Emocromatosi

L'emocromatosi ( cirrosi epatica pigmentaria, diabete mellito bronzino) è una malattia ereditaria caratterizzata da un aumentato assorbimento di ferro nell'intestino e dalla deposizione di pigmenti ferrosi in organi e tessuti (principalmente sotto forma di emosiderina), con conseguente sviluppo di fibrosi. Oltre all'emocromatosi ereditaria (idiopatica, primaria), esiste anche l'emocromatosi secondaria, che si sviluppa in concomitanza con alcune patologie.

Questa malattia fu descritta per la prima volta nel 1886 come diabete bronzato. L'emocromatosi ereditaria è una malattia metabolica autosomica recessiva in cui si verifica un aumento dell'assorbimento di ferro nell'intestino per molti anni. Quantità eccessive di ferro si accumulano nei tessuti, fino a raggiungere i 20-60 g. Se 5 mg di ferro assunti con il cibo vengono trattenuti nei tessuti ogni giorno, ci vorranno circa 28 anni per accumularne 50 g.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Le cause emocromatosi

Attualmente, è stato dimostrato il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo dell'emocromatosi idiopatica. La prevalenza del gene dell'emocromatosi ereditaria (localizzato sul braccio corto del cromosoma VI e strettamente associato alla regione degli antigeni del sistema di istocompatibilità HLA) è dello 0,03-0,07% con una frequenza di eterozigosi nella popolazione europea di circa il 10%. L'emocromatosi si sviluppa in 3-5 casi ogni 1000 portatori del gene dell'emocromatosi ereditaria e si trasmette con modalità autosomica recessiva. È stato stabilito un legame tra l'emocromatosi ereditaria, un difetto enzimatico congenito che porta all'accumulo di ferro negli organi interni, e gli antigeni del sistema di istocompatibilità HLA (A3, B7, B14, A11).

Meccanismi genetici molecolari dell'emocromatosi

Sheldon, nella sua monografia classica, descrisse l'emocromatosi idiopatica come un difetto congenito del metabolismo. La scoperta di un legame genetico tra emocromatosi e antigeni HLA permise di stabilire che l'ereditarietà avviene in modo autosomico recessivo e che il gene è localizzato sul cromosoma 6. Nella popolazione bianca, la frequenza di omozigosi (malattia) è dello 0,3%, mentre quella di portatori eterozigoti è dell'8-10%.

Il legame genetico con HLA-A è stabile, la frequenza di ricombinazione è 0,01 (1%). Pertanto, in un primo momento il gene difettoso che regola l'assorbimento del ferro è stato ricercato nella regione del gene HLA-A, ma non è stato trovato lì. Metodi di genetica molecolare hanno permesso di ottenere regioni di DNA situate più vicine al telomero e di identificare nuovi marcatori polimorfici. Uno studio del disequilibrio di linkage utilizzando questi marcatori ha mostrato un'associazione dell'emocromatosi con D ₆ S ₁₀₅ e D ₆ S _1260. Ulteriori studi in questa direzione e l'analisi degli aplotipi ci permettono di considerare che il gene si trovi tra D ₆ S ₂₂₃₈ e D ₆ S ₂₂₄₁, a 3-4 megabasi da HLA-A in direzione del telomero. Una ricerca approfondita in una regione lunga 250 kilobasi situata tra questi marcatori ha rivelato un nuovo gene, denominato HLA-H. La mutazione di questo gene (Cis282Tyr) è stata riscontrata nei cromosomi dei pazienti con emocromatosi nell'85% dei casi, mentre nei cromosomi di controllo la sua frequenza era del 3%. L'83% dei pazienti con emocromatosi era omozigote per questa mutazione.

Il presunto gene dell'emocromatosi è omologo all'HLA e la mutazione sembra interessare una regione funzionalmente importante. Tuttavia, la proteina codificata da questo gene, il suo ruolo nel metabolismo del ferro e quindi la conferma che questo gene sia il gene dell'emocromatosi devono ancora essere chiariti. In precedenza, l'associazione tra antigeni HLA e metabolismo del ferro era stata dimostrata solo nei topi con deficit di beta ₂ -microglobulina, in cui il ferro si accumulava negli organi parenchimatosi attraverso un meccanismo sconosciuto.

