Disturbo bipolare affettivo - Trattamento

Il trattamento del disturbo bipolare si effettua principalmente con stabilizzatori dell'umore, come il litio, la carbamazepina o l'acido valproico.

A volte, però, si ricorre a farmaci relativamente nuovi: olanzapina, risperidone, lamotrigina, gabapentin, calcioantagonisti. Nel trattamento si distinguono diverse fasi: la fase di stabilizzazione "acuta", che prevede l'interruzione dell'episodio maniacale, a volte con l'ausilio di diversi farmaci; la fase di stabilizzazione e la fase di terapia preventiva a lungo termine per prevenire nuovi episodi.

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Preparati di litio

Il litio ha una lunga storia di utilizzo medico ed è stato sperimentato con vari gradi di successo per un'ampia varietà di condizioni. All'inizio del 1900, il litio era spesso incluso in popolari farmaci da banco "panacea". I preparati contenenti litio erano raccomandati per condizioni che andavano dal comune malessere a ogni sorta di "disfunzione del sistema nervoso". Il litio veniva anche utilizzato per trattare la gotta e, negli anni '40, veniva persino utilizzato come sostituto del sale. Nel 1949, Cade utilizzò con successo il litio per trattare una condizione che chiamò "agitazione psicotica". Questa scoperta avrebbe potuto rivoluzionare il trattamento del disturbo bipolare, che all'epoca non aveva praticamente alcun trattamento. Tuttavia, solo nel 1970 la FDA approvò l'uso del litio nel trattamento della mania acuta. Numerosi studi in doppio cieco controllati con placebo hanno dimostrato che il litio è efficace nel 70-80% dei pazienti con mania acuta. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che il litio è meno efficace, il che potrebbe essere spiegato da una maggiore percentuale di pazienti resistenti alla terapia o affetti da mania mista, in cui la monoterapia con litio risulta meno efficace. Ciononostante, il litio rimane il farmaco più studiato tra quelli appartenenti al gruppo degli agenti normotimici.

Il litio è utilizzato nel disturbo bipolare affettivo e come misura preventiva. Come dimostrato da studi controllati con placebo, con la terapia a lungo termine con preparati a base di litio, il numero e l'intensità degli episodi affettivi sono diminuiti in circa il 70% dei pazienti. Circa il 50% dei pazienti che interrompono bruscamente l'assunzione di litio a scopo preventivo manifesta una ricaduta entro 5 mesi. Con una sospensione più graduale del litio, il tasso di ricaduta diminuisce dal 94% (in un periodo di 5 anni) al 53%.

Alcune caratteristiche individuali dei pazienti ci permettono di prevedere l'effetto del litio. Ad esempio, nella mania classica ("pura"), l'efficacia del litio è significativamente maggiore rispetto alla mania mista o disforica. D'altra parte, il litio è meno efficace in presenza di cicli brevi (rapidi). I preparati a base di litio causano un miglioramento nel 60% dei pazienti con disturbo bipolare affettivo che non presentano cicli brevi, e solo nel 18-25% dei pazienti con tali cicli. L'abuso concomitante di sostanze psicotrope predice una bassa efficacia del litio, ma se i farmaci non hanno avuto successo in passato, ciò non significa che un nuovo tentativo di utilizzo sarà inefficace.

Sebbene il litio abbia uno degli indici terapeutici più bassi tra gli altri farmaci psicotropi, viene utilizzato con successo da molti pazienti con disturbo bipolare. La concentrazione terapeutica di litio nel plasma è solitamente di 0,6-1,2 mEq/L, sebbene i pazienti più giovani a volte richiedano concentrazioni più elevate e i pazienti più anziani concentrazioni inferiori. Gli effetti collaterali più comuni del litio includono sete, poliuria, perdita di memoria, tremore, aumento di peso, sonnolenza, affaticamento e diarrea. I seguenti effetti collaterali sono più spesso la ragione per l'interruzione del farmaco (in ordine decrescente di frequenza): perdita di memoria, aumento di peso, tremore e perdita di coordinazione, poliuria, sonnolenza e affaticamento. Il tremore causato dal litio può essere aggravato dalla caffeina, che deve essere segnalata al paziente. Il tremore è generalmente ben alleviato dai beta-bloccanti. Il litio può causare effetti collaterali gastrointestinali (come nausea o feci molli) e può esacerbare la psoriasi o l'acne. Inoltre, il litio causa spesso granulocitosi benigna. La funzionalità tiroidea può essere compromessa durante il trattamento con litio, con ipotiroidismo clinicamente evidente nel 5% dei casi e livelli elevati di TSH nel 30%. Un aumento dei titoli autoanticorpali antitiroidei è stato osservato nel 15-30% dei pazienti. Anche l'iperparatiroidismo può svilupparsi durante il trattamento con litio, ma molto meno frequentemente dell'ipotiroidismo.

