Exalieff

Exalief è un farmaco antiepilettico.

Indicazioni Exalieff

È indicato per l'eliminazione delle crisi epilettiche locali (con o senza fase secondaria di generalizzazione) negli adulti (come farmaco adiuvante).

Modulo per il rilascio

È disponibile in compresse (il volume di una compressa è di 800 mg). Un blister contiene 10 compresse. Una confezione contiene 2, 3 e 6 o 9 blister.

Farmacodinamica

L'esatto meccanismo d'azione dell'eslicarbazepina acetato è sconosciuto, ma test elettrofisiologici in vitro hanno dimostrato che il principio attivo e i suoi prodotti di degradazione stabilizzano i canali del sodio voltaggio-dipendenti inattivati. Ciò ne impedisce l'attivazione, consentendo il mantenimento dell'eccitabilità neuronale periodica.

L'acetato di eslicarbazepina, con i suoi prodotti di decadimento attivi, previene l'insorgenza di crisi epilettiche nei modelli preclinici, rendendo possibile prevederne l'effetto anticonvulsivante sull'uomo. Allo stesso tempo, le sue proprietà farmacologiche si manifestano nell'uomo principalmente attraverso il prodotto di decadimento attivo di questa sostanza: l'eslicarbazepina.

Farmacocinetica

Il principio attivo viene metabolizzato in eslicarbazepina. Se assunto per via orale, la concentrazione plasmatica del principio attivo rimane generalmente al di sotto dei valori di determinazione quantitativa. Il picco di concentrazione di eslicarbazepina si osserva 2-3 ore dopo l'assunzione della compressa. La biodisponibilità del farmaco è considerata elevata, poiché il numero di prodotti di degradazione osservati nelle urine è pari a oltre il 90% della dose di principio attivo assunta.

La sintesi di metaboliti con le proteine plasmatiche è piuttosto bassa (<40%) e non dipende dalla concentrazione della sostanza. Test in vitro mostrano che la presenza di diazepam con warfarin, fenitoina e digossina con tolbutamide ha scarso effetto sulla sintesi della sostanza con le proteine; lo stesso si osserva nella direzione opposta.

Dopo il primo passaggio epatico, il componente attivo viene convertito in modo intensivo e molto rapido tramite idrolisi nel suo principale prodotto di decadimento attivo: l'eslicarbazepina.

Raggiunge il picco di concentrazione plasmatica 2-3 ore dopo l'assunzione del farmaco e la concentrazione allo stato stazionario si osserva dopo 4-5 giorni di assunzione giornaliera delle compresse. Ciò corrisponde a un'emivita effettiva di circa 20-24 ore. Nei test condotti su volontari sani e adulti con epilessia, l'emivita apparente è risultata rispettivamente di 10-20 e 13-20 ore.

Nel plasma si osserva una piccola percentuale dei seguenti prodotti di degradazione: oxcarbazepina, nonché R-licarbazepina (che hanno proprietà farmacologiche), e inoltre coniugati del principio attivo con il prodotto di degradazione, nonché R-licarbazepina insieme a oxcarbazepina e acido glucuronico.

Il principio attivo delle compresse non influisce sul coefficiente di depurazione e sul metabolismo dell'organismo.

Test sperimentali su epatociti umani freschi hanno dimostrato che l'eslicarbazepina è in grado di indurre debolmente l'attività dell'isoenismo UGT1A1, coinvolto nei processi di glucuronidazione.

L'escrezione dei prodotti di degradazione del farmaco avviene principalmente attraverso i reni (in forma immodificata e sotto forma di coniugati con l'acido glucuronico). Allo stesso tempo, l'eslicarbazepina, insieme al suo glucuronide, costituisce oltre il 90% dei prodotti di degradazione escreti con le urine (circa 2/3 vengono escreti sotto forma di eslicarbazepina e un altro 1/3 sotto forma di glucuronide).

Dosaggio e somministrazione