Studi hanno dimostrato che in circa il 50% dei casi, i cromosomi con il gene difettoso che causa l'emocromatosi contengono tra HLA-A e D6S1260 lo _{stesso setdi} alleli marcatori, cosa che raramente si riscontra nelle persone senza emocromatosi. Questo è stato chiamato aplotipo ancestrale. Si ritiene che sia l'aplotipo della prima persona a sviluppare l'emocromatosi e che contenga il gene mutato recentemente descritto. La correlazione tra l'aplotipo e il grado di accumulo di ferro ha dimostrato che l'aplotipo ancestrale è associato a un accumulo di ferro in eccesso più grave. Inoltre, i risultati della determinazione dei livelli di ferro suggeriscono che gli eterozigoti possano essere protetti dalla carenza di ferro. Ciò potrebbe garantire una maggiore sopravvivenza e contribuire a spiegare perché l'emocromatosi sia una delle malattie più comuni associate a una singola mutazione genetica.

Poiché l'emocromatosi è strettamente associata agli antigeni HLA, la loro sierotipizzazione è importante per la diagnosi precoce (prima dell'accumulo di ferro) dell'emocromatosi nei fratelli del paziente. Tuttavia, in futuro, l'analisi delle mutazioni del gene dell'emocromatosi sostituirà questo test.

• Eterozigoti

Un quarto degli eterozigoti presenta livelli sierici di ferro leggermente elevati, ma non presenta accumulo eccessivo di ferro o danni tissutali. Tuttavia, questo può verificarsi se gli eterozigoti presentano anche altri disturbi che coinvolgono il metabolismo del ferro, come l'anemia emolitica.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesi

Ad oggi, non sono state identificate anomalie nella struttura della ferritina o della transferrina nell'emocromatosi ereditaria. Tuttavia, è stato accertato un disturbo nel processo di blocco dei recettori della transferrina nel duodeno (ma non nel fegato). Il gene difettoso è localizzato sul cromosoma 6, il che consente di escludere un difetto primario nelle subunità della ferritina espresse dai geni localizzati sui cromosomi 11 (subunità H) e 19 (subunità L), nella transferrina e nel suo recettore espressi dai geni localizzati sul cromosoma 3, e nella proteina regolatrice, il cui gene è localizzato sul cromosoma 9. Se verrà dimostrato che il gene localizzato sul cromosoma 6 è responsabile dello sviluppo dell'emocromatosi, la descrizione della proteina da esso codificata consentirà di guardare in modo nuovo alla regolazione del metabolismo del ferro.

Nell'emocromatosi idiopatica, il difetto funzionale primario è una violazione della regolazione dell'assorbimento del ferro da parte delle cellule della mucosa gastrointestinale, che porta a un assorbimento illimitato di ferro con conseguente eccessiva deposizione del pigmento ferroso emosiderina nel fegato, nel pancreas, nel cuore, nei testicoli e in altri organi (assenza di "limitazione dell'assorbimento"). Ciò causa la morte degli elementi funzionalmente attivi e lo sviluppo di un processo sclerotico. Si manifestano sintomi clinici di cirrosi epatica, diabete mellito e cardiomiopatia metabolica.

Il corpo di una persona sana contiene 3-4 g di ferro, mentre nell'emocromatosi è di 20-60 g. Ciò è dovuto al fatto che nell'emocromatosi vengono assorbiti circa 10 mg di ferro al giorno, mentre in un adulto sano è di circa 1,5 mg (massimo 2 mg). Pertanto, in un anno, circa 3 g di ferro in eccesso si accumulano nell'organismo di un paziente con emocromatosi. Per questo motivo, i principali segni clinici dell'emocromatosi compaiono circa 7-10 anni dopo l'insorgenza della malattia.

L'emocromatosi secondaria si sviluppa più spesso in caso di cirrosi epatica, abuso di alcol e alimentazione proteica inadeguata.

Nella cirrosi epatica, la sintesi della transferrina, che lega il ferro nel sangue e lo trasporta al midollo osseo (per l'eritropoiesi), ai tessuti (per l'attività degli enzimi della respirazione tissutale) e al deposito di ferro, è ridotta. In caso di carenza di transferrina, il ferro non utilizzato per il metabolismo si accumula. Inoltre, nella cirrosi epatica, la sintesi della ferritina, che è una forma di deposito di ferro, è interrotta.