Il litio riduce il riassorbimento di acqua nei tubuli distali e nei dotti collettori, con conseguente compromissione della funzione di concentrazione renale e sviluppo di poliuria. Questa, a sua volta, causa polidipsia e (se i pazienti assumono bevande gassate o succhi di frutta zuccherati) aumento di peso. Tuttavia, non vi sono prove convincenti che il litio a dosi terapeutiche causi disfunzione renale irreversibile.

L'effetto del litio sul cuore provoca appiattimento e inversione dell'onda T, bradicardia e prolungamento del periodo di ripolarizzazione del nodo senoatriale. Poiché attualmente sono disponibili altri agenti normotimici che causano minori effetti collaterali a carico del sistema cardiovascolare, i pazienti con bradicardia sinusale o debolezza del nodo senoatriale dovrebbero astenersi dall'uso di preparati a base di litio o utilizzarli con estrema cautela.

Oltre ai preparati standard di litio (ad es. escalite, litonato, lithotabs), vengono attualmente prodotte forme farmaceutiche a rilascio controllato (ad es. escalite CR) o a rilascio lento (lithobid). Queste preparazioni contengono carbonato di litio. Tuttavia, il citrato di litio viene prodotto anche sotto forma di sciroppo (cibalite S). In questo caso, 300 mg di carbonato di litio o 5 ml di citrato di litio contengono 8 mEq di litio. Il litio viene completamente assorbito per via orale, raggiungendo la massima concentrazione plasmatica dopo 1-1,5 ore (con il preparato standard) o dopo 4-4,5 ore (con le formulazioni a rilascio controllato e a rilascio lento). Il litio viene escreto principalmente per via renale. Il periodo di semieliminazione è di 18-24 ore.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di litio, ad eccezione di aspirina e sulindac. Anche i diuretici e gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori) possono aumentare le concentrazioni sieriche di litio, aumentando l'escrezione renale di sodio e riducendo così l'escrezione di litio.

Utilizzo di preparati di litio nella mania acuta

Il litio è ancora ampiamente utilizzato per trattare la mania, ma poiché il suo effetto richiede dai 5 ai 10 giorni per essere efficace, spesso è necessaria una terapia aggiuntiva. Prima di prescrivere il litio sono necessari un ECG, test di funzionalità renale e test di funzionalità tiroidea. Le donne con normale funzione riproduttiva dovrebbero anche sottoporsi a un test di gravidanza, poiché il litio è teratogeno. La terapia con litio viene solitamente iniziata con una dose compresa tra 600 e 1.200 mg/die, suddivisa in diverse dosi. I livelli plasmatici terapeutici di litio (da 0,8 a 1,2 mEq/L) vengono raggiunti nella maggior parte dei pazienti con una dose compresa tra 1.200 e 1.800 mg/die. I livelli di litio vengono misurati ogni 4-5 giorni durante la titolazione. Sono stati sviluppati vari metodi per determinare la dose di litio necessaria per raggiungere livelli sierici terapeutici. Secondo uno di questi, la concentrazione sierica di litio viene misurata 24 ore dopo l'inizio della terapia, secondo un altro - dopo 12, 24 e 36 ore. Secondo il terzo, è necessario prelevare due campioni di sangue, un campione di urina 4 ore dopo l'inizio della terapia e stimare la clearance della creatinina. Nonostante la varietà di metodi, molti medici selezionano ancora la dose empiricamente, tenendo conto degli effetti terapeutici e collaterali. La concentrazione del farmaco nel siero viene solitamente stimata 12 ore dopo l'ultima dose. Se le condizioni del paziente rimangono stabili nel contesto della terapia a lungo termine con litio, la concentrazione di litio, così come la funzionalità renale e tiroidea, vengono solitamente controllate una volta ogni 6-12 mesi. 1 compressa di escalite, litonato, litotabs e litobide contiene 300 mg di farmaco, una compressa di escalite CR - 450 mg; 5 ml di cibalit-S liquido equivalgono a 300 mg di carbonato di litio.

L'effetto tossico del litio può manifestarsi a concentrazioni generalmente considerate terapeutiche, soprattutto nei pazienti anziani. I primi segni di intossicazione sono atassia, tremore lancinante e disartria. Concentrazioni elevate di litio possono causare conseguenze più gravi: alterazioni o depressione della coscienza, inclusi coma, fascicolazioni, mioclono; è possibile anche la morte. I fattori di rischio per l'intossicazione che contribuiscono all'aumento della concentrazione sierica di litio includono l'assunzione di dosi elevate, una ridotta clearance (in caso di danno renale, interazione con altri farmaci, dieta iposodica) e una riduzione del volume di distribuzione (disidratazione). I fattori che aumentano la suscettibilità dell'organismo all'effetto tossico del litio includono l'età avanzata, malattie somatiche o neurologiche. In caso di lievi effetti tossici, il trattamento consiste nell'interruzione del farmaco e nel garantire un'adeguata idratazione. Nei casi più gravi, si ricorre alla diuresi forzata per rimuovere il litio e, nei casi potenzialmente letali, all'emodialisi. In caso di sospetto sovradosaggio di litio, il suo livello plasmatico deve essere determinato almeno due volte a intervalli di almeno 4 ore, e la seconda misurazione deve essere inferiore alla prima. Tuttavia, durante l'assunzione di un farmaco anticolinergico, a causa dell'inibizione della motilità gastrointestinale, l'assorbimento del litio può essere rallentato, quindi la concentrazione raggiunge il picco con un certo ritardo.

