Emocromatosi

L'emocromatosi ( cirrosi epatica , diabete bronzeo) è una malattia ereditaria caratterizzata da un aumento dell'assorbimento del ferro nell'intestino e dalla deposizione negli organi e nei tessuti di pigmenti contenenti ferro (principalmente sotto forma di emosiderina) con lo sviluppo di fibrosi. Oltre all'emocromatosi ereditaria (idiopatica, primaria), ce n'è anche una secondaria, che si sviluppa sullo sfondo di alcune malattie.

Questa malattia fu descritta per la prima volta nel 1886 come diabete bronzeo. L'emocromatosi ereditaria è una malattia metabolica autosomica recessiva in cui si verifica un aumento dell'assorbimento di ferro nell'intestino per molti anni. Nei tessuti si accumula una quantità eccessiva di ferro, che può raggiungere i 20-60 g.Se 5 mg di ferro consumati con il cibo vengono trattenuti giornalmente nei tessuti, ci vorranno circa 28 anni per accumulare 50 g.

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Le cause emocromatosi

Attualmente, è stato dimostrato il ruolo dei fattori genetici nello sviluppo dell'emocromatosi idiopatica. La prevalenza del gene per l'emocromatosi ereditaria (è localizzato sul braccio corto del cromosoma VI ed è strettamente correlato alla regione degli antigeni del sistema di istocompatibilità HLA) è dello 0,03-0,07% con una frequenza di eterozigosi nella popolazione europea di circa 10%. L'emocromatosi si sviluppa in 3-5 casi per 1000 portatori del gene dell'emocromatosi ereditaria e viene trasmessa in modo autosomico recessivo. È stata stabilita una relazione tra l'emocromatosi ereditaria - un difetto enzimatico congenito che porta all'accumulo di ferro negli organi interni e gli antigeni di istocompatibilità del sistema HLA-A3, B7, B14, A11.

Meccanismi genetici molecolari dell'emocromatosi

Sheldon, nella sua monografia classica, descrisse l'emocromatosi idiopatica come una malattia metabolica congenita. La scoperta della relazione genetica dell'emocromatosi con gli antigeni HLA ha permesso di stabilire che l'ereditarietà avviene in maniera autosomica recessiva e che il gene è localizzato sul cromosoma 6. Tra la popolazione bianca, la frequenza dell'omozigosi (malattia) è dello 0,3%, la frequenza del trasporto eterozigote è dell'8-10%.

Il legame genetico con HLA-A è stabile, il tasso di ricombinazione è 0,01 (1%). Pertanto, all'inizio, il gene difettoso che regola l'assorbimento del ferro è stato cercato nell'area del gene HLA-A, ma non è stato trovato lì. I metodi di genetica molecolare hanno permesso di ottenere regioni del DNA situate più vicino al telomero e di rivelare nuovi marcatori polimorfici. Lo studio di linkage disequilibrium utilizzando questi marcatori ha mostrato un rapporto di emocromatosi con D ₆ S ₁₀₅  e D ₆ S ₁₂₆₀. Ulteriori studi in questa direzione e analisi di aplotipi suggeriscono che il gene è situato tra D ₆ S ₂₂₃₈  e D ₆ S ₂₂₄₁, 3-4 megabasi da HLA-A verso il telomero. Un'attenta ricerca in una regione di 250 kilobase situata tra questi marcatori ha rivelato un nuovo gene, designato HLA-H. Una mutazione di questo gene (Cis282Tyr) si verifica nei cromosomi dei pazienti con emocromatosi nell'85% dei casi, mentre nei cromosomi di controllo la sua frequenza era del 3%. L'83% dei pazienti con emocromatosi era omozigote per questa mutazione.

Il presunto gene dell'emocromatosi è omologo all'HLA e la mutazione sembra interessare una regione funzionalmente importante. Tuttavia, resta da studiare la proteina codificata da questo gene, il suo ruolo nel metabolismo del ferro, e quindi confermare che questo gene sia un gene per l'emocromatosi. In precedenza, la relazione tra antigeni HLA e metabolismo del ferro è stata dimostrata solo in topi con deficit di beta ₂ -microglobulina, in cui il ferro si è accumulato con un meccanismo sconosciuto negli organi parenchimali.

