Disturbo bipolare: trattamento

Il trattamento del disturbo affettivo bipolare viene effettuato principalmente con mezzi normotimici ("stabilizzanti affetti"), come i preparati di litio, carbamazepina o acido valproico.

Ma a volte ricorrono a farmaci relativamente nuovi: olanzapina, risperidone, lamotrigina, gabapentin, calcio antagonisti. Il trattamento è suddiviso in diversi periodi: il periodo di stabilizzazione "acuta", prevedendo l'arresto di un episodio maniacale, talvolta con l'aiuto di diversi farmaci; periodo di stabilizzazione e un periodo di terapia preventiva prolungata al fine di prevenire nuovi episodi.

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Preparati al litio

Il litio è stato usato in medicina per molto tempo, con diversi successi è stato usato per una varietà di malattie. Nei primi anni del 1900, il litio era spesso incluso in prodotti brevettati popolari che aiutano "da tutte le malattie". I preparati contenenti litio erano raccomandati per il trattamento di varie condizioni: dal malessere a varie "disfunzioni del sistema nervoso". Il litio era usato anche per curare la gotta, e negli anni '40 era persino usato come sostituto del sale. Nel 1949, Cade usò con successo il litio per trattare una condizione che chiamò "eccitazione psicotica". Questa scoperta potrebbe aver rivoluzionato il trattamento del disturbo bipolare, che a quel tempo era praticamente non trattato. Tuttavia, ciò accadde solo nel 1970, quando la FDA autorizzò l'uso di farmaci al litio per il trattamento della mania acuta. Numerosi studi in doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato che in mania acuta i preparati al litio sono in media efficaci nel 70-80% dei pazienti. Tuttavia, in studi recenti, l'efficacia del litio era inferiore, il che può essere spiegato da una percentuale più alta di pazienti resistenti alla terapia o che hanno una mania mista in cui la monoterapia al litio non ha molto successo. Tuttavia, il litio rimane il farmaco più studiato dal gruppo di agenti normotimici.

Il litio è usato per il disturbo affettivo bipolare e come agente preventivo. Come dimostrato da studi controllati con placebo, sullo sfondo di una terapia prolungata con preparati al litio, in circa il 70% dei pazienti il numero e l'intensità degli episodi affettivi sono diminuiti. Circa il 50% dei pazienti che hanno interrotto bruscamente la ricezione preventiva del litio, entro 5 mesi sviluppano una ricaduta. Con una più graduale eliminazione del litio, il tasso di recidiva diminuisce dal 94% (su un periodo di 5 anni) al 53%.

Alcune caratteristiche individuali dei pazienti consentono di prevedere l'effetto del litio. Ad esempio, con la mania classica ("pura"), l'efficacia del litio è significativamente più alta rispetto alla mania mista o disforica. D'altra parte, il litio è meno efficace in presenza di cicli brevi (veloci). I preparati al litio causano un miglioramento nel 60% dei pazienti con disturbo affettivo bipolare, non avendo cicli brevi e solo nel 18-25% dei pazienti con cicli simili. L'abuso concomitante di sostanze psicotrope presagisce la scarsa efficacia del litio, ma se i farmaci non hanno avuto successo in passato, questo non significa che un nuovo tentativo di utilizzo non sarà efficace.

Sebbene il litio abbia uno degli indici terapeutici più bassi tra gli altri farmaci psicotropi, è usato con successo da molti pazienti con disturbo affettivo bipolare. La concentrazione terapeutica del litio nel plasma è solitamente 0,6-1,2 meq / L, anche se i pazienti più giovani a volte richiedono una concentrazione più elevata e nei pazienti anziani una concentrazione più bassa. Gli effetti collaterali più frequenti del litio comprendono sete, poliuria, perdita di memoria, tremore, aumento di peso, sonnolenza, affaticamento, diarrea. La ragione per fermare il farmaco più spesso include i seguenti effetti collaterali (in ordine decrescente di frequenza): perdita di memoria, aumento di peso, tremori e disturbi di coordinazione, poliuria, sonnolenza e affaticamento. Il tremore causato dal litio può essere aumentato dalla caffeina, che dovrebbe essere prestata attenzione al paziente. Di solito il tremore è ben rimosso dai beta-bloccanti. Il litio è in grado di provocare effetti collaterali dal tratto gastrointestinale (ad esempio nausea o una feci non formate), oltre a provocare una esacerbazione della psoriasi o dell'acne. Inoltre, il litio provoca spesso granulocitosi benigna. Sullo sfondo del trattamento con litio, la funzionalità tiroidea può essere compromessa, mentre nel 5% dei casi si sviluppa ipotiroidismo clinicamente evidente e nel 30% dei casi si manifesta un aumento del livello di TSH. Nel 15-30% dei pazienti c'è un aumento del titolo di autoanticorpi antitiroidei. Sullo sfondo della somministrazione di litio, l'iperparatiroidismo può anche svilupparsi, ma molto meno frequentemente rispetto all'ipotiroidismo.