In passato si riteneva che l'assunzione di litio durante la gravidanza aumentasse significativamente il rischio di sviluppare l'anomalia di Ebstein nel feto. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che questo rischio è inferiore a quanto si pensasse in precedenza. Prima di prescrivere qualsiasi farmaco psicotropo durante la gravidanza, è necessario valutare attentamente i possibili benefici e rischi. È importante notare che il litio durante la gravidanza sembra essere più sicuro per il feto rispetto alla carbamazepina o all'acido valproico. La dose di litio viene solitamente aumentata durante la gravidanza a causa dell'aumentato volume di distribuzione. Poiché il travaglio è accompagnato da significative fluttuazioni del volume dei liquidi, sono necessari opportuni aggiustamenti della dose. Molti medici prescrivono un trattamento profilattico con litio a pazienti in gravidanza con disturbo bipolare poco prima del parto programmato, poiché il rischio di recidiva è elevato nel periodo postpartum.

Acido valproico

Diversi farmaci antiepilettici si sono dimostrati efficaci nel trattamento del disturbo bipolare, tra cui l'acido valproico (Depakote), la carbamazepina (Tegretol), la lamotrigina (Lamictal), il gabapentin (Neurontin) e il clonazepam. L'acido valproico è attualmente approvato dalla FDA per il trattamento della mania acuta nel disturbo bipolare. Prima che Meunier scoprisse le sue proprietà antiepilettiche, l'acido valproico veniva utilizzato come solvente per farmaci. Tre anni dopo, nel 1966, Lambert ne descrisse per la prima volta l'efficacia nel disturbo bipolare. Il farmaco più comunemente utilizzato negli Stati Uniti per il trattamento del disturbo bipolare è il divalproex sodico (Depakote), che contiene valproato di sodio e acido valproico in un rapporto 1:1. Il farmaco è racchiuso in un rivestimento gastroresistente. L'acido valproico è disponibile anche in forma pura (depakine), ma questo farmaco causa più spesso effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale rispetto al divalproex sodico.

L'acido valproico viene assorbito quasi completamente dopo somministrazione orale. Le concentrazioni massime si raggiungono 1-4 ore dopo l'assunzione di acido valproico e circa 3-4 ore dopo l'assunzione di divalproex sodico. Utilizzando capsule di divalproex sodico con piccole particelle racchiuse in un involucro ("sprinkles"), la concentrazione raggiunge il picco circa 1,5 ore dopo. Anche l'assunzione di cibo ritarda l'assorbimento dell'acido valproico. A una concentrazione sierica di 40 μg/ml, il 90% dell'acido valproico si lega alle proteine plasmatiche, mentre a una concentrazione di 130 μg/ml, solo l'82% della sostanza si lega alle proteine plasmatiche. Il legame dell'acido valproico alle proteine è ridotto nelle persone con epatopatia cronica, malattie renali e negli anziani. Alcuni farmaci (ad esempio l'aspirina) possono spiazzare l'acido valproico dal legame proteico. Poiché il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato, in caso di danno epatico, l'eliminazione dell'acido valproico è limitata, il che richiede una riduzione del dosaggio. L'emivita dell'acido valproico varia da 6 a 16 ore. L'effetto terapeutico dell'acido valproico è stato associato a vari meccanismi, tra cui l'aumento della trasmissione GABAergica, alterazioni della corrente ionica nei canali del sodio o del potassio delle membrane neuronali, riduzione della circolazione della dopamina e riduzione della corrente ionica attraverso i canali associati ai recettori NMDA del glutammato.

Studi controllati hanno dimostrato che l'acido valproico è superiore al placebo e non inferiore al litio nella mania acuta. Uno studio di 3 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato l'efficacia dell'acido valproico in pazienti con mania acuta che non rispondevano al litio o lo tolleravano male. Risultati simili sono stati ottenuti in un altro studio, in doppio cieco, controllato con placebo, che confrontava l'efficacia dell'acido valproico e del litio. In questo studio, a pazienti ospedalizzati con disturbo maniacale (secondo i Criteri Diagnostici di Ricerca) è stato prescritto placebo, acido valproico (dose iniziale di 250 mg, poi aumentata a 2500 mg/die) o carbonato di litio. Nei giorni 7, 14 e 21 dello studio, la dose media di acido valproico era rispettivamente di 1116, 1683 e 2006 mg/die, e la dose di litio era di 1312, 1869 e 1984 mg/die. I risultati hanno dimostrato che l'acido valproico è superiore al placebo e uguale al litio in termini di efficacia.