Gli studi hanno dimostrato che in circa il 50 % dei casi, i cromosomi con un gene difettoso che causa l'emocromatosi contengono lo stesso insieme di alleli marcatori tra HLA-A e D ₆ S1 ₂ 60, che si trova raramente nelle persone senza emocromatosi. È stato chiamato l'aplotipo generico. Si ritiene che sia l'aplotipo della prima persona a sviluppare l'emocromatosi e a contenere il gene mutato recentemente descritto. Il confronto dell'aplotipo con il grado di accumulo di ferro ha mostrato che l'aplotipo generico è combinato con una deposizione di ferro in eccesso più pesante. Inoltre, i risultati della determinazione del livello di ferro suggeriscono che gli eterozigoti possono essere protetti dalla carenza di ferro. Ciò può fornire una maggiore sopravvivenza e spiega perché l'emocromatosi è una delle malattie più comuni associate a una singola mutazione genetica.

Poiché l'emocromatosi è strettamente associata agli antigeni HLA, la loro sierotipizzazione è importante per la diagnosi precoce (prima dell'accumulo di ferro) dell'emocromatosi nei fratelli del paziente. Tuttavia, in futuro, l'analisi delle mutazioni del gene dell'emocromatosi sostituirà questo studio.

• eterozigoti

Un quarto degli eterozigoti mostra un leggero aumento del ferro sierico, ma nessun accumulo di ferro in eccesso o danno tissutale. Tuttavia, ciò può accadere se gli eterozigoti soffrono anche di altre malattie accompagnate da disturbi del metabolismo del ferro, ad esempio l'anemia emolitica.

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Patogenesi

Ad oggi, non sono state identificate anomalie strutturali della ferritina o della transferrina nell'emocromatosi ereditaria. Tuttavia, è stata stabilita una violazione del processo di blocco dei recettori della transferrina nel duodeno (ma non nel fegato). Il gene difettoso si trova sul cromosoma 6, il che consente di escludere il difetto primario nelle subunità della ferritina espresse dai geni situati sul cromosoma 11 (subunità H) e 19 (subunità L), transferrina e il suo recettore espresso dai geni sul cromosoma 3, e una proteina regolatrice, il cui gene è localizzato sul cromosoma 9. Se si dimostra che il gene localizzato sul cromosoma 6 è responsabile dell'insorgenza dell'emocromatosi, la descrizione della proteina da esso codificata consentirà un nuovo sguardo sulla regolazione della metabolismo del ferro.

Nell'emocromatosi idiopatica, il difetto funzionale primario è una disregolazione dell'assorbimento del ferro da parte delle cellule della mucosa gastrointestinale, che porta all'assorbimento illimitato del ferro, seguito da un'eccessiva deposizione del pigmento emosiderina contenente ferro nel fegato, pancreas, cuore, testicoli e altri organi (nessuna "limitazione dell'assorbimento" ). Ciò provoca la morte di elementi funzionalmente attivi e lo sviluppo del processo sclerotico. Ci sono sintomi clinici di cirrosi epatica, diabete mellito, cardiomiopatia metabolica.

Il corpo di una persona sana contiene 3-4 g di ferro, con emocromatosi - 20-60 g Ciò è dovuto al fatto che con l'emocromatosi vengono assorbiti giornalmente circa 10 mg di ferro, mentre in un adulto sano è di circa 1,5 mg (massimo 2mg). Pertanto, circa 3 g di ferro in eccesso si accumulano nel corpo di un paziente con emocromatosi all'anno. Ecco perché i principali segni clinici dell'emocromatosi compaiono circa 7-10 anni dopo l'insorgenza della malattia.

L'emocromatosi secondaria si sviluppa più spesso con cirrosi epatica, abuso di alcol e nutrizione proteica inadeguata.

Con la cirrosi epatica diminuisce la sintesi della transferrina, che lega il ferro nel sangue e lo consegna al midollo osseo (per l'eritropoiesi), ai tessuti (per l'attività degli enzimi respiratori tissutali) e al deposito di ferro. Con una mancanza di transferrina, c'è un accumulo di ferro che non viene utilizzato per il metabolismo. Inoltre, con la cirrosi epatica, viene interrotta la sintesi della ferritina, che è una forma di deposito di ferro.

L'abuso di alcol porta ad un maggiore assorbimento del ferro nell'intestino, che contribuisce all'insorgenza più rapida dei sintomi dell'emocromatosi ereditaria o del danno epatico e allo sviluppo di una forma secondaria della malattia.