L'abuso di alcol provoca un aumento dell'assorbimento del ferro nell'intestino, contribuendo a un'insorgenza più rapida dei sintomi dell'emocromatosi ereditaria o del danno epatico e allo sviluppo di una forma secondaria della malattia.

La presenza di anastomosi nel sistema portale aumenta il deposito di ferro nel fegato.

Nell'anemia refrattaria al ferro (sideroachrosi) e nella talassemia major, il ferro assorbito non viene utilizzato, risulta in eccesso e si deposita nel fegato, nel miocardio e in altri organi e tessuti.

Patomorfologia dell'emocromatosi

Ovunque si depositi il ferro, si innesca una reazione tissutale sotto forma di fibrosi.

Nelle fasi precoci del fegato, si può osservare solo fibrosi delle zone portali, con deposizione di ferro negli epatociti periportali e, in misura minore, nelle cellule di Kupffer. Successivamente, setti fibrosi circondano gruppi di lobuli e nodi di forma irregolare (un quadro che ricorda una foglia di agrifoglio). L'architettura del fegato è parzialmente conservata, sebbene si sviluppi successivamente una cirrosi nodulare di grandi dimensioni. Le alterazioni adipose sono rare e il contenuto di glicogeno negli epatociti è normale.

I pazienti affetti da cirrosi epatica con aree del fegato prive di ferro presentano un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma epatocellulare.

Nel pancreas si riscontrano fibrosi e degenerazione del parenchima con depositi di ferro nelle cellule acinose, nei macrofagi, nelle isole di Langerhans e nel tessuto fibroso.

Si sviluppano alterazioni marcate nel muscolo cardiaco, nelle cui fibre si notano accumuli di pigmento contenente ferro. La degenerazione delle fibre è atipica e spesso si osserva la sclerosi delle arterie coronarie.

Depositi di ferro non sono rilevabili nella milza, nel midollo osseo e nell'epitelio duodenale. Di solito sono assenti nel cervello e nel tessuto nervoso.

L'atrofia epidermica può causare un significativo assottigliamento della pelle. I follicoli piliferi e le ghiandole sebacee non sono espressi. È caratteristico l'aumento del contenuto di melanina nello strato basale. Il ferro è solitamente assente nell'epidermide, ma si trova negli strati profondi, soprattutto nello strato basale.

L'accumulo di ferro e la fibrosi si riscontrano nelle ghiandole endocrine, tra cui la corteccia surrenale, l'ipofisi anteriore e la tiroide.

I testicoli sono piccoli e morbidi. Presentano atrofia dell'epitelio germinale senza deposito di ferro, fibrosi interstiziale e presenza di ferro nelle pareti dei capillari.

• Collegamento con l'alcolismo

L'alcolismo è comune nei pazienti con manifestazioni cliniche di emocromatosi, ma è raro nei familiari con malattia asintomatica. L'abuso di alcol può accelerare l'accumulo di ferro negli individui geneticamente predisposti all'emocromatosi. Nei pazienti con emocromatosi, il consumo di alcol aggrava il danno epatico. In un esperimento sul danno epatico alcolico, l'aggiunta di ferro agli alimenti ha portato alla cirrosi.

Sintomi emocromatosi

L'emocromatosi colpisce prevalentemente gli uomini (il rapporto tra uomini e donne è di 20:1), con sintomi conclamati che compaiono tra i 40 e i 60 anni. La minore incidenza della malattia nelle donne è spiegata dal fatto che le donne perdono ferro con il sangue mestruale nel corso di 25-35 anni. Il ferro in eccesso nelle donne viene eliminato durante le mestruazioni e la gravidanza. Le donne con emocromatosi di solito (ma non sempre) non hanno mestruazioni o hanno mestruazioni scarse, oppure hanno una storia di isterectomia o una postmenopausa prolungata (per molti anni). Sono stati descritti casi di emocromatosi familiare, in cui le mestruazioni sono state mantenute in due donne di generazioni diverse. È stata descritta anche l'emocromatosi familiare giovanile. Negli uomini, i sintomi dell'emocromatosi compaiono a un'età più precoce rispetto alle donne.

L'emocromatosi è raramente diagnosticata in pazienti di età inferiore ai 20 anni, ma viene spesso diagnosticata tra i 40 e i 60 anni. Nei bambini, l'emocromatosi è più acuta e si manifesta con pigmentazione cutanea, disturbi endocrini e danni cardiaci.