Per ottenere un effetto più rapido nella mania acuta, il trattamento può essere iniziato con una dose di carico (saturazione) di 20 mg/kg. Un piccolo studio aperto ha osservato che questa tecnica ha portato a un miglioramento significativo nel 53% dei pazienti con buona tollerabilità. Con questa tecnica, l'effetto si verifica con la stessa rapidità dell'aloperidolo. La risposta rapida consente di utilizzare lo stesso farmaco sia per il trattamento acuto che per la profilassi.

Non sono ancora stati condotti studi prospettici controllati con placebo sull'efficacia dell'acido valproico nel trattamento profilattico del disturbo bipolare. I risultati di studi aperti indicano che il valproato è efficace nel trattamento a lungo termine e riduce il numero e l'intensità degli episodi affettivi. In uno studio prospettico aperto che ha incluso 101 pazienti con disturbo bipolare di tipo I o II con cicli brevi, l'acido valproico è risultato efficace nell'87% dei casi, sia nel trattamento degli stati maniacali e misti acuti che nella terapia profilattica. Come molti altri agenti normotimici, l'acido valproico è più efficace nel prevenire gli episodi maniacali e misti rispetto agli episodi depressivi. Secondo i risultati di quattro studi aperti, solo 58 pazienti su 195 (30%) con un episodio depressivo hanno riscontrato un miglioramento significativo durante la terapia con acido valproico.

L'acido valproico presenta vantaggi rispetto al litio nel trattamento di pazienti con cicli brevi, mania mista o disforica e mania secondaria. Non è ancora chiaro se vi sia una differenza di efficacia tra acido valproico e litio nel trattamento di pazienti con mania "pura" e di quelli con cicli lunghi.

L'acido valproico è generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali più comuni sono disturbi gastrointestinali, un lieve aumento dei livelli di transaminasi epatiche e disturbi neurologici come tremore o sedazione. I disturbi gastrointestinali possono includere nausea, vomito, dispepsia, anoressia e diarrea. Questi effetti collaterali sono solitamente più pronunciati all'inizio del trattamento e si attenuano nel tempo. Gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere ridotti utilizzando capsule speciali di divalproex sodico, nonché prescrivendo bloccanti dei recettori H2 dell'istamina a breve termine o cisapride (propulsid). La maggior parte dei medici non adotta altre misure quando i livelli di transaminasi aumentano di 2-3 volte rispetto al normale, ad eccezione della riduzione della dose, e solo se clinicamente giustificata. Con l'acido valproico si osserva talvolta una trombocitopenia transitoria, che può causare un aumento del tempo di sanguinamento e la comparsa di petecchie e lividi. I pazienti possono anche manifestare aumento dell'appetito e aumento di peso. È stata segnalata anche insufficienza epatica con l'acido valproico, ma questa complicanza si riscontra principalmente nei bambini di età inferiore ai 2 anni affetti da epilessia. L'uso di acido valproico nel primo trimestre di gravidanza causa difetti del tubo neurale nell'1-1,5% dei casi. Sono stati segnalati anche difetti cardiaci congeniti in bambini le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza. Tuttavia, la maggior parte di queste segnalazioni proviene principalmente da studi su donne con epilessia, e questo gruppo presenta un'incidenza di difetti congeniti più elevata rispetto alla popolazione generale.

È possibile l'interazione dell'acido valproico con farmaci che si legano intensamente alle proteine plasmatiche. Inoltre, l'acido valproico può interagire con farmaci che influenzano la coagulazione del sangue. A differenza di molti altri anticonvulsivanti, il valproato non è un induttore degli enzimi microsomiali epatici, sebbene possa inibire il metabolismo di altri farmaci.

L'acido valproico è disponibile in diverse forme e dosaggi. Una capsula di divalproex sodico, costituita da piccole particelle in un involucro (depakote-sprinkles), contiene 125 mg di principio attivo; capsule di divalproex sodico a rilascio ritardato (depakote) contengono 125, 250 e 500 mg. L'acido valproico (depakine) è disponibile in capsule da 250 mg o in soluzione (250 mg/5 ml).

Prima di prescrivere l'acido valproico, è necessario eseguire un esame obiettivo, inclusi test di funzionalità epatica ed emocromo completo (inclusa la conta piastrinica). Le donne con funzione riproduttiva integra devono sottoporsi a un test di gravidanza, poiché il valproato ha un effetto teratogeno. Il trattamento di solito inizia con una dose di 500-1000 mg/die, suddivisa in più dosi, ma a volte viene prescritta una dose di carico (saturante) di 20 mg/kg. Durante la titolazione della dose, la concentrazione sierica del farmaco deve essere misurata regolarmente (ad esempio, a intervalli di 12 ore). La concentrazione minima terapeutica nel plasma è solitamente di circa 50 mcg/ml, mentre l'intervallo terapeutico è compreso tra 50 e 120 mcg/ml. Durante il trattamento con acido valproico, si raccomanda l'assunzione di integratori multivitaminici con zinco e selenio per prevenire la caduta dei capelli, che può essere causata dal farmaco. All'inizio del trattamento, è necessario eseguire regolarmente (ogni 1-2 settimane) un esame del sangue clinico (incluso un test delle piastrine) e i test epatici. Durante la terapia a lungo termine, una volta che le condizioni del paziente si sono stabilizzate, questi indicatori possono essere valutati a intervalli di circa 6 mesi. Durante il trattamento, è possibile un aumento temporaneo dei livelli di transaminasi, ma di solito non è clinicamente significativo. Con l'interruzione del farmaco, gli indicatori tornano alla normalità. Tuttavia, i livelli di transaminasi devono essere controllati regolarmente fino alla stabilizzazione degli indicatori. Lo stesso vale per gli indicatori ematologici. Il paziente deve essere avvertito che deve informare immediatamente il medico in caso di sanguinamento.