La presenza di anastomosi nel sistema portale favorisce la deposizione di ferro nel fegato.

Con l'anemia e la talassemia major refrattaria al ferro (sideroachristic), il ferro assorbito non viene utilizzato, risulta essere eccessivo e si deposita nel fegato, nel miocardio e in altri organi e tessuti.

Patomorfologia dell'emocromatosi

Ovunque si deposita il ferro, innesca una reazione tissutale sotto forma di fibrosi.

Nel  fegato  nelle prime fasi si può notare solo fibrosi delle zone portali con deposito di ferro negli epatociti periportali e, in misura minore, nelle cellule di Kupffer. Quindi setti fibrosi circondano gruppi di lobuli e nodi di forma irregolare (un'immagine che ricorda  una foglia di agrifoglio). L'architettura del fegato è parzialmente conservata, sebbene di conseguenza si sviluppi una cirrosi nodulare grande. I cambiamenti di grasso sono insoliti, il contenuto di glicogeno negli epatociti è normale.

I pazienti con cirrosi epatica con aree prive di ferro sono a maggior rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare.

Nel  pancreas  si rilevano fibrosi e degenerazione parenchimale con depositi di ferro nelle cellule acinose, nei macrofagi, nelle isole di Langerhans e nel tessuto fibroso.

Cambiamenti pronunciati si sviluppano nel muscolo  cardiaco,  nelle cui fibre ci sono accumuli di pigmento contenente ferro. La degenerazione delle fibre è rara e si osserva spesso l'indurimento delle arterie coronarie.

I depositi di ferro non possono essere rilevati nella milza, nel midollo osseo e nell'epitelio duodenale. Di solito è assente  nel cervello  e  nel tessuto nervoso.

L'atrofia dell'epidermide può causare un significativo assottigliamento della  pelle. I follicoli piliferi e le ghiandole sebacee non sono espressi. È caratteristico un aumento del contenuto di melanina nello strato basale. Nell'epidermide il ferro è solitamente assente, ma si trova nei suoi strati profondi, soprattutto a livello basale.

La deposizione di ferro e la fibrosi si trovano  nelle ghiandole endocrine,  compresa la corteccia surrenale, l'ipofisi anteriore e la ghiandola tiroidea.

Le uova sono piccole e di consistenza morbida. Mostrano atrofia dell'epitelio embrionale senza deposito di ferro, fibrosi interstiziale e il ferro si trova nelle pareti dei capillari.

• Link all'alcolismo

L'alcolismo si verifica spesso in pazienti con manifestazioni cliniche di emocromatosi, ma raramente in parenti con un decorso asintomatico della malattia. L'abuso di alcol può accelerare l'accumulo di ferro negli individui con una predisposizione genetica all'emocromatosi. Nei pazienti con emocromatosi, il consumo di alcol peggiora il danno epatico. In un esperimento con danno epatico alcolico, l'aggiunta di ferro al cibo ha portato alla cirrosi.

Sintomi emocromatosi

Per lo più gli uomini soffrono di emocromatosi (il rapporto tra uomini e donne è 20: 1), i sintomi dettagliati dell'emocromatosi compaiono all'età di 40-60 anni. La minore incidenza della malattia nelle donne è dovuta al fatto che le donne perdono ferro attraverso il sangue mestruale entro 25-35 anni. L'eccesso di ferro nelle donne viene rimosso durante le mestruazioni e la gravidanza. Nelle donne con emocromatosi, le mestruazioni sono solitamente (ma non sempre) assenti o scarse, oppure c'è una storia di isterectomia o postmenopausa prolungata (per molti anni). Vengono descritte osservazioni di emocromatosi familiare, in cui le mestruazioni sono persistite in 2 donne appartenenti a generazioni diverse. È stata anche descritta emocromatosi giovanile familiare. Negli uomini, i sintomi dell'emocromatosi compaiono in età più giovane rispetto alle donne.

L'emocromatosi viene raramente diagnosticata in pazienti di età inferiore ai 20 anni, il più delle volte viene rilevata tra i 40 ei 60 anni. Nei bambini, l'emocromatosi della malattia è più acuta e si manifesta con pigmentazione della pelle, disturbi endocrini e danni cardiaci.