I sintomi classici dell'emocromatosi sono: letargia, apatia, pigmentazione della pelle, fegato ingrossato, riduzione dell'attività sessuale, perdita di capelli nelle aree di crescita secondaria dei peli e spesso diabete mellito.

La possibilità di emocromatosi dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i casi di epatomegalia asintomatica in un uomo con indici biochimici di funzionalità epatica praticamente normali. Data l'elevata frequenza di eterozigoti nella popolazione, riteniamo che la malattia si sviluppi più spesso di quanto venga diagnosticata. In media, trascorrono 5-8 anni dal momento in cui compaiono i primi sintomi fino alla diagnosi.

I principali sintomi dell'emocromatosi:

1. La pigmentazione cutanea (melasma) si osserva nel 52-94% dei pazienti. È causata dalla deposizione di pigmenti non ferrosi (melanina, lipofuscina) ed emosiderina nell'epidermide. La gravità della pigmentazione dipende dalla durata della malattia. La pelle ha un colorito grigio-brunastro, più evidente sulle aree esposte del corpo (viso, mani), nelle aree precedentemente pigmentate, nelle ascelle e nella zona genitale.
2. L'ingrossamento del fegato si osserva nel 97% dei pazienti nella fase avanzata della malattia; il fegato è denso e spesso dolente.

Nel 37% dei casi si riscontra dolore addominale, solitamente sordo, accompagnato da dolorabilità epatica. Tuttavia, a volte il dolore è così intenso da simulare un addome acuto e può essere accompagnato da collasso e portare a morte improvvisa. Il meccanismo di tali manifestazioni cliniche non è chiaro. Un ruolo certo è attribuito al rilascio di ferritina dal fegato, che ha proprietà vasoattive.

I segni di insufficienza epatocellulare sono solitamente assenti, l'ascite è rara. La milza può essere palpata, ma raramente raggiunge dimensioni significative. Il sanguinamento da varici esofagee è raro.

Il cancro epatico primario si sviluppa nel 15-30% dei pazienti con cirrosi. Può essere diagnosticato alle prime manifestazioni cliniche della malattia, soprattutto nei pazienti anziani. Deve essere sospettato quando le condizioni del paziente peggiorano, accompagnate da rapido ingrossamento del fegato, dolore addominale e ascite. È possibile un aumento dei livelli sierici di alfa-fetoproteina.

4. Disturbi endocrini.

Circa due terzi dei pazienti sviluppano manifestazioni cliniche del diabete, che possono essere complicate da nefropatia, neuropatia, vasculopatia periferica e retinopatia proliferativa. In alcuni pazienti, il diabete è facilmente curabile, mentre in altri anche dosi elevate di insulina risultano inefficaci. Lo sviluppo del diabete può essere facilitato da una predisposizione ereditaria, dalla cirrosi epatica, che porta a una ridotta tolleranza al glucosio, e dal danno diretto al pancreas causato dall'accumulo di ferro.

Circa due terzi dei pazienti presentano vari gradi di disfunzione ipofisaria. Ciò può essere dovuto all'accumulo di ferro nell'ipofisi anteriore ed è indipendente dalla gravità del danno epatico o dal grado di alterazione del metabolismo del ferro. Le cellule che producono ormoni gonadotropi sono selettivamente colpite, il che si manifesta con una diminuzione dei livelli basali di prolattina e ormone luteinizzante nel siero e una ridotta risposta all'introduzione di ormone di rilascio della tireotropina e delle gonadotropine e all'assunzione di clomifene. L'insufficienza della funzione gonadotropa dell'ipofisi porta ad atrofia testicolare, impotenza, perdita della libido, atrofia cutanea e perdita di capelli nelle aree di crescita pilifera secondaria. I livelli di testosterone aumentano con l'introduzione di gonadotropine, il che indica che i testicoli rimangono sensibili a questi ormoni.

Meno comune è il panipopituitarismo con ipotiroidismo e insufficienza della corteccia surrenale.

5. Insufficienza cardiaca.

La cardiomiopatia è accompagnata da ingrossamento del cuore, disturbi del ritmo e graduale sviluppo di insufficienza cardiaca resistente al trattamento con glicosidi cardiaci. L'insufficienza cardiaca congestizia è causa di morte nel 35% dei pazienti con emocromatosi.