Il litio riduce il riassorbimento dell'acqua nei tubuli distali e nei tubuli di raccolta, il che porta a un'interruzione della funzione di concentrazione dei reni e allo sviluppo della poliuria. Questo, a sua volta, causa polidipsia e (se i pazienti bevono bevande o succhi di frutta contenenti zuccheri) aumenta di peso corporeo. Tuttavia, non vi è alcuna prova conclusiva del fatto che il litio in dosi terapeutiche causi una disfunzione renale irreversibile.

L'influenza del litio sul cuore porta all'appiattimento e all'inversione dell'onda T, alla bradicardia, al prolungamento del periodo di ripolarizzazione del nodo del seno. Poiché attualmente ci sono altri agenti normotimici che causano meno effetti collaterali dal sistema cardiovascolare, i pazienti con bradicardia sinusale o debolezza del nodo del seno dovrebbero astenersi dall'utilizzare farmaci al litio o usarli con estrema cautela.

Oltre alle preparazioni standard al litio (ad esempio, escalite, lytonate, litotabs), vengono prodotte formulazioni a rilascio controllato (ad esempio, escalite CR) o a rilascio lento (lithobid). Questi preparati contengono carbonato di litio. Tuttavia, il citrato di litio è anche disponibile - sotto forma di sciroppo (cibalite S). Allo stesso tempo, 8 mg di litio sono contenuti in 300 mg di litio carbonato o 5 ml di litio citrato. Il litio viene completamente assorbito quando assunto per via orale, la sua massima concentrazione plasmatica viene raggiunta dopo 1-1,5 ore (utilizzando un farmaco standard) o 4-4,5 ore (quando si utilizzano forme con rilascio controllato e lento). Il litio viene escreto principalmente dai reni. Il periodo di semieliminazione è di 18-24 ore.

I farmaci antinfiammatori non steroidei possono aumentare la concentrazione di litio nel plasma, ad eccezione dell'aspirina e del sulindac. I diuretici e gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina sono anche in grado di aumentare la concentrazione di litio nel siero, aumentando l'escrezione di sodio dai reni e riducendo così l'escrezione di litio.

Uso di droghe al litio nella mania acuta

Il litio è ancora ampiamente usato per trattare la mania, ma dal momento che il suo effetto appare solo dopo 5-10 giorni, c'è spesso bisogno di fondi aggiuntivi. Prima della nomina del litio, è richiesto un ECG, un esame della funzionalità renale e tiroidea. Le donne con una funzione riproduttiva dovrebbero anche fare un test di gravidanza, dal momento che il litio ha un effetto teratogeno. Il trattamento con litio di solito inizia con una dose di 600-1200 mg / die, che viene suddivisa in diverse dosi. La concentrazione terapeutica di litio nel plasma (0,8-1,2 meq / L) nella maggior parte dei pazienti è raggiunta con una dose di 1200-1800 mg / die. Durante il periodo di titolazione, la concentrazione di litio viene determinata ogni 4-5 giorni. Varie tecniche sono state sviluppate per determinare la dose di litio necessaria per ottenere una concentrazione terapeutica nel siero. Secondo uno di essi, la concentrazione di litio nel siero misurata 24 ore dopo l'inizio della terapia, secondo un'altra - .. 12, 24 e 36 ore secondo la terza, è necessario prendere due campioni di sangue, un campione di urina attraverso 4 ore dopo l'inizio della terapia e per stimare la clearance della creatinina. Nonostante una varietà di tecniche, molti medici scelgono ancora la dose empiricamente, dati gli effetti terapeutici e collaterali. La concentrazione del farmaco nel siero viene solitamente valutata 12 ore dopo l'ultima dose. Se lo stato del paziente rimane stabile sullo sfondo della terapia prolungata con litio, la concentrazione di litio, così come la funzionalità renale e tiroidea, viene solitamente controllata ogni 6-12 mesi. In 1 compressa di escalite, lytonate, litotabs e litobidi contiene 300 mg del farmaco, in una compressa di escalite CR - 450 mg; 5 ml di un preparato liquido di cibalite-S equivalgono a 300 mg di carbonato di litio.

L'effetto tossico del litio può comparire ad una concentrazione che è generalmente considerata terapeutica, specialmente nei pazienti anziani. I primi segni di intossicazione - atassia, tremore radicale, disartria. L'aumentata concentrazione di litio può avere conseguenze più gravi: un cambiamento o la soppressione della coscienza fino allo sviluppo di coma, fascicolazione, mioclonia; esito possibile e fatale. Fattori di rischio tossicità, contribuendo ad aumentare la concentrazione sierica di litio stanno ricevendo alte dosi, diminuzione della clearance (con malattia renale, l'interazione con altri farmaci, dieta giposolevoy), riducendo il volume di distribuzione (disidratazione). I fattori che aumentano la suscettibilità del corpo agli effetti tossici del litio includono la vecchiaia, le malattie somatiche o neurologiche. Con un lieve effetto tossico, il trattamento consiste nel rimuovere il farmaco e fornire un'idratazione sufficiente. Nei casi più gravi, la diuresi forzata viene utilizzata per escludere il litio e l'emodialisi se la vita minaccia. Se si sospetta un sovradosaggio di litio, dovrebbe essere determinato almeno due volte nel plasma con un intervallo di almeno 4 ore, la seconda misurazione dovrebbe essere inferiore alla prima. Tuttavia, quando assume un farmaco colinolitico a causa dell'inibizione della motilità del tratto gastrointestinale, l'assorbimento del litio può rallentare, quindi la concentrazione raggiunge un picco con un certo ritardo.