I classici sintomi dell'emocromatosi: letargia, apatia, pigmentazione della pelle, ingrossamento del fegato, diminuzione dell'attività sessuale, perdita di capelli nelle aree di crescita secondaria dei capelli, spesso diabete mellito.

La possibilità di emocromatosi dovrebbe essere considerata in tutti i casi di epatomegalia asintomatica in un uomo con parametri biochimici della funzionalità epatica praticamente normali. Data l'elevata frequenza di eterozigoti nella popolazione, riteniamo che la malattia si sviluppi più spesso di quanto non venga diagnosticata. Dal momento in cui compaiono i primi sintomi fino a quando non viene stabilita la diagnosi, passano in media 5-8 anni.

I principali sintomi dell'emocromatosi:

1. La pigmentazione della pelle (melasma) è osservata nel 52-94% dei pazienti. È causata dalla deposizione di pigmenti privi di ferro (melanina, lipofuscina) ed emosiderina nell'epidermide. La gravità della pigmentazione dipende dalla durata della malattia. La pelle ha un colore fumoso, bronzo, grigiastro, più evidente sulle zone aperte del corpo (viso, mani), sulle zone precedentemente pigmentate, sotto le ascelle, nella zona genitale.
2. Un fegato ingrossato  si osserva nel 97% dei pazienti nella fase avanzata della malattia, il fegato è denso, spesso doloroso.

Nel 37% dei casi sono presenti dolori addominali, generalmente opachi, accompagnati da indolenzimento del fegato. Tuttavia, il dolore a volte è così intenso da simulare un addome acuto e può collassare e portare alla morte improvvisa. Il meccanismo di queste manifestazioni cliniche non è chiaro. Un certo ruolo è attribuito al rilascio di ferritina dal fegato, che ha proprietà vasoattive.

I segni di insufficienza epatocellulare sono generalmente assenti e l'ascite è rara. La milza può essere palpata, ma raramente raggiunge dimensioni significative. Il sanguinamento dalle vene varicose dell'esofago non è comune.

Il carcinoma epatico primitivo si sviluppa  nel  15-30% dei pazienti con cirrosi. Può essere diagnosticata alle prime manifestazioni cliniche della malattia, soprattutto nei pazienti anziani. Dovrebbe essere sospettato quando le condizioni del paziente peggiorano, accompagnate da un rapido ingrossamento del fegato, dolore addominale e ascite. Possibile aumento dei livelli sierici di alfa-fetoproteina

4. Disturbi endocrini.

Circa due terzi dei pazienti sviluppano manifestazioni cliniche del diabete, che possono essere complicate da nefropatia, neuropatia, vasculopatia periferica e retinopatia proliferativa. In alcuni pazienti il diabete è facilmente curabile, in altri anche grandi dosi di insulina non hanno alcun effetto. Lo sviluppo del diabete può essere promosso da predisposizione ereditaria, cirrosi epatica, che porta a una ridotta tolleranza al glucosio, danni diretti al pancreas da depositi di ferro.

In circa due terzi dei pazienti è presente una disfunzione dell'ipofisi di gravità variabile. Può essere causato dalla deposizione di ferro nella ghiandola pituitaria anteriore e non dipende dalla gravità del danno epatico o dal grado di disturbo del metabolismo del ferro. Le cellule che producono ormoni gonadotropici sono colpite selettivamente, che si manifesta in una diminuzione del livello basale di prolattina e ormone luteinizzante nel siero e una ridotta risposta alla somministrazione di tireo- e gonadotropina e all'assunzione di clomifene. L'insufficienza della funzione gonadotropica della ghiandola pituitaria porta ad atrofia testicolare, impotenza, perdita della libido, atrofia cutanea e perdita di capelli nelle aree di crescita secondaria dei capelli. Il livello di testosterone con l'introduzione di gonadotropine aumenta, il che indica la sensibilità preservata dei testicoli a questi ormoni.

Meno comune è il panipopituitarismo con ipotiroidismo e insufficienza surrenalica.

5. Insufficienza cardiaca.

La cardiomiopatia è  accompagnata da un ingrossamento del cuore, disturbi del ritmo e il graduale sviluppo di insufficienza cardiaca resistente al trattamento con glicosidi cardiaci. Il 35% dei pazienti con emocromatosi muore per insufficienza cardiaca congestizia.