Alterazioni dell'ECG alla diagnosi si osservano nell'88% dei pazienti con emocromatosi ereditaria. Talvolta, soprattutto nei pazienti giovani, la malattia può manifestarsi inizialmente con segni di insufficienza cardiaca. La cardiopatia è caratterizzata da progressiva insufficienza delle sezioni destre, disturbi del ritmo e talvolta porta a morte improvvisa. Può assomigliare a pericardite costrittiva o cardiomiopatia. Il cuore è spesso sferico. Il "cuore d'acciaio" è un cuore debole.

La funzionalità cardiaca compromessa è associata principalmente al deposito di ferro nel miocardio e nel sistema di conduzione.

6. La sindrome da malassorbimento metabolico è causata da una disfunzione dell'intestino tenue e del pancreas dovuta al deposito di pigmento contenente ferro in questi organi.
7. Artropatia

Circa due terzi dei pazienti sviluppano un'artropatia caratteristica che colpisce le articolazioni metacarpo-falangee. Possono essere colpite anche le articolazioni dell'anca e del polso. L'artropatia può essere la prima manifestazione dell'emocromatosi ed è dovuta a sinovite acuta causata dalla deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio. L'esame radiografico rivela un quadro di osteoartrite ipertrofica, condrocalcinosi dei menischi e della cartilagine articolare.

I sintomi dell'emocromatosi possono manifestarsi a lungo termine (15 anni o più); con lo sviluppo della cirrosi epatica, l'aspettativa di vita non supera i 10 anni. Con l'emocromatosi secondaria, l'aspettativa di vita è più breve.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Forme

1. Emocromatosi ereditaria (idiopatica, primaria).
2. Emocromatosi secondaria, forme:
   1. Post-trasfusionale (nell'anemia cronica, nel trattamento della quale si ricorre per lungo tempo alle trasfusioni di sangue).
   2. Alimentari (emocromatosi della tribù africana Bantu dovuta all'eccessivo consumo di ferro con cibo e acqua; cirrosi epatica alcolica; probabilmente malattia di Kashin-Beck, ecc.).
   3. Metaboliche (disturbo del metabolismo del ferro nella talassemia intermedia B, nei pazienti con cirrosi epatica durante lo sviluppo o l'imposizione di un'anastomosi portocavale, durante l'ostruzione del dotto pancreatico, porfiria cutanea, ecc.).
   4. Origine mista (talassemia major, alcuni tipi di anemia diseritropoietica - refrattaria al ferro, sideroplastica, sideroblastica).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Diagnostica emocromatosi

• Dati di laboratorio sull'emocromatosi

1. Emocromo completo: segni di anemia (non in tutti i pazienti), aumento della VES.
2. Analisi generale delle urine: sono possibili proteinuria moderata, urobilinuria, glicosuria; l'escrezione di ferro nelle urine aumenta fino a 10-20 mg al giorno (normale - fino a 2 mg/giorno).
3. Esame biochimico del sangue: livello di ferro sierico superiore a 37 μmol/l, ferritina sierica superiore a 200 μmol/l, percentuale di saturazione della transferrina superiore al 50%, aumento di ALT, gamma globuline, test del timolo, alterata tolleranza al glucosio o iperglicemia.
4. Diminuzione dei livelli ematici di 11-OCS, 17-OCS, sodio, cloruri, idrocortisone, riduzione dell'escrezione urinaria giornaliera di 17-OCS, 17-KS, riduzione dei livelli ematici e urinari degli ormoni sessuali.
5. Puntura sternale: il liquido della puntura contiene un alto contenuto di ferro.
6. Nelle biopsie cutanee - eccessiva deposizione di melanina, nelle biopsie epatiche - emosiderina, deposizione di lipofuscina, quadro di cirrosi epatica micronodulare. Secondo i dati della ricerca, il contenuto di ferro nel fegato nell'emocromatosi primaria aumenta rispetto alla norma di quasi 40 volte, in quella secondaria di 3-5 volte.
7. Test del Desferal - basato sulla capacità del Desferal di legare il ferro ferritina ed emosiderina e di eliminarli dall'organismo. Il test è considerato positivo se, dopo la somministrazione intramuscolare di 0,5-1 g di Desferal, vengono escreti nelle urine più di 2 mg di ferro al giorno.
8. Ferritina sierica

