Accumulo di ferro in eccesso e danni al fegato

La fibrosi e il danno alle cellule epatiche sono direttamente correlati al loro contenuto di ferro. La natura del danno non dipende dalla causa dell'accumulo di ferro, che si tratti di emocromatosi ereditaria o di frequenti trasfusioni di sangue. La fibrosi è più pronunciata nelle zone periportali, i siti di deposito predominante di ferro. L'alimentazione dei ratti con carbonile di ferro porta a danno epatico cronico e fibrosi.

Quando le riserve di ferro sono ridotte, viene immagazzinato come ferritina. Quando entra nella cellula un eccesso di ferro, viene depositato come emosiderina.

L'eliminazione del ferro tramite salasso o somministrazione di chelanti porta a un miglioramento delle condizioni dei pazienti e degli indicatori biochimici della funzionalità epatica, nonché a una riduzione o prevenzione della sua fibrosi.

Esistono diversi possibili meccanismi che spiegano l'effetto dannoso del ferro sul fegato. Sotto l'influenza del ferro, aumenta la perossidazione lipidica delle membrane degli organelli, con conseguente compromissione della funzionalità di lisosomi, mitocondri e microsomi e una diminuzione dell'attività della citocromo C ossidasi mitocondriale. La stabilità delle membrane dei lisosomi viene compromessa dal rilascio di enzimi idrolitici nel citosol. Esperimenti su animali hanno dimostrato che il sovraccarico di ferro porta all'attivazione delle cellule stellate epatiche (lipociti) e a un aumento della sintesi di collagene di tipo I. Attualmente, i meccanismi di attivazione delle cellule stellate sono in fase di studio. La somministrazione di antiossidanti agli animali previene la fibrosi epatica, nonostante il sovraccarico di ferro.

Altre malattie associate ad un aumento dell'accumulo di ferro

Carenza di transferrina

Viene descritto un caso in cui un bambino con eccessivo accumulo di ferro era privo di questa proteina legante il ferro. Le alterazioni ematologiche erano compatibili con una grave carenza di ferro, mentre i tessuti contenevano ferro in eccesso. I genitori erano eterozigoti e il bambino era omozigote.

Sovraccarico di ferro causato dal cancro

Si ritiene che il cancro bronchiale primario, che produce ferritina anomala, possa causare un accumulo eccessivo di ferro nel fegato e nella milza.

Porfiria cutanea tarda

Si ritiene che la causa dell'aumento del contenuto di ferro nel fegato nella porfiria cutanea tardiva sia la sua combinazione con l'eterozigosi per il gene dell'emocromatosi.

Siderosi eritropoietica

La siderosi si associa a un livello estremamente elevato di eritropoiesi. L'iperplasia del midollo osseo può in qualche modo portare all'assorbimento di quantità eccessive di ferro da parte della mucosa intestinale, che continua anche in presenza di riserve di ferro significative. Il ferro viene inizialmente depositato nei macrofagi del sistema reticoloendoteliale, poi nelle cellule parenchimatose di fegato, pancreas e altri organi.

Pertanto, la siderosi può svilupparsi in patologie accompagnate da emolisi cronica, in particolare nella beta-talassemia, nell'anemia falciforme, nella sferocitosi ereditaria e nell'anemia diseritropoietica ereditaria. Il gruppo a rischio include anche i pazienti con anemia aplastica cronica. Lo sviluppo di siderosi è possibile anche in pazienti affetti da una forma lieve di anemia sideroblastica e che non ricevono trasfusioni di sangue.

La siderosi è aggravata dalle trasfusioni di sangue, poiché il ferro introdotto con il sangue non può essere eliminato dall'organismo. I segni clinici di siderosi compaiono dopo trasfusioni di oltre 100 unità di sangue. Una terapia a base di ferro prescritta erroneamente aumenta la siderosi.

La siderosi è clinicamente caratterizzata da un aumento della pigmentazione cutanea ed epatomegalia. Nei bambini, la crescita e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari sono rallentati. L'insufficienza epatica e l'ipertensione portale conclamata sono rare. I livelli di glicemia a digiuno aumentano, ma i segni clinici del diabete si sviluppano molto raramente.

Sebbene il ferro depositato nel cuore sia relativamente scarso, il danno miocardico è il principale fattore determinante per la prognosi, soprattutto nei bambini piccoli. Nei bambini, i sintomi iniziano quando si accumulano nell'organismo 20 g di ferro (100 unità di sangue trasfuso); quando se ne accumulano 60 g, è probabile la morte per insufficienza cardiaca.

Il trattamento della siderosi è difficile. La necessità di trasfusioni di sangue diminuisce dopo la splenectomia. È quasi impossibile trovare una dieta equilibrata a basso contenuto di ferro. La somministrazione sottocutanea di 2-4 g di deferoxamina nella parete addominale anteriore per 12 ore utilizzando una pompa a siringa portatile è efficace. Tuttavia, a causa dell'elevato costo, questo trattamento è disponibile solo per pochi bambini con emoglobinopatie. La possibilità di un trattamento con chelanti del ferro per via orale è stata studiata sperimentalmente.