I cambiamenti nell'ECG al momento della diagnosi sono osservati nell'88% dei pazienti con emocromatosi ereditaria. A volte, specialmente nei pazienti giovani, la malattia può manifestarsi inizialmente come segni di insufficienza cardiaca. Il danno cardiaco è caratterizzato da una progressiva insufficienza delle sezioni destre, disturbi del ritmo e talvolta porta alla morte improvvisa. Può assomigliare alla pericardite costrittiva o alla cardiomiopatia. Il cuore è spesso sferico. "Cuore di ferro" è un cuore debole.

La disfunzione del cuore è principalmente associata alla deposizione di ferro nel miocardio e nel sistema di conduzione.

6. La sindrome da malassorbimento metabolico  è causata da una disfunzione dell'intestino tenue e del pancreas dovuta alla deposizione di pigmenti contenenti ferro in questi organi.
7. artropatia

Circa due terzi dei pazienti sviluppano un'artropatia caratteristica che colpisce le articolazioni metacarpo-falangee. Possono essere colpite anche le articolazioni dell'anca e del polso. L'artropatia può essere la prima manifestazione dell'emocromatosi ed è causata da sinovite acuta causata dalla deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio. L'esame radiografico rivela un quadro di artrosi ipertrofica, condrocalcinosi dei menischi e della cartilagine articolare.

I sintomi dell'emocromatosi possono manifestarsi a lungo (15 anni o più), con lo sviluppo della cirrosi epatica, l'aspettativa di vita non supera i 10 anni. Con l'emocromatosi secondaria, l'aspettativa di vita è più breve.

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Forme

1. Emocromatosi ereditaria (idiopatica, primaria).
2. Emocromatosi secondaria, forme:
   1. Post-trasfusione (per l'anemia cronica, nel cui trattamento le trasfusioni di sangue vengono utilizzate per lungo tempo).
   2. Alimentare (emocromatosi della tribù africana Bantu dovuta all'eccessiva assunzione di ferro con cibo e acqua; cirrosi alcolica del fegato; probabilmente malattia di Kashin-Beck, ecc.).
   3. Metabolici (violazione del metabolismo del ferro nella B-talassemia intermedia, nei pazienti con cirrosi epatica con sviluppo o imposizione di un'anastomosi portocavale, con ostruzione del dotto pancreatico, porfiria cutanea, ecc.).
   4. Origine mista (talassemia major, alcuni tipi di anemia diserigropoietica - refrattari al ferro, sideroofrestiche, sideroblastiche).

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Diagnostica emocromatosi

• Dati di laboratorio per l'emocromatosi

1. Emocromo completo: segni di anemia (non in tutti i pazienti), aumento della VES.
2. Analisi generale delle urine: sono possibili proteinuria moderata, urobilinuria, glicosuria; l'escrezione di ferro nelle urine aumenta a 10-20 mg al giorno (la norma è fino a 2 mg / die).
3. Esame del sangue biochimico: il livello di ferro sierico è superiore a 37 μmol / l, la ferritina sierica è superiore a 200 μmol / l, la percentuale di saturazione della transferrina con il ferro è superiore al 50%, un aumento di ALT, gamma globuline, test del timolo, ridotta tolleranza al glucosio o iperglicemia.
4. Diminuzione dei livelli ematici di 11-OCS, 17-OCS, sodio, cloruri, idrocortisone, diminuzione dell'escrezione urinaria giornaliera di 17-OCS, 17-KS, diminuzione dei livelli ematici e urinari degli ormoni sessuali.
5. Puntura sternale: il puntato ha un alto contenuto di ferro.
6. Nelle biopsie della pelle - eccessiva deposizione di melanina, nelle biopsie del fegato - deposizione di emosiderina, lipofuscina, un quadro di cirrosi micronodulare del fegato. Secondo i dati della ricerca, il contenuto di ferro nel fegato nell'emocromatosi primaria aumenta di quasi 40 volte rispetto alla norma e di 3-5 volte nell'emocromatosi secondaria.
7. Test del desferal - basato sulla capacità del desferal di legare ferritina di ferro ed emosiderina e rimuoverlo dal corpo. Il test è considerato positivo se, dopo somministrazione intramuscolare di 0,5-1 g di desferal al giorno, vengono escreti nelle urine più di 2 mg di ferro.
8. F siero erritin

La ferritina è la principale proteina cellulare che immagazzina il ferro. Normalmente, la ferritina sierica contiene piccole quantità di ferro e la sua funzione è sconosciuta. La sua concentrazione è proporzionale alle riserve di ferro del corpo. Tuttavia, ha un valore diagnostico solo con un semplice eccesso di ferro e non consente di diagnosticare in modo affidabile lo stadio pre-cirrotico dell'emocromatosi. I valori normali non escludono l'accumulo di ferro in eccesso. Questo indicatore può essere utilizzato per monitorare l'efficacia del trattamento.