È stato considerato che l'uso del litio durante la gravidanza aumenta drammaticamente il rischio di sviluppare anomalie fetali Ebstein. Ma, come hanno dimostrato studi recenti, questo rischio era più basso di quanto si pensasse in precedenza. Prima di prescrivere farmaci psicotropi durante la gravidanza, è necessario valutare attentamente i possibili benefici e rischi. Va notato che il litio durante la gravidanza è apparentemente più sicuro per il feto rispetto alla carbamazepina o all'acido valproico. In gravidanza, la dose di litio è solitamente aumentata a causa di un aumento del volume di distribuzione. Poiché il travaglio è accompagnato da significative fluttuazioni nel volume dei fluidi liquidi, è necessario un adeguato aggiustamento della dose. Molti medici prescrivono il trattamento profilattico al litio a pazienti gravide con disturbo bipolare poco prima del parto programmato, poiché il rischio di recidiva è elevato nel periodo postpartum.

Acido valproico

Nel trattamento del disturbo bipolare era farmaci antiepilettici un numero efficaci, compreso l'acido valproico (Depakote), carbamazepina (Tegretol), lamotrigina (lamiktal), gabapentin (Neurontin), clonazepam. L'acido valproico è stato ora approvato dalla FDA per l'uso come rimedio per la gestione della mania acuta nel disturbo bipolare. Prima che Meunier scoprisse le sue proprietà antiepilettiche, l'acido valproico veniva usato come solvente per i medicinali. Tre anni dopo, nel 1966, Lambert riferì per la prima volta la sua efficacia nel disturbo bipolare. Per il trattamento del disturbo bipolare nel brevetto divalproeks sodio è più spesso utilizzato (farmaco), che contiene acido ivalproevuyu valproato di sodio in un rapporto di 1: 1. Il farmaco è racchiuso in un guscio che si dissolve nell'intestino. L'acido valproico si esprime anche nella sua forma pura (depakin), ma questo farmaco spesso causa effetti collaterali dal tratto gastrointestinale rispetto a divalproex sodico.

L'acido valproico è quasi completamente assorbito se assunto per via orale. La concentrazione massima viene raggiunta 1-4 ore dopo la somministrazione di acido valproico e circa 3-4 ore dopo l'assunzione di divalproex sodico. Quando si usano capsule di sodio divalproex con piccole particelle incapsulate ("gocce" - spruzza), la concentrazione raggiunge un picco circa 1,5 ore dopo. Anche l'assunzione di cibo ritarda l'assorbimento dell'acido valproico. A una concentrazione sierica di 40 μg / ml, il 90% dell'acido valproico si lega alle proteine plasmatiche, mentre a 82 μg / ml con le proteine plasmatiche si lega solo l'82% della sostanza. Il legame dell'acido valproico con le proteine è ridotto nelle persone con malattie croniche di fegato, reni e anziani. Alcuni farmaci (ad es. L'aspirina) possono spostare l'acido valproico dal legame alle proteine. Poiché il farmaco è principalmente metabolizzato nel fegato, con le sue lesioni, l'eliminazione dell'acido valproico è limitata, il che richiede una riduzione della dose. Il periodo di semieliminazione dell'acido valproico varia da 6 a 16 ore. L'effetto terapeutico di acido valproico collegata ai vari meccanismi, tra cui una maggiore trasmissione GABAergica, la variazione della corrente ionica nei canali del sodio o potassio circuito di riduzione della dopamina membrana neuronale, una diminuzione di corrente ionica attraverso i canali associati con il recettore NMDA-glutammato.

In studi controllati, è stato dimostrato che nella mania acuta, l'acido valproico è superiore al placebo in efficacia e non inferiore ai preparati di litio. In uno studio di 3 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, l'efficacia dell'acido valproico è stata dimostrata in pazienti con mania acuta che non rispondevano al trattamento con litio o non lo tolleravano bene. Risultati simili sono stati ottenuti in un altro studio in doppio cieco, controllato con placebo, che ha confrontato l'efficacia dell'acido valproico e del litio. In questo studio, i pazienti ospedalizzati con disturbo maniacale (secondo i criteri diagnostici della ricerca) hanno ricevuto un placebo, acido valproico (dose iniziale 250 mg, poi aumentato a 2500 mg / die) o carbonato di litio. Al 7 °, 14 ° e 21 ° giorno dello studio, la dose media di acido valproico era 1116, 1683 e 2006 mg / die, rispettivamente, litio adenoside - 1312, 1869, 1984 mg / die. I risultati hanno mostrato che l'acido valproico era superiore al placebo ed era compatibile con il litio.