La ferritina è la principale proteina cellulare che accumula il ferro. Normalmente, la ferritina, rilevata nel siero sanguigno, contiene una piccola quantità di ferro e la sua funzione è sconosciuta. La sua concentrazione è proporzionale alle riserve di ferro nell'organismo. Tuttavia, ha valore diagnostico solo in caso di eccesso di ferro non complicato e non consente una diagnosi affidabile dello stadio precirrotico dell'emocromatosi. I valori normali non escludono un eccessivo accumulo di ferro. Questo indicatore può essere utilizzato per monitorare l'efficacia del trattamento.

Nella grave necrosi epatocitaria, i livelli di ferritina sierica aumentano a causa del suo rilascio dalle cellule epatiche. Inoltre, livelli elevati di ferritina sierica si osservano in alcuni tumori maligni.

9. Biopsia epatica

Una biopsia epatica è il metodo migliore per confermare la diagnosi e può anche determinare l'estensione della fibrosi epatica o della cirrosi epatica e il grado di accumulo di ferro. La quantità di ferro nella biopsia è correlata alle riserve totali di ferro nell'organismo. Nei fegati con fibrosi densa, una biopsia epatica può essere difficile da eseguire, ma se ottenuta, può rivelare la caratteristica cirrosi pigmentata.

Le sezioni epatiche vengono colorate con il reagente di Perls. Il grado di accumulo di ferro viene valutato visivamente (da 0 a 4+) in base alla percentuale di cellule parenchimatose colorate (0-100%). La quantità di ferro viene anche determinata chimicamente. Se non è disponibile un preparato fresco, è possibile esaminare il tessuto incluso in un blocco di paraffina. Conoscendo il contenuto di ferro (in microgrammi o micromoli per 1 g di peso secco), si calcola l'indice di ferro epatico (il contenuto di ferro in micromoli per 1 g di peso secco diviso per l'età in anni). Nei pazienti con emocromatosi, il contenuto di ferro nel fegato dipende dall'età. È stato dimostrato che l'indice di ferro epatico permette di differenziare gli omozigoti (indice superiore a 1,9) dagli eterozigoti (indice inferiore a 1,5) e dai pazienti con epatopatia alcolica. Sia gli eterozigoti che i pazienti con epatopatia alcolica possono presentare un aumento del livello di ferritina e/o della percentuale di saturazione.

In assenza di altre patologie (ad esempio, sovraccarico di ferro causato da trasfusioni di sangue, alcolismo, epatite virale C, malattie del sangue), una siderosi moderata e grave (da 3+ a 4+) indica emocromatosi ereditaria. Per confermare la diagnosi, la quantità di ferro viene determinata con metodi chimici e con l'indice di ferro epatico. In caso di siderosi lieve (da 1+ a 2+) o in presenza di qualsiasi malattia concomitante (alcolismo, epatite virale C), è necessario determinare l'indice di ferro epatico per escludere l'emocromatosi ereditaria.

Tuttavia, nei pazienti con sovraccarico di ferro causato da trasfusioni di sangue, questo indice non ha alcun valore diagnostico.

Per monitorare la diminuzione del contenuto di ferro durante il trattamento, non è necessaria la biopsia epatica. È sufficiente determinare gli indici del metabolismo del ferro sierico.

• Dati strumentali

1. Ecografia e scintigrafia: ingrossamento del fegato e del pancreas, alterazioni diffuse degli stessi, splenomegalia.
2. FEGDS: con lo sviluppo della cirrosi epatica si riscontrano vene varicose dell'esofago e dello stomaco.
3. Ecocardiografia: cuore ingrossato, riduzione della contrattilità miocardica.
4. ECG: alterazioni diffuse del miocardio (riduzione dell'onda T, intervallo ST), prolungamento dell'intervallo QT, aritmia cardiaca.
5. Nella tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo (TC), il grado di attenuazione epatica è correlato ai livelli di ferritina sierica, ma questo metodo di esame non consente di rilevare il sovraccarico di ferro epatico nei casi in cui il suo contenuto è inferiore a 5 volte la norma (40% dei pazienti).

La precisione del rilevamento aumenta significativamente con la TC che utilizza due livelli di energia.