Carbamazepina

La carbamazepina (Tegretol, Finlepsin) è utilizzata in Europa dagli anni '60 per il trattamento dell'epilessia e delle sindromi dolorose parossistiche, principalmente la nevralgia del trigemino. La sua efficacia nel trattamento della BPAR è stata segnalata per la prima volta nel 1971. Nel 1974, la carbamazepina è stata approvata negli Stati Uniti per il trattamento dell'epilessia e, successivamente, per il trattamento della nevralgia del trigemino. Ad oggi, l'uso della carbamazepina per il trattamento del disturbo bipolare non ha ricevuto l'approvazione della FDA, sebbene questo farmaco sia spesso utilizzato a questo scopo.

Chimicamente, la carbamazepina appartiene alla famiglia degli iminostilbeni ed è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici. Numerosi studi ne hanno dimostrato l'efficacia nelle crisi epilettiche convulsive generalizzate e psicomotorie. Le proprietà anticonvulsivanti della carbamazepina sono apparentemente associate alla sua capacità di ridurre la risposta polisinaptica e bloccare il potenziamento post-tetanico. Il meccanismo d'azione della carbamazepina nel BPAR rimane poco chiaro, sebbene siano stati fatti tentativi di spiegare l'effetto antimaniacale del farmaco attraverso il suo effetto sui canali del sodio, sul funzionamento dei sistemi associati ad acetilcolina, adenosina, aspartato, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina, serotonina e sostanza P. La carbamazepina agisce anche sul sistema dei "secondi messaggeri", riducendo l'attività dell'adenilato ciclasi e della guanilato ciclasi, nonché sul sistema del fosfoinositolo.

L'assorbimento della carbamazepina dopo somministrazione orale è molto variabile, con una biodisponibilità media del 75-85%. Quando il farmaco viene assunto in sospensione, la sua concentrazione plasmatica raggiunge il picco dopo 1,5 ore, con le compresse standard dopo 4-5 ore e, con la formulazione a rilascio prolungato, dalle 3 alle 12 ore.

Circa il 75% del farmaco assorbito si lega alle proteine plasmatiche. La concentrazione di carbamazepina nel liquido cerebrospinale è approssimativamente uguale alla concentrazione del farmaco libero nel plasma. La carbamazepina viene metabolizzata principalmente nel fegato dal sistema del citocromo P450. Il metabolita primario, il 10,11-epossido, si forma con la partecipazione dell'isoenzima CYP3A4. Ha approssimativamente la stessa attività del farmaco primario e la sua concentrazione è circa il 50% di quella della carbamazepina. Con la somministrazione concomitante di acido valproico e carbamazepina, il 10,11-epossido si accumula. Come molti anticonvulsivanti, la carbamazepina è un induttore degli enzimi microsomiali epatici. L'induzione dell'isoenzima CYP3A4 può portare a diverse interazioni farmacologiche clinicamente significative. Poiché la carbamazepina accelera il proprio metabolismo, dopo 3-5 settimane di trattamento il suo periodo di semi-eliminazione si riduce da 25-65 ore a 12-17 ore. Ciò rende necessario un aumento graduale della dose per mantenere la concentrazione terapeutica del farmaco nel sangue raggiunta all'inizio del trattamento. L'intensità del metabolismo della carbamazepina torna rapidamente alla normalità se il farmaco viene interrotto. Dopo una "pausa" di 7 giorni, l'autoinduzione diminuisce di oltre il 65%. Pertanto, se il paziente interrompe spontaneamente l'assunzione del farmaco, alla ripresa del trattamento gli dovrebbe essere prescritta una dose inferiore a quella assunta prima dell'interruzione. In seguito, è necessario un aumento graduale della dose man mano che si sviluppa l'autoinduzione.