Con una grave necrosi degli epatociti, il livello di ferritina sierica aumenta a causa del suo rilascio dalle cellule del fegato. Inoltre, in alcuni tumori si osservano alti livelli di ferritina sierica.

9. Biopsia epatica da puntura

La biopsia della puntura del fegato è il metodo migliore per confermare la diagnosi e consente anche di determinare la gravità della fibrosi o della cirrosi epatica e il grado di accumulo di ferro. La quantità di ferro nel campione bioptico è correlata all'immagazzinamento totale di ferro nel corpo. La biopsia della puntura può essere difficile con il fegato fibroso denso, ma se si ottiene la biopsia, può rivelare una caratteristica cirrosi pigmentaria.

Le sezioni di fegato sono colorate con il reagente Perls. Il grado di accumulo di ferro viene valutato visivamente (da 0 a 4+) a seconda della percentuale di cellule parenchimali colorate (0-100%). La quantità di ferro è determinata anche con metodi chimici. Se non ci sono campioni freschi, è possibile esaminare il tessuto incorporato nel blocco di paraffina. Conoscendo il contenuto di ferro (in microgrammi o micromoli per 1 g di peso secco), si calcola l'indice di ferro epatico (il contenuto di ferro in micromoli per 1 g di peso secco, diviso per l'età in goal). Nei pazienti con emocromatosi, il contenuto di ferro nel fegato dipende dall'età. È stato dimostrato che l'indice di ferro epatico consente di differenziare gli omozigoti (indice superiore a 1,9) dagli eterozigoti (indice inferiore a 1,5) e i pazienti con epatopatia alcolica. Sia gli eterozigoti che i pazienti con malattia epatica alcolica possono manifestare un aumento dei livelli di ferritina e/o della percentuale di sazietà.

In assenza di altre patologie (ad esempio sovraccarico di ferro causato da trasfusioni di sangue, alcolismo, epatite virale C, malattie del sangue), siderosi moderata e grave (da 3+ a 4+) indica emocromatosi ereditaria. Per confermare la diagnosi, la quantità di ferro è determinata da metodi chimici e dall'indice di ferro epatico. In caso di siderosi lieve (da 1+ a 2+) o della presenza di qualsiasi malattia concomitante (alcolismo, epatite virale C), per escludere l'emocromatosi ereditaria, è necessario determinare l'indice di ferro epatico.

Tuttavia, nei pazienti con sovraccarico di ferro indotto da trasfusioni di sangue, questo indice non ha valore diagnostico.

La biopsia epatica non è necessaria per monitorare la carenza di ferro durante il trattamento. È sufficiente determinare i parametri del metabolismo del ferro sierico.

• Dati strumentali

1. Scansione ad ultrasuoni e radioisotopi: ingrossamento del fegato, pancreas, alterazioni diffuse in essi, splenomegalia.
2. FEGDS: con lo sviluppo della cirrosi epatica, vengono rivelate le vene varicose dell'esofago e dello stomaco.
3. Ecocardiografia: aumento delle dimensioni del cuore, diminuzione della funzione contrattile del miocardio.
4. ECG: alterazioni diffuse del miocardio (diminuzione dell'onda T, intervallo ST), allungamento dell'intervallo QT, disturbi del ritmo cardiaco.
5. Con la tomografia computerizzata (TC) a emissione di fotone singolo, il grado di attenuazione del segnale da parte del fegato è correlato al livello di ferritina sierica, ma questo metodo di indagine non rivela un sovraccarico del fegato con ferro nei casi in cui il suo contenuto è inferiore a 5 volte la norma (40% dei pazienti).

L'accuratezza della determinazione è significativamente migliorata con la TC utilizzando due livelli di energia.