Siderosi bantu

Questa condizione si verifica nei neri del Sudafrica che consumano porridge fermentato in un ambiente acido in pentole di ferro. Cibi acidi e malnutrizione aumentano l'assorbimento del ferro. Nelle aree rurali dell'Africa subsahariana, la siderosi si verifica ancora a causa della tradizione di bere birra prodotta in recipienti di acciaio. Studi hanno dimostrato che sia fattori genetici (non HLA) che ambientali influenzano il grado di sovraccarico di ferro in questi pazienti.

Cirrosi alcolica

L'aumento della deposizione di ferro nel fegato dipende da molti fattori. Uno dei più comuni è la carenza proteica. Un aumento dell'assorbimento intestinale di ferro si riscontra nei pazienti con cirrosi epatica, indipendentemente dalla sua eziologia. Nella cirrosi con collaterali porto-sistemici pronunciati, l'assorbimento di ferro è leggermente aumentato.

Le bevande alcoliche, in particolare il vino, contengono grandi quantità di ferro. La pancreatite cronica, che si sviluppa nell'alcolismo, apparentemente favorisce un aumento dell'assorbimento del ferro. Il sovraccarico di ferro può essere causato anche da farmaci contenenti ferro e dall'emolisi, mentre il sanguinamento gastrointestinale lo riduce.

L'accumulo di ferro raramente raggiunge il grado caratteristico dell'emocromatosi ereditaria. Nella cirrosi alcolica, la carenza di ferro si sviluppa subito dopo ripetuti salassi, indicando solo un moderato aumento del suo accumulo nell'organismo. Istologicamente, i segni di alcolismo vengono rilevati nel fegato insieme all'accumulo di ferro. La determinazione dell'indice di ferro epatico consente di distinguere l'emocromatosi precoce dalla siderosi alcolica. L'avvento di metodi diagnostici basati sull'analisi genetica contribuirà a stabilire che alcuni pazienti con siderosi alcolica del fegato potrebbero essere eterozigoti per l'emocromatosi ereditaria.

Siderosi da shunt porto-cavale

Dopo l'applicazione di uno shunt porto-sistemico, così come con lo sviluppo spontaneo di anastomosi porto-sistemiche, è possibile un rapido accumulo di ferro nel fegato. Lo shunt è probabilmente la causa dell'aumentata gravità della siderosi, spesso osservata nella cirrosi.

Emodialisi

Un sovraccarico significativo di ferro nel fegato e nella milza durante il trattamento di emodialisi può essere causato da trasfusioni di sangue ed emolisi.

L'influenza del pancreas sul metabolismo del ferro

In caso di danno pancreatico sperimentale, così come in pazienti con fibrosi cistica e pancreatite calcifica cronica, è stato riscontrato un aumento dell'assorbimento e dell'accumulo di ferro; nei pazienti con fibrosi cistica, l'assorbimento del ferro inorganico era aumentato, ma non quello legato all'emoglobina. Ciò suggerisce la presenza di un fattore nella secrezione pancreatica che può ridurre l'assorbimento del ferro.

Emocromatosi del neonato

L'emocromatosi neonatale è una malattia molto rara e fatale, caratterizzata dallo sviluppo di insufficienza epatica nel periodo prenatale e da un sovraccarico di ferro nel fegato e in altri organi parenchimatosi. Resta da chiarire se ciò sia dovuto a un disturbo primario dell'accumulo di ferro o sia il risultato di qualche altra malattia epatica, già fisiologicamente satura di ferro. L'emocromatosi neonatale non è correlata all'emocromatosi ereditaria.

epatite virale cronica

Quasi la metà dei pazienti con epatite cronica B e C presenta elevati livelli di saturazione del ferro nella transferrina e/o di ferritina sierica. Attualmente, l'unico metodo affidabile per la diagnosi di emocromatosi ereditaria è la biopsia epatica, che consente di rilevare l'accumulo di ferro e di determinare l'indice di ferro epatico. Un elevato contenuto di ferro nel fegato riduce l'efficacia del trattamento con interferone-a per l'epatite cronica C. Determinare l'appropriatezza del salasso per migliorare l'efficacia del trattamento richiede studi prospettici.

Steatoepatite non alcolica

I parametri del metabolismo del ferro plasmatico erano alterati nel 53% dei soggetti affetti da steatoepatite alcolica, ma nessuno di loro presentava emocromatosi secondo l'indice di ferro notturno.

Accumulo eccessivo di ferro associato ad aceruloplasminemia

L'aceruloplasminemia è una sindrome molto rara causata da una mutazione nel gene della ceruloplasmina e accompagnata da un eccessivo accumulo di ferro, principalmente nel cervello, nel fegato e nel pancreas. I pazienti sviluppano disturbi extrapiramidali, atassia cerebellare e diabete mellito.

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