L'efficacia della carbamazepina nel disturbo bipolare è stata dimostrata in numerosi studi condotti su piccoli gruppi di pazienti, dove è stata confrontata con l'efficacia di placebo, preparati a base di litio e neurolettici. Secondo questi studi, la monoterapia con carbamazepina è stata efficace nella mania acuta nel 50% dei casi, mentre il litio è stato efficace nel 56% dei casi e i neurolettici nel 61%. Tuttavia, le differenze nell'efficacia dei farmaci non erano statisticamente significative. L'effetto della carbamazepina si manifesta con la stessa rapidità di quello di un neurolettico, ma leggermente più rapidamente di quello del litio. Come altri farmaci normotimici, la carbamazepina è meno efficace nella depressione, con miglioramenti osservati solo nel 30-35% dei pazienti. La carbamazepina è particolarmente efficace nel trattamento del BPAR con cicli brevi. La presenza di cicli brevi, mania mista o disforica consente di prevedere una buona risposta alla carbamazepina. Il mancato miglioramento con un altro anticonvulsivante non significa che anche la carbamazepina sarà inefficace.

Gli effetti collaterali più comuni della carbamazepina, dovuti al suo effetto sul sistema nervoso centrale, includono vertigini, sonnolenza, disturbi della coordinazione, confusione, mal di testa e affaticamento. Con un aumento graduale della dose, la loro probabilità si riduce al minimo. L'effetto tossico della carbamazepina può manifestarsi con atassia, vertigini, visione doppia e sonnolenza. Con elevate concentrazioni sieriche di carbamazepina, possono verificarsi nistagmo, oftalmoplegia, sintomi cerebellari, alterazione della coscienza, convulsioni e insufficienza respiratoria. Nausea, vomito e disturbi gastrointestinali, se presenti, sono più frequenti all'inizio del trattamento. In alcuni pazienti, il numero di leucociti diminuisce, ma di solito non scende sotto i 4.000. Talvolta si osserva anche trombocitopenia. La grave soppressione dell'ematopoiesi è di natura idiosincratica e si verifica in 1 paziente su 10.000-125.000. La carbamazepina può causare un'eruzione cutanea; in questo caso, molti medici ne sospendono la somministrazione. Talvolta si verifica iponatriemia durante il trattamento con carbamazepina, associata al suo effetto antidiuretico. L'incidenza di iponatriemia varia dal 6 al 31%, con un rischio maggiore negli anziani.

La carbamazepina ha un effetto teratogeno e, se utilizzata nel primo trimestre di gravidanza, aumenta il rischio di difetti del tubo neurale, ipoplasia della lamina ungueale, difetti craniofacciali e ritardo dello sviluppo.

La carbamazepina interagisce con numerosi altri farmaci a causa della sua capacità di indurre il citocromo P450 (CYP3F4). Occorre prestare particolare attenzione al fatto che la carbamazepina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali.

Prima di prescrivere carbamazepina, il paziente deve essere visitato, con un esame del sangue clinico (con determinazione della conta piastrinica) e una valutazione della funzionalità epatica. Nelle donne con funzione riproduttiva integra, è necessario un test di gravidanza. Il trattamento viene solitamente iniziato con una dose di 200-400 mg/die, somministrata in 2-3 dosi. Tuttavia, a volte il trattamento viene iniziato con una dose di carico (saturante) di 20 mg/kg. Durante il periodo di titolazione, la concentrazione sierica del farmaco deve essere misurata ogni 12 ore. La concentrazione plasmatica terapeutica è solitamente compresa tra 4 e 12 μg/ml (tuttavia, questi valori sono il risultato dell'estrapolazione di dati ottenuti in pazienti con epilessia). La dose terapeutica di carbamazepina varia solitamente da 1000 a 2000 mg/die. Poiché non esiste una chiara corrispondenza tra la risposta al trattamento e la concentrazione sierica del farmaco, la dose deve essere selezionata in base all'effetto ottenuto e non alla concentrazione sierica desiderata del farmaco. A causa dell'autoinduzione del metabolismo, potrebbe essere necessario un aumento della dose (talvolta raddoppiandola) dopo 3-5 settimane. La carbamazepina è disponibile in compresse masticabili da 100 mg, compresse standard da 200 mg e compresse a rilascio prolungato da 100, 200 e 400 mg, nonché in sospensione alla concentrazione di 100 mg/5 ml.

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Altri farmaci per il trattamento del disturbo bipolare

Clozapina (Clozaril, Leponex, Azaleptin) e olanzapina (Zyprexa) sono antipsicotici atipici che hanno dimostrato di essere efficaci nella mania acuta. Tuttavia, la necessità di emocromo settimanali (a causa del rischio di agranulocitosi) e i potenziali effetti collaterali limitano l'uso della clozapina, che è riservata ai casi di BPD resistenti al trattamento. A differenza della clozapina, l'olanzapina non richiede emocromo settimanali e ha un profilo di effetti collaterali più favorevole. La monoterapia con olanzapina è attualmente in fase di valutazione in studi controllati con placebo per la mania acuta. La dose terapeutica di olanzapina per la mania acuta è solitamente di 10-20 mg; l'intera dose può essere assunta in un'unica dose prima di coricarsi.