Il ferro, che è un agente di contrasto paramagnetico naturale, può essere rilevato dalla risonanza magnetica. Con il sovraccarico di ferro, il tempo di rilassamento è significativamente ridotto durante l'esame in modalità T2.

Sebbene la TC e la risonanza magnetica possano rilevare un sovraccarico di ferro significativo, non determinano con precisione la sua concentrazione nel fegato.

Diagnosi differenziale

Nella cirrosi non associata a emocromatosi ereditaria (ad esempio, malattia epatica alcolica ed epatite virale C), i livelli sierici di ferro e ferritina e la saturazione della transferrina con il ferro possono talvolta aumentare. Il quadro clinico, inoltre, non sempre consente di fare una diagnosi, poiché spesso si riscontra la combinazione di diabete mellito con cirrosi epatica e i pazienti con cirrosi possono manifestare impotenza, diminuzione della pelosità e della pigmentazione della pelle. Tuttavia, nell'emocromatosi, le manifestazioni di insufficienza delle cellule epatiche sono generalmente minime. Tutti i dubbi si risolvono con una biopsia epatica. Sebbene i pazienti alcolisti spesso (57%) soffrano di siderosi epatica, raramente è significativa (7%). La determinazione dell'indice di ferro epatico consente di differenziare l'emocromatosi ereditaria (in cui l'indice è superiore a 1,9) e altre cause di eccessivo accumulo di ferro nel fegato.

Trattamento emocromatosi

Il ferro può essere rimosso per salasso; allo stesso tempo, fino a 130 mg al giorno vengono rimossi dalle riserve tissutali. La rigenerazione del sangue avviene in modo estremamente rapido, la sintesi dell'emoglobina viene accelerata 6-7 volte rispetto alla norma. È necessario rimuovere grandi volumi di sangue, poiché solo 250 mg di ferro vengono escreti da 500 ml di sangue e i tessuti ne contengono 200 volte di più. A seconda dello stock originale, è necessario rimuovere da 7 a 45 g di ferro. Il salasso di 500 ml viene eseguito una volta alla settimana e con il consenso del paziente - 2 volte a settimana fino a quando i livelli di ferro e ferritina nel siero, nonché il grado di saturazione della transferrina con ferro, diminuiscono al limite inferiore della norma. L'aspettativa di vita media dei pazienti trattati con salasso si è rivelata significativamente più lunga di quella dei pazienti che non hanno prodotto salasso e ammontava rispettivamente a 8,2 e 4,9 anni e la mortalità a 5 anni - rispettivamente 11 e 67%. Il salasso aiuta a migliorare il benessere e ad aumentare il peso corporeo. Diminuisce la pigmentazione e l'epatosplenomegalia. Gli indicatori biochimici della funzionalità epatica sono migliorati. Alcune persone ottengono un trattamento migliore per il diabete. Il corso dell'artropatia non cambia. La gravità dell'insufficienza cardiaca può diminuire. Se la malattia negli uomini viene diagnosticata prima dei 40 anni, la flebotomia può portare a un indebolimento delle manifestazioni di ipogonadismo. Vengono descritte 2 osservazioni, quando i pazienti con emocromatosi con biopsie ripetute nel corso del trattamento hanno rivelato lo sviluppo inverso della cirrosi. Ciò, a quanto pare, è spiegato dal tipo di fibrosi nell'emocromatosi, in cui è conservata l'architettura del fegato.

Il tasso di accumulo di ferro varia da 1,4 a 4,8 mg / die, quindi, dopo la normalizzazione del livello di ferro, per prevenirne l'accumulo, è necessario eseguire il salasso ogni 3 mesi con la rimozione di 500 ml di sangue. Una dieta povera di ferro è impossibile da trovare.

L'atrofia gonadica può essere trattata con la sostituzione intramuscolare di preparati di testosterone a lunga durata d'azione. Le iniezioni di gonadotropina corionica umana possono aumentare il volume testicolare e il numero di spermatozoi.

Per curare il diabete, oltre alla dieta, viene prescritta insulina se necessario. In alcune persone, il diabete non è suscettibile di correzione.

Le complicazioni del cuore non rispondono bene al trattamento convenzionale, ma possono regredire con il salasso.

• Trapianto di fegato

Il tasso di sopravvivenza dopo trapianto di fegato per emocromatosi ereditaria è inferiore rispetto ad altre malattie (53% contro 81% dopo 25 mesi). La scarsa sopravvivenza è associata a complicanze cardiache e sepsi, evidenziando l'importanza della diagnosi e del trattamento precoci.