Per ottenere un effetto più rapido nella mania acuta, il trattamento può iniziare con una dose di shock (saturazione) di 20 mg / kg. In un piccolo studio aperto, è stato notato che questa tecnica ha portato ad un miglioramento significativo nel 53% dei pazienti con buona tollerabilità. Usando questa tecnica, l'effetto si verifica rapidamente come con l'appuntamento di aloperidolo. Una risposta rapida consente di utilizzare lo stesso farmaco sia per il trattamento acuto che per la prevenzione.

Non sono stati ancora condotti studi prospettici controllati verso placebo sull'efficacia dell'acido valproico nel trattamento profilattico del disturbo affettivo bipolare. I risultati di studi aperti indicano che valproato è efficace nel trattamento a lungo termine e riduce il numero e l'intensità degli episodi affettivi. Nello studio prospektivnomotkrytom in cui bylvklyuchen 101 pazienti con disturbo bipolare di tipo I o II, che hanno cicli brevi, valproico effektivnoyv acido era del 87% come ostryhmaniakalnyh trattamento e stati misti, e nel trattamento profilattico. Come molti altri agenti normotimici, l'acido valproico previene in modo più efficace gli episodi maniacali e misti rispetto agli episodi depressivi. Sulla base dei risultati di quattro studi aperti, solo 58 su 195 (30%) pazienti con un episodio depressivo hanno avuto un miglioramento significativo nel trattamento con acido valproico.

L'acido valproico presenta vantaggi rispetto al litio nel trattamento di pazienti con cicli brevi, mania mista o disforica, mania secondaria. Non è chiaro se vi siano differenze di efficacia tra acido valproico e litio nel trattamento di pazienti con mania "pura", oltre a lunghi cicli.

Di regola, l'acido valproico è ben tollerato. Tra gli effetti collaterali più frequenti si verificano disturbi del tratto gastrointestinale, un leggero aumento del livello delle transaminasi epatiche, disturbi neurologici, come tremore o sedazione. La violazione del tratto gastrointestinale può manifestarsi con nausea, vomito, dispepsia, anoressia, diarrea. Di solito, questi effetti collaterali sono più pronunciati all'inizio del trattamento e diminuiscono nel tempo. Gli effetti collaterali del tratto gastrointestinale possono essere ridotti con l'uso di speciali capsule di sodio divalproex, nonché con la nomina di bloccanti a breve termine dei recettori H2 dell'istamina o cisapride (propulside). La maggior parte dei medici non prende altre misure 2-3 volte superiori alla norma con l'aumento del livello delle transaminasi, tranne che per la riduzione della dose, e anche in questo caso solo se è clinicamente giustificata. Sullo sfondo del trattamento con acido valproico, a volte si osserva trombocitopenia transitoria, che può portare ad un aumento del tempo di sanguinamento e alla comparsa di petecchie e lividi. Nei pazienti, è anche possibile aumentare l'appetito e aumentare il peso corporeo. È stato anche riferito dello sviluppo di insufficienza epatica con acido valproico, ma il rischio di questa complicanza è principalmente influenzato da bambini sotto i 2 anni di età che soffrono di epilessia. L'uso di acido valproico nel primo trimestre di gravidanza causa difetti del tubo neurale nell'1,5% dei casi. Inoltre, i bambini, le cui madri stavano assumendo acido valproico durante la gravidanza, hanno anche difetti cardiaci congeniti. Tuttavia, la maggior parte di queste informazioni è stata ottenuta principalmente nello studio di donne che soffrono di epilessia, e questo gruppo è caratterizzato da una maggiore incidenza di malformazioni congenite rispetto alla media della popolazione.

Forse l'interazione dell'acido valproico con i farmaci che si legano intensamente alle proteine plasmatiche. Inoltre, l'acido valproico è in grado di interagire con i farmaci che influenzano la coagulazione del sangue. A differenza di molti altri anticonvulsivi, il valproato non è un induttore di enzimi epatici microsomali, sebbene possa inibire il metabolismo di altri farmaci.

L'acido valproico è disponibile in varie forme e dosaggi. Una capsula di divalproex sodico, costituita da particelle fini nella membrana (spruzzi depakot), contiene 125 mg di principio attivo, capsule di sodio con rilascio ritardato di divalprodotti (Depakot) 125, 250 e 500 mg. L'acido valproico (depakin) è disponibile in capsule da 250 mg o in soluzione (250 mg / 5 ml).