Lamotrigina (Lamictal) e gabapentin (Neurontin) sono due anticonvulsivanti di nuova generazione che potrebbero essere efficaci nel trattamento della mania, sebbene non siano ancora stati condotti studi controllati. Il trattamento con questi farmaci non richiede il monitoraggio delle loro concentrazioni sieriche. Il gabapentin è utilizzato per il trattamento dell'epilessia dal 1993. Sebbene sia strutturalmente simile all'acido γ-amminobutirrico, il suo meccanismo d'azione non è completamente compreso. Il gabapentin ha una biodisponibilità approssimativa del 60%, sebbene diminuisca a dosi più elevate. Solo una piccola parte del farmaco si lega alle proteine plasmatiche (< 3%). L'emivita è di 5-7 ore. Il gabapentin viene escreto immodificato nelle urine. Gli effetti collaterali più comuni del gabapentin includono sonnolenza, vertigini, instabilità, nistagmo, tremore e visione doppia. La dose iniziale di gabapentin è di 300 mg/die, con aumento di 300 mg ogni 3-5 giorni. La dose terapeutica per il trattamento del BPAR è solitamente di 900-3200 mg/die. Il gabapentin non sembra interagire con l'acido valproico o la carbamazepina.

Anche l'ulamotrigina, utilizzata per il trattamento dell'epilessia dal 1994, ha dimostrato di avere un'attività normotimica. Come il gabapentin, la lamotrigina ha uno spettro favorevole di effetti collaterali, ma attualmente non vi sono dati sufficienti sulla sua efficacia nel disturbo bipolare. La lamotrigina agisce inibendo i canali del sodio voltaggio-dipendenti. Inoltre, è un debole antagonista dei recettori 5-HT3. La biodisponibilità della lamotrigina è del 98% e non dipende dall'assunzione di cibo. Le concentrazioni sieriche raggiungono il massimo 1,4-4,8 ore dopo la somministrazione orale. Gli effetti collaterali più comuni della lamotrigina sono vertigini, mal di testa, diplopia, instabilità e nausea. Sono possibili anche vomito, disturbi dell'accomodazione, sonnolenza ed eruzioni cutanee. La comparsa di un'eruzione cutanea richiede particolare attenzione, poiché potrebbe essere un presagio dello sviluppo della sindrome di Stevens-Johnson e, meno comunemente, della necrolisi epidermica tossica, che può essere fatale.

La lamotrigina può interagire con l'acido valproico e la carbamazepina. In motonoterapia, la dose iniziale di lamotrigina è di 25-50 mg/die, successivamente aumentata di 25-50 mg ogni 1-2 settimane. La dose terapeutica, determinata dall'effetto clinico, varia da 100 a 400 mg/die. Dosi superiori a 50 mg/die vengono prescritte in più somministrazioni. In associazione con acido valproico, la dose iniziale di lamotrigina deve essere inferiore a 12,5 mg/die, per poi essere gradualmente aumentata. Poiché l'acido valproico rallenta il metabolismo della lamotrigina, un rapido aumento della dose di lamotrigina in questo caso causa più spesso un'eruzione cutanea. Tuttavia, in caso di uso concomitante di carbamazepina, che accelera il metabolismo della lamotrigina, la dose di quest'ultima, al contrario, deve essere aumentata più rapidamente.

I calcioantagonisti sono utilizzati anche nel trattamento del disturbo bipolare, sebbene il loro ruolo non sia del tutto chiaro. L'esperienza più significativa è stata acquisita con il verapamil. La nimodipina può essere utile nei pazienti con cicli ultrabrevi.

Il clonazepam (Antelepsin) è una benzodiazepina ad alta potenza utilizzata nella mania acuta sia in monoterapia che come adiuvante (all'inizio del trattamento). In studi controllati, il clonazepam si è dimostrato più efficace del placebo e del litio, paragonabile all'aloperidolo, ma inferiore al lorazepam. Tuttavia, il numero totale di pazienti inclusi in questi studi era estremamente ridotto. Con un ampio arsenale di farmaci normotimici, oggi i medici utilizzano le benzodiazepine più spesso per potenziare l'effetto di altri farmaci antimaniacali che in monoterapia.

Depressione nel disturbo bipolare

Il trattamento della depressione nel disturbo bipolare affettivo non è stato studiato così bene come il trattamento della mania, nonostante il fatto che gli episodi depressivi e misti spesso portino a un significativo disadattamento del paziente. Inoltre, l'efficacia del trattamento della depressione nel disturbo bipolare affettivo è piuttosto difficile da valutare a causa delle frequenti remissioni spontanee, della frequente transizione alla mania e della somministrazione simultanea di diversi farmaci, che attualmente rappresenta la regola piuttosto che l'eccezione. L'approccio al trattamento della depressione in un paziente con DBP dipende dalla sua gravità e dalla terapia ricevuta al momento dello sviluppo della fase depressiva. Innanzitutto, è necessario riprendere l'assunzione del farmaco normotimico o aumentarne la dose fino al limite superiore dell'intervallo terapeutico (se ben tollerato).