Osservando pazienti con emocromatosi sottoposti a trapianto di fegato sano e pazienti con altre patologie che ricevevano trapianti di fegato da donatori con emocromatosi non diagnosticata, non è stato possibile stabilire se il fegato sia sede di un difetto metabolico.

• Esame dei parenti per la diagnosi precoce dell'emocromatosi

Per il trattamento precoce (prima che si sviluppi un danno tissutale), è importante esaminare i familiari stretti del paziente, in particolare i fratelli. I normali livelli di ferro e ferritina sierica e la saturazione della transferrina corrispondono alle normali riserve di ferro. Il test di screening per l'emocromatosi, basato su una combinazione di aumento della saturazione della transferrina (più del 50%) e livelli di ferritina sierica (più di 200 μg/L negli uomini e 150 μg/L nelle donne) nei giovani omozigoti, ha una sensibilità di 94 %, e specificità pari all'86%. Se persistono a lungo valori elevati di almeno uno di questi indicatori, viene indicata una biopsia epatica con la determinazione del contenuto e dell'indice di ferro epatico. Quando la diagnosi di emocromatosi (omozigosi) è confermata in un parente, deve essere trattata con salasso anche in assenza di sintomi.

La malattia può essere rilevata anche confrontando il sierotipo HLA-A dei parenti e del paziente. I fratelli e le sorelle di un paziente che hanno lo stesso sierotipo sono a maggior rischio di sviluppare l'emocromatosi. In un futuro non troppo lontano sarà possibile eseguire analisi di mutazione invece della tipizzazione HLA. Gli eterozigoti non sviluppano un progressivo sovraccarico di ferro.

Il rischio di sviluppare emocromatosi nei figli del paziente è piccolo, poiché la probabilità che il secondo genitore sia eterozigote (portatore) è di circa 1:10. Tuttavia, per la diagnosi precoce del sovraccarico di ferro in tutti gli adolescenti, è necessario misurare i livelli sierici di ferro e ferritina e il grado di saturazione della transferrina con il ferro. Quando il gene difettoso responsabile dello sviluppo dell'emocromatosi sarà identificato con precisione, sarà possibile diagnosticare la malattia utilizzando l'analisi delle mutazioni.

• Sondaggio di massa

La determinazione di massa del grado di saturazione della transferrina con il ferro nei rappresentanti della razza caucasica per identificare i pazienti con emocromatosi ereditaria si è rivelata economicamente redditizia. È giustificata anche un'indagine campionaria della popolazione. Tra i pazienti ricoverati nella clinica reumatologica, l'emocromatosi ereditaria è stata riscontrata nell'1,5%. Un altro aspetto positivo dello studio è stata l'identificazione della carenza di ferro nel 15% dei pazienti.

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Previsione

La prognosi dell'emocromatosi è in gran parte determinata dal grado e dalla durata del sovraccarico di ferro. Pertanto, la diagnosi e il trattamento precoci sono essenziali.

La malattia non influisce sull'aspettativa di vita se il trattamento viene iniziato nella fase pre-cirrotica, prima dell'insorgenza del diabete mellito, e se i normali livelli di ferro vengono mantenuti con il salasso. È importante considerare questo quando si assicura la vita di tali pazienti.

L'insufficienza cardiaca peggiora la prognosi e i pazienti non trattati con questa complicanza raramente vivono più di un anno. Il segno terminale in tali pazienti è raramente insufficienza epatica o sanguinamento dalle vene varicose dell'esofago.

La prognosi nei pazienti con emocromatosi è migliore rispetto ai pazienti con cirrosi alcolica che hanno smesso di bere alcolici. Tuttavia, la gravità della malattia nei pazienti con emocromatosi è significativamente aggravata se abusano di alcol.

Il rischio di sviluppare un carcinoma epatocellulare nei pazienti con emocromatosi in presenza di cirrosi epatica aumenta di circa 200 volte e non diminuisce quando il ferro viene escreto dall'organismo. In una piccola percentuale di pazienti con emocromatosi (circa il 15%), il carcinoma epatocellulare si sviluppa in assenza di cirrosi, ad es. Con una frequenza simile all'incidenza del carcinoma epatocellulare dovuto ad altre cause.

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