Prima di nominare l'acido valproico, deve essere eseguito un controllo, compresi test del fegato e un esame del sangue clinico (con la determinazione del numero di piastrine). Le donne con una funzione riproduttiva sicura dovrebbero sottoporsi a un test di gravidanza, poiché il valproato ha un effetto teratogeno. Il trattamento di solito inizia con una dose di 500-1000 mg / die, che è suddivisa in diverse dosi, ma a volte viene prescritta una dose di shock di 20 mg / kg. Durante il periodo di titolazione, la concentrazione del farmaco nel siero deve essere misurata regolarmente (ad esempio, ad intervalli di 12 ore). La concentrazione terapeutica minima nel plasma è solitamente di circa 50 μg / ml, l'intervallo terapeutico varia da 50 a 120 μg / ml. Quando viene trattato con acido valproico, si raccomanda di assumere multivitaminici con zinco e selenio per prevenire la caduta dei capelli, che può essere causata dall'azione del farmaco. All'inizio del trattamento, è necessario eseguire un esame del sangue regolare (1 volta in 1-2 settimane), compreso uno studio delle piastrine, nonché test del fegato. Con la terapia prolungata, dopo che le condizioni del paziente si sono stabilizzate, questi indicatori possono essere valutati a un intervallo di circa 6 mesi. Sullo sfondo del trattamento, è possibile un temporaneo aumento del livello delle transaminasi, ma di solito non è clinicamente significativo. Quando il farmaco viene abolito, gli indicatori tornano alla normalità. Tuttavia, il livello delle transaminasi deve essere esaminato regolarmente fino a quando gli indicatori si stabilizzano. Lo stesso vale per gli indicatori ematologici. Il paziente deve essere avvertito che deve informare immediatamente il medico sulla comparsa di sanguinamento.

Carbamazepina

La carbamazepina (tegretol, finlepsin) è stata utilizzata in Europa dagli anni '60 per il trattamento dell'epilessia e delle sindromi da dolore parossistico, principalmente nevralgia del trigemino. La sua efficacia nel BIPAR divenne nota nel 1971. Nel 1974, la carbamazepina fu autorizzata negli Stati Uniti per il trattamento dell'epilessia e in seguito per il trattamento della nevralgia del trigemino. Ad oggi, l'uso di carbamazepina per il trattamento del disturbo bipolare non è stato approvato dalla FDA, anche se questo farmaco è spesso usato per questo scopo.

La struttura chimica appartiene alla famiglia carbamazepina iminostilbenov e assomiglia alla struttura di antidepressivi triciclici. Numerosi studi hanno dimostrato la sua efficacia in crisi convulsive generalizzate e psicomotorio. Proprietà anticonvulsivanti di carbamazepina, apparentemente, correlati alla sua capacità di ridurre e bloccare la risposta polisinagggichesky potenziamento post-tetanico. Il meccanismo di azione della carbamazepina a BPAR ancora chiaro, anche se l'effetto antimaniacale del farmaco hanno cercato di spiegare il suo effetto sui canali del sodio, il funzionamento dei sistemi che sono collegate con l'acetilcolina, aspartato adenosina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina, serotonina, la sostanza P. Carbamazepina agisce anche sul sistema "seconda Operation", riducendo l'attività di adenilato ciclasi e guanilato ciclasi e sistema fosfoinozitolovoy.

L'assorbimento di carbamazepina dopo ingestione è molto variabile, in media la sua biodisponibilità è del 75-85%. Quando assume il farmaco sotto forma di sospensione, la sua concentrazione nel plasma raggiunge un picco dopo 1,5 ore, compresse standard in 4-5 ore e quando assume una forma a lento rilascio, da 3 a 12 ore.

Circa il 75% del farmaco assorbito si lega alle proteine plasmatiche. La concentrazione di carbamazepina nel liquido cerebrospinale è approssimativamente uguale alla concentrazione nel plasma della preparazione libera. Il metabolismo della carbamazepina viene principalmente effettuato nel fegato dal sistema del citocromo P450. Il metabolita primario - 10,11-epossido è formato con la partecipazione dell'isoenzima CYP3A4. Ha circa la stessa attività del farmaco primario e la sua concentrazione è di circa il 50% della concentrazione di carbamazepina. Con la somministrazione contemporanea di acido valproico e carbamazepina, si verifica l'accumulo di 10,11-epossido. Come molti anticonvulsivanti, la carbamazepina è l'induttore degli enzimi epatici microsomali. L'induzione dell'isoenzima CYP3A4 può portare ad una serie di interazioni farmacologiche clinicamente significative. A causa del fatto che la carbamazepina accelera il proprio metabolismo, dopo 3-5 settimane di trattamento durante la sua emivita di eliminazione è ridotta da 25 a 65 ore a 12-17 ore. Ciò rende necessario aumentare gradualmente la dose per mantenere i livelli ematici terapeutici del farmaco, ha raggiunto all'inizio del trattamento. L'intensità del metabolismo della carbamazepina ritorna rapidamente alla normalità se si interrompe l'assunzione del farmaco. Dopo 7 giorni di "vacanza" medica, l'autoinduzione viene ridotta di oltre il 65%. Pertanto, se il paziente ha smesso in modo indipendente di assumere il farmaco, quindi con la ripresa del trattamento, gli dovrebbe essere assegnata una dose inferiore a quella che ha assunto prima che il farmaco fosse sospeso. E nel successivo è necessario aumentare gradualmente la dose come lo sviluppo di autoinduzione.

L'efficacia della carbamazepina nel disturbo bipolare è stata dimostrata in una serie di studi condotti in piccoli gruppi di pazienti, in cui è stata confrontata con l'efficacia di placebo, droghe al litio e antipsicotici. Secondo questi studi, la monoterapia con carbamazepina era efficace nella mania acuta nel 50% dei casi, mentre il litio era efficace nel 56% dei casi e negli antipsicotici - nel 61% dei casi. Tuttavia, le differenze nell'efficacia dei farmaci non erano statisticamente significative. L'effetto della carbamazepina appare rapidamente quanto nel neurolettico, ma leggermente più veloce del litio. Come altri farmaci normotimici, la carbamazepina è meno efficace nella depressione, solo il 30-35% dei pazienti ha un miglioramento. La carbamazepina è particolarmente efficace nel trattamento del BPAR con cicli brevi. La presenza di cicli brevi, mania mista o disforica consente di prevedere una buona reazione alla carbamazepina. La mancanza di miglioramento quando si prende un altro anticonvulsivante non significa che la carbamazepina sarà inefficace.

Gli effetti collaterali più frequenti della carbamazepina, a causa del suo effetto sul sistema nervoso centrale, comprendono vertigini, sonnolenza, disturbi di coordinazione, confusione, mal di testa, stanchezza. Con un aumento graduale della dose, la loro probabilità è ridotta al minimo. L'effetto tossico della carbamazepina può manifestarsi atassia, vertigini, capogiri, sonnolenza. Con un'alta concentrazione sierica di carbamazepina, possono comparire nistagmo, oftalmoplegia, sintomi cerebellari, disturbi della coscienza, convulsioni e insufficienza respiratoria. Si verificano nausea, vomito e disturbi gastrointestinali, ma più spesso - all'inizio del trattamento. In alcuni pazienti, il numero di globuli bianchi diminuisce, ma di solito non scende al di sotto dei 4000. E a volte c'è trombocitopenia. L'oppressione espressa di emopoiesi ha il carattere di idiosincrasia e si verifica in 1 su 10.000-125.000 pazienti. La carbamazepina può causare un'eruzione cutanea - in questa situazione, molti medici annullano il farmaco. Nel trattamento della carbamazepina, talvolta si verifica iponatremia associata al suo effetto antidiuretico. La frequenza di iponatriemia è compresa tra il 6 e il 31%, negli anziani il rischio di sviluppo è più alto.

La carbamazepina ha un effetto teratogeno e se usata nel primo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di difetti del tubo neurale, ipoplasia delle placche ungueali, difetti del cranio facciale e ritardo dello sviluppo.

La carbamazepina interagisce con una serie di altri farmaci, dovuta alla sua capacità di indurre il citocromo P450 (CYP3F4). Particolare attenzione dovrebbe essere prestata al fatto che carbamazepina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali.

Prima di prescrivere la carbamazepina, il paziente deve essere esaminato, compreso un esame del sangue clinico (con la determinazione del numero di piastrine) e valutare la funzionalità epatica. Le donne con una funzione riproduttiva hanno bisogno di un test di gravidanza. Il trattamento di solito inizia con una dose di 200-400 mg / sug, somministrata in 2-3 dosi. Ma a volte il trattamento inizia con una dose di shock (saturazione) di 20 mg / kg. Durante il periodo di titolazione, la concentrazione sierica del farmaco deve essere misurata ogni 12 ore. La concentrazione terapeutica nel plasma è solitamente compresa tra 4 e 12 μg / ml (tuttavia, questi valori sono il risultato dell'estrapolazione dei dati ottenuti da pazienti con epilessia). La dose terapeutica di carbamazepina varia solitamente da 1000 a 2000 mg / die. Poiché non vi è una chiara corrispondenza tra la risposta al trattamento e la concentrazione del farmaco nel siero, la dose deve essere selezionata, essendo guidata dall'effetto ottenuto e non dalla concentrazione sierica prevista del farmaco. A causa dell'autoinduzione del metabolismo dopo 3-5 settimane, può essere necessario un aumento della dose (a volte due volte). La carbamazepina è disponibile sotto forma di compresse da 100 mg, compresse standard da 200 mg e compresse a rilascio prolungato da 100, 200 e 400 mg e sotto forma di sospensione da 100 mg / 5 ml.

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Altri farmaci per il trattamento del disturbo affettivo bipolare

Clozapina (clozaril, leponex, azaleptina) e olanzapina (ziprexa) sono antipsicotici atipici, che sono riportati come efficaci nella mania acuta. Tuttavia, la necessità per la determinazione settimanale dei leucociti nel sangue (a causa di agranulocitosi minaccia), e gli eventuali effetti collaterali limitano l'uso di clozapina, ed è prescritto solo nel trattamento dei casi resistenti di BPAR. A differenza della clozapina, l'olanzapina non richiede un esame del sangue settimanale e ha un profilo più favorevole degli effetti collaterali. Attualmente, studi controllati con placebo valutano l'efficacia della monoterapia con olanzapina nella mania acuta. La dose terapeutica di olanzapina nella mania acuta è generalmente di 10-20 mg - l'intera dose può essere assunta una volta prima di andare a dormire.

La lamotrigina (lamicatal) e il gabapentin (neurontin) sono due nuovi anticonvulsivi della nuova generazione, che possono essere efficaci nella mania, sebbene non siano stati ancora effettuati studi controllati rilevanti. Il trattamento con questi farmaci non richiede il monitoraggio della loro concentrazione sierica. Il gabapentin è stato usato per trattare l'epilessia dal 1993. Nonostante il fatto che nella struttura sia simile all'acido y-amminobutirrico, il meccanismo della sua azione non è completamente chiaro. La biodisponibilità di gabapentin è di circa il 60%, anche se a dosi più elevate diminuisce. Solo una piccola parte del farmaco si lega alle proteine plasmatiche (<3%). Il periodo di semieliminazione è di 5-7 ore, mentre il gabapentin viene escreto immodificato nelle urine. Gli effetti collaterali più frequenti di gabapentin sono sonnolenza, vertigini, instabilità, nistagmo, tremore, visione doppia. La dose iniziale di gabapentin è di 300 mg / die, quindi aumenta di 300 mg ogni 3-5 giorni. La dose terapeutica nel trattamento del BPAR è in genere 900-3200 mg / die. Il gabapentin, a quanto pare, non interagisce con l'acido valproico o carbamazepina.

Ulamotrigina, usata per trattare l'epilessia dal 1994, ha anche trovato attività normotimica. Come il gabapentin, la lamotrigina ha uno spettro favorevole di effetti collaterali, ma al momento i dati sulla sua efficacia nel disturbo affettivo bipolare non sono sufficienti. La lamotrigina agisce inibendo i canali del sodio dipendenti dal potenziale. Inoltre, è un antagonista debole dei recettori 5-HT3. La biodisponibilità della lamotrigina è del 98% e non dipende dall'assunzione di cibo. La concentrazione sierica raggiunge un massimo di 1,4-4,8 ore dopo l'ingestione. Gli effetti collaterali più comuni di lamotrigina sono vertigini, mal di testa, visione doppia, instabilità, nausea. Sono possibili anche vomito, interruzione dell'alloggio, sonnolenza ed eruzione cutanea. L'aspetto di un'eruzione cutanea richiede un'attenzione particolare, in quanto potrebbe essere un precursore dello sviluppo della sindrome di Stevens-Johnson e, più raramente, della necrolisi epidermica tossica con possibile esito fatale.

La lamotrigina può interagire con acido valproico e carbamazepina. Nella terapia motoria, la dose iniziale di lamotrigina è di 25-50 mg / die, quindi aumenta di 25-50 mg ogni 1-2 settimane. La dose terapeutica, che è determinata dall'effetto clinico, varia da 100 a 400 mg / die. Dosi superiori a 50 mg / die sono prescritte in diverse dosi. Se combinato con acido valproico, la dose iniziale di lamotrigina deve essere inferiore a 12,5 mg / giorno, quindi aumentarla gradualmente. Poiché l'acido valproico rallenta il metabolismo della lamotrigina, un rapido aumento della dose di lamotrigina in questo caso causa spesso un'eruzione cutanea. Ma con la somministrazione contemporanea di carbamazepina, che accelera il metabolismo della lamotrigina, la dose di quest'ultimo, al contrario, dovrebbe essere aumentata più rapidamente.

Nel trattamento del disturbo affettivo bipolare vengono anche usati antagonisti del calcio, sebbene il loro ruolo non sia completamente compreso. La più grande esperienza si accumula con l'uso di verapamil. La nimodipina può essere utile nei pazienti con cicli ultracorti.

Clonazepam (antelepsin) è una benzodiazepina ad alto potenziale che viene utilizzata nella mania acuta e in monoterapia e come adiuvante (all'inizio del trattamento). In studi controllati, l'efficacia di clonazepam era superiore a quella di placebo e litio, paragonabile a quella di aloperidolo, ma inferiore a lorazepam. Tuttavia, il numero totale di pazienti inclusi in questi studi era estremamente ridotto. Avendo un ampio arsenale di farmaci normotimici, i medici oggi usano più spesso le benzodiazepine per migliorare l'effetto di altri farmaci antimanici rispetto alla monoterapia.

Depressione nel disturbo bipolare

Il trattamento della depressione nel disturbo affettivo bipolare non è ben compreso come trattamento della mania, nonostante il fatto che gli episodi depressivi e misti spesso conducano a un severo maladattamento del paziente. Inoltre, l'efficacia del trattamento della depressione nel disturbo bipolare è difficile da valutare a causa di frequenti remissioni spontanee, spesso si trasforma in una mania, e la gestione contemporanea di più farmaci che sono attualmente piuttosto una regola che un'eccezione. L'approccio al trattamento della depressione in un paziente con BPAR dipende dalla sua gravità e dalla terapia ricevuta nel momento in cui si sviluppa la fase depressiva. Prima di tutto, dovresti riprendere a prendere un farmaco normotimico o aumentare la sua dose fino al limite superiore dell'intervallo terapeutico (con buona tollerabilità).