Se si sviluppa un episodio depressivo durante l'assunzione di litio, è necessario misurare i livelli plasmatici del farmaco ed esaminare la funzionalità tiroidea per escludere l'ipotiroidismo, che può essere causato dal litio. La prescrizione di litio come antidepressivo per il disturbo bipolare affettivo ha successo in circa il 30% dei casi; l'acido valproico e la carbamazepina causano un miglioramento in circa la stessa percentuale di pazienti. Gli antidepressivi sono efficaci anche nella fase depressiva del BPAR. In studi in doppio cieco controllati con placebo, gli antidepressivi hanno causato un miglioramento nel 48-86% dei pazienti. Imipramina, desipramina, moclobemide, bupropione, tranilcipromina e fluoxetina hanno ridotto efficacemente le manifestazioni depressive nei pazienti con BPAR.

Tuttavia, è stato dimostrato che l'uso di antidepressivi nel disturbo bipolare limita la possibilità di indurre mania. Una revisione retrospettiva dei risultati degli studi clinici ha mostrato che la transizione dalla fase depressiva a quella maniacale si è verificata nel 3,7% dei pazienti trattati con sertralina o paroxetina, nel 4,2% dei pazienti trattati con placebo e nell'11,2% dei pazienti trattati con antidepressivi triciclici. Negli studi registrativi sugli SSRI nel trattamento della depressione maggiore, del disturbo ossessivo-compulsivo e del disturbo di panico, l'induzione di mania è stata osservata nell'1% dei casi.

In alcuni pazienti, gli antidepressivi accorciano i cicli del disturbo bipolare. Wihr (1988) ha valutato l'effetto degli antidepressivi in 51 pazienti con cicli brevi e 19 pazienti con cicli lunghi, la stragrande maggioranza dei quali erano donne. Nel 73% dei pazienti con cicli brevi, il primo episodio di ipomania o mania si è verificato durante il trattamento antidepressivo, mentre nei pazienti con cicli lunghi tale correlazione è stata osservata solo nel 26% dei casi. In circa la metà (51%) dei pazienti con cicli brevi, i cicli accelerano durante il trattamento antidepressivo e rallentano dopo la loro sospensione. Gli antidepressivi triciclici (TCA) provocano più spesso una transizione alla mania e sono meno efficaci degli SSRI o degli inibitori delle MAO. Un recente studio controllato in doppio cieco ha dimostrato l'efficacia della paroxetina, prescritta in presenza di livelli subottimali di litio, nella depressione in pazienti con disturbo bipolare. Allo stesso tempo, nei pazienti con livelli plasmatici ottimali di litio, l'aggiunta di parkosetina non ha portato a un aumento dell'effetto antidepressivo.

Pertanto, l'uso di antidepressivi per il trattamento della depressione nel disturbo bipolare affettivo è associato al rischio di sviluppare mania o ipomania, nonché a una possibile accelerazione del ciclo mestruale. A questo proposito, prima di tutto, quando si sviluppa depressione nel disturbo bipolare affettivo, è necessario ottimizzare la terapia con farmaci normotimici e valutare la funzionalità tiroidea. Se queste misure non hanno successo, si possono utilizzare antidepressivi o terapia elettroconvulsivante (TEC). Gli SSRI e il bupropione hanno meno probabilità di causare mania o ipomania rispetto agli inibitori delle monoamino ossidasi (MAO) e agli antidepressivi triciclici (TCA). La tenuta di apposite cartelle cliniche che mostrino la dinamica dei cicli e l'efficacia delle misure terapeutiche consente un trattamento più efficace di questa malattia, che accompagna la maggior parte dei pazienti per tutta la vita.

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Algoritmi per il trattamento della mania acuta

L'efficacia del trattamento della mania acuta dipende dalla corretta diagnosi di disturbo bipolare affettivo (che è particolarmente difficile nella mania di stadio III), dalla dinamica dei cicli (brevi o lunghi) e dal tipo di mania (classica o mista). La scelta corretta del trattamento richiede la considerazione di tutti questi fattori.

Un trattamento efficace migliora significativamente la qualità della vita di un paziente affetto da depressione maggiore o disturbo bipolare. Questo capitolo si è concentrato sui trattamenti farmacologici per queste condizioni, ma per la maggior parte dei pazienti, una combinazione di terapia farmacologica e psicoterapia è ottimale. Ad esempio, la psicoterapia può essere mirata a normalizzare le relazioni del paziente con gli altri e a creare un clima favorevole alla rigorosa aderenza alle prescrizioni del medico.

Sebbene i medici dispongano attualmente di un gran numero di mezzi efficaci per il trattamento dei disturbi affettivi, il metodo psicofarmacologico è entrato a far parte del loro arsenale relativamente di recente. Per migliaia di anni, la comprensione per il paziente, la comunicazione con lui e la cura sono stati gli strumenti principali nelle mani del medico. E oggi, nonostante la farmacoterapia possa salvare la vita di un paziente con un disturbo affettivo, essa rappresenta solo una componente del sistema terapeutico complessivo.

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