alla fine dell'infanzia una volta ogni 2 mesi, in età più avanzata ogni trimestre. Visite regolari consentono una valutazione dinamica dell'aumento di peso e il monitoraggio del ritmo dello sviluppo fisico, con la necessaria frequenza degli esami di laboratorio:

• coprologico - almeno una volta al mese durante il primo anno di vita del bambino;
• determinazione della concentrazione di elastasi pancreatica-1 nelle feci - una volta ogni 6 mesi con risultati inizialmente normali;
• esame microscopico degli strisci dell'orofaringe - una volta ogni 3 mesi;
• esame clinico del sangue: una volta ogni 3 mesi.

Se si sviluppa un processo infettivo e infiammatorio cronico nei polmoni, è necessario un esame più approfondito (radiografia o TAC del torace, lipidogramma delle feci, esame biochimico del sangue, proteinogramma, ecc.).

Diagnosi differenziale della fibrosi cistica

La fibrosi cistica deve essere differenziata da altre malattie in cui il test del sudore può risultare positivo:

• pseudoipoaldosteronismo;
• disfunzione congenita della corteccia surrenale;
• insufficienza surrenalica;
• ipotiroidismo;
• ipoparatiroidismo;
• diabete insipido nefrogenico;
• Sindrome di Mauriac;
• cachessia;
• anoressia nervosa;
• glicogenosi tipo II;
• deficit di glucosio-6-fosfatasi;
• dermatite atopica;
• displasia ectodermica;
• AIDS;
• Sindrome di Down;
• sindrome di Klinefelter;
• sindrome colestatica familiare;
• fucosidosi;
• mucopolisaccaridosi;
• pancreatite cronica;
• ipogammaglobulinemia;
• celiachia.

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