Se l'episodio depressivo si sviluppa sullo sfondo del consumo di litio, è necessario misurare il livello plasmatico del farmaco, nonché esaminare la funzione della ghiandola tiroidea per escludere l'ipotiroidismo, che può causare il litio. La nomina del litio come antidepressivo nel disturbo affettivo bipolare ha successo in circa il 30% dei casi - approssimativamente la stessa percentuale di pazienti è causata dal miglioramento dell'acido valproico e della carbamazepina. Efficace nella fase depressiva di BPAR e antidepressivi. Negli studi in doppio cieco, controllati con placebo, gli antidepressivi hanno causato un miglioramento nel 48-86% dei pazienti. Manifestazioni di depressione effettivamente ridotte in pazienti con imipramina BPAR, desipramina, moclobemide, bupropione, tranilcipromina, fluoxetina.

Tuttavia, l'uso di antidepressivi in BPAR frena la possibilità di induzione di mania. Una revisione retrospettiva di studi clinici ha mostrato che il passaggio dalla fase maniaco-depressiva che si verifichi nel 3,7% dei pazienti che hanno preso sertralina o paroxetina, nel 4,2% dei pazienti trattati con placebo e 11,2% dei pazienti trattati con antidepressivi triciclici. Negli studi di registrazione dei farmaci SSRI nel trattamento della depressione maggiore, disturbo ossessivo-compulsivo e disturbo di panico la mania di induzione è stata osservata nel 1% dei casi.

In alcuni pazienti, gli antidepressivi aiutano ad abbreviare i cicli del disturbo affettivo bipolare. Wihr (1988) ha valutato l'effetto degli antidepressivi in 51 pazienti con cicli brevi e 19 pazienti con cicli lunghi, la stragrande maggioranza dei quali erano donne. Nel 73% dei pazienti con cicli brevi, il primo episodio di ipomania o mania si è verificato sullo sfondo di farmaci antidepressivi, mentre nei pazienti con cicli lunghi questa relazione è stata osservata solo nel 26% dei casi. Circa la metà (51%) dei pazienti con cicli brevi sullo sfondo del trattamento con antidepressivi cambia i cicli e, dopo il loro ritiro, rallenta. I TCA spesso provocano una transizione alla mania e sono meno efficaci degli SSRI o degli inibitori delle MAO. Un recente studio controllato in doppio cieco ha dimostrato l'efficacia della paroxetina, somministrata a un livello di litio subottimale, in depressione in pazienti con BPAR. Allo stesso tempo, nei pazienti con un livello ottimale di litio nel plasma, l'aggiunta di parcosina non ha portato ad un aumento dell'effetto antidepressivo.

Pertanto, l'uso di antidepressivi per il trattamento della depressione nel disturbo affettivo bipolare è associato al rischio di sviluppare mania o ipomania, nonché alla possibile accelerazione dei cambiamenti del ciclo. A questo proposito, principalmente nello sviluppo della depressione, con disturbo affettivo bipolare, è necessario ottimizzare la terapia con agenti normotimici, oltre a valutare la funzione della ghiandola tiroidea. Se queste misure non hanno successo, allora puoi usare antidepressivi o ECT. Gli SSRI e il bupropione raramente causano mania o ipomania rispetto agli inibitori MAO e TCA. Il mantenimento di mappe speciali che mostrano la dinamica dei cicli e l'efficacia delle misure terapeutiche consente un trattamento più efficace di questa malattia che accompagna la maggior parte dei pazienti durante tutta la loro vita residua.

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Algoritmi per il trattamento della mania acuta

L'efficacia del trattamento della mania acuta dipende dalla corretta diagnosi di disturbi affettivi bipolari (che è particolarmente difficile quando mania fase III), in particolare le dinamiche di cicli (cicli brevi o lunghi) come mania (classico o misto). La scelta corretta del trattamento richiede la considerazione di tutti questi fattori.

Il trattamento efficace migliora significativamente la qualità della vita di un paziente con depressione maggiore o disturbo affettivo bipolare. In questo capitolo, l'attenzione si è concentrata sui metodi medicinali per trattare queste condizioni, ma per la maggior parte dei pazienti la combinazione di farmacoterapia e psicoterapia è ottimale. Ad esempio, la psicoterapia può essere finalizzata a normalizzare la relazione dei pazienti con gli altri e creare un umore per lui per soddisfare chiaramente gli appuntamenti del medico.

Anche se attualmente i medici hanno un gran numero di strumenti efficaci per il trattamento dei disturbi affettivi, il metodo di trattamento psicofarmacologico è apparso nel loro arsenale relativamente di recente. Per millenni, la simpatia per il paziente, la comunicazione con lui, la cura è stato lo strumento principale nelle mani del medico. E oggi, nonostante il fatto che la farmacoterapia possa salvare una vita per un paziente affetto da un disturbo affettivo, questo è solo uno dei componenti dell'intero sistema di trattamento.

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