Il ferro, un mezzo di contrasto paramagnetico naturale, può essere rilevato tramite risonanza magnetica. Il sovraccarico di ferro riduce significativamente il tempo di rilassamento nell'imaging T2.

Sebbene la TC e la RM possano rilevare un sovraccarico di ferro significativo, non determinano con precisione la concentrazione di ferro nel fegato.

Diagnosi differenziale

Nella cirrosi non associata a emocromatosi ereditaria (ad esempio, epatopatia alcolica ed epatite virale C), i livelli sierici di ferro e ferritina, così come la saturazione della transferrina con il ferro, possono talvolta essere elevati. Inoltre, il quadro clinico non sempre consente una diagnosi, poiché la combinazione di diabete mellito e cirrosi epatica non è rara e i pazienti con cirrosi possono manifestare impotenza, riduzione della villosità e pigmentazione cutanea. Tuttavia, nell'emocromatosi, le manifestazioni di insufficienza epatocellulare sono solitamente minime. Qualsiasi dubbio viene risolto dalla biopsia epatica. Sebbene la siderosi epatica sia comune (57%) nei pazienti con alcolismo, è raramente significativa (7%). La determinazione dell'indice di ferro epatico consente di differenziare tra emocromatosi ereditaria (in cui l'indice è superiore a 1,9) e altre cause di eccessivo accumulo di ferro nel fegato.

Trattamento emocromatosi

Il ferro può essere rimosso tramite salasso; fino a 130 mg al giorno vengono rimossi dalle riserve tissutali. La rigenerazione del sangue avviene in modo estremamente rapido, la sintesi dell'emoglobina accelera di 6-7 volte rispetto alla norma. È necessario rimuovere grandi volumi di sangue, poiché da 500 ml di sangue vengono escreti solo 250 mg di ferro, mentre i tessuti ne contengono 200 volte di più. A seconda delle riserve iniziali, è necessario rimuovere da 7 a 45 g di ferro. Il salasso di 500 ml viene eseguito una volta alla settimana e, con il consenso del paziente, due volte alla settimana fino a quando i livelli di ferro e ferritina nel siero, nonché il grado di saturazione della transferrina con il ferro, non scendono al limite inferiore della norma. L'aspettativa di vita media dei pazienti trattati con salasso era significativamente superiore a quella dei pazienti che non si sottoponevano a salasso ed era rispettivamente di 8,2 e 4,9 anni, mentre il tasso di mortalità a 5 anni era rispettivamente dell'11 e del 67%. Il salasso migliora il benessere e aumenta il peso corporeo. La pigmentazione e l'epatosplenomegalia diminuiscono. Gli indici biochimici della funzionalità epatica migliorano. In alcuni pazienti, il trattamento del diabete è facilitato. Il decorso dell'artropatia non cambia. La gravità dell'insufficienza cardiaca può diminuire. Se la malattia viene diagnosticata in uomini di età inferiore ai 40 anni, il salasso può portare a un indebolimento delle manifestazioni dell'ipogonadismo. Sono state descritte due osservazioni in cui, in pazienti con emocromatosi, ripetute biopsie durante il trattamento hanno rivelato uno sviluppo inverso della cirrosi. Ciò è apparentemente spiegato dal tipo di fibrosi nell'emocromatosi, in cui l'architettura epatica è preservata.

Il tasso di accumulo di ferro varia da 1,4 a 4,8 mg/giorno, quindi, dopo aver normalizzato i livelli di ferro, è necessario un salasso con prelievo di 500 ml di sangue ogni 3 mesi per prevenirne l'accumulo. È impossibile scegliere una dieta a basso contenuto di ferro.

L'atrofia gonadica può essere trattata con la somministrazione intramuscolare di preparati di testosterone a lunga durata d'azione. Le iniezioni di gonadotropina corionica umana possono aumentare il volume testicolare e la conta spermatica.

Oltre alla dieta, l'insulina viene prescritta se necessario per trattare il diabete. In alcuni pazienti, il diabete non può essere curato.

Le complicazioni cardiache sono difficili da trattare con i trattamenti convenzionali, ma possono essere invertite con il salasso.

• trapianto di fegato

La sopravvivenza dopo trapianto di fegato nell'emocromatosi ereditaria è inferiore rispetto ad altre malattie (53% contro 81% a 25 mesi). Una sopravvivenza inferiore è associata a complicanze cardiache e sepsi, il che sottolinea l'importanza della diagnosi e del trattamento precoci.

Negli studi condotti su pazienti affetti da emocromatosi che avevano ricevuto un trapianto di fegato sano e su pazienti affetti da altre patologie che avevano ricevuto fegati da donatori con emocromatosi non diagnosticata, non è stato possibile stabilire se il fegato fosse la sede di un difetto metabolico.

• Screening dei parenti per la diagnosi precoce dell'emocromatosi

Per un trattamento precoce (prima che si sviluppi un danno tissutale), è importante sottoporre a screening i familiari più prossimi del paziente, in particolare i fratelli. Livelli sierici normali di sideremia e ferritina, così come il grado di saturazione della transferrina, corrispondono a riserve di ferro normali. Un test di screening per l'emocromatosi basato sulla combinazione di elevati livelli di saturazione della transferrina (oltre il 50%) e di ferritina sierica (oltre 200 μg/L negli uomini e 150 μg/L nelle donne) in giovani omozigoti ha una sensibilità del 94% e una specificità dell'86%. Se valori elevati di almeno uno di questi parametri persistono a lungo, è indicata una biopsia epatica con determinazione del contenuto di ferro e dell'indice epatico. Se la diagnosi di emocromatosi (omozigosi) viene confermata in un parente, quest'ultimo deve essere trattato con salasso anche in assenza di sintomi.

La malattia può essere diagnosticata anche confrontando il sierotipo HLA-A dei familiari e del paziente. I fratelli del paziente che presentano lo stesso sierotipo presentano un rischio maggiore di sviluppare emocromatosi. Nel prossimo futuro, l'analisi mutazionale potrebbe essere utilizzata al posto della tipizzazione HLA. Gli eterozigoti non sviluppano un sovraccarico progressivo di ferro.

Il rischio di sviluppare emocromatosi nella prole di un individuo affetto è basso, poiché le probabilità che un secondo genitore sia eterozigote (portatore) sono circa 1 su 10. Tuttavia, i livelli sierici di sideremia e ferritina, così come la saturazione della transferrina, dovrebbero essere misurati in tutti gli adolescenti per rilevare precocemente il sovraccarico di ferro. Una volta identificato con precisione il gene difettoso responsabile dell'emocromatosi, la malattia può essere diagnosticata mediante analisi mutazionale.

• Screening di massa

La determinazione massiva del grado di saturazione della transferrina con il ferro nei rappresentanti della razza caucasica per identificare i pazienti con emocromatosi ereditaria si è rivelata conveniente. È inoltre giustificato un esame selettivo della popolazione. Tra i pazienti ricoverati presso la clinica reumatologica, l'emocromatosi ereditaria è stata rilevata nell'1,5%. Un altro aspetto positivo dello studio è stata la rilevazione di carenza di ferro nel 15% dei pazienti.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Previsione

La prognosi dell'emocromatosi è determinata in larga misura dal grado e dalla durata del sovraccarico di ferro. Pertanto, la diagnosi e il trattamento precoci sono importanti.

La malattia non influisce sull'aspettativa di vita se il trattamento viene iniziato in fase precirrotica, prima che si sviluppi il diabete, e se i livelli di ferro normali vengono mantenuti con il salasso. Questo è importante da considerare quando si assicura la vita di questi pazienti.

L'insufficienza cardiaca peggiora la prognosi e i pazienti con questa complicanza che non vengono trattati raramente sopravvivono più di un anno. Il sintomo terminale in questi pazienti è raramente l'insufficienza epatica o il sanguinamento da varici esofagee.

La prognosi per i pazienti con emocromatosi è migliore rispetto a quella dei pazienti con cirrosi alcolica che hanno smesso di bere alcolici. Tuttavia, la gravità della malattia nei pazienti con emocromatosi è significativamente aggravata dall'abuso di alcol.

Il rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare nei pazienti con emocromatosi in presenza di cirrosi epatica aumenta di circa 200 volte e non diminuisce con l'eliminazione del ferro dall'organismo. In una piccola percentuale di pazienti con emocromatosi (circa il 15%), il carcinoma epatocellulare si sviluppa in assenza di cirrosi, ovvero con una frequenza simile a quella del carcinoma epatocellulare dovuto ad altre cause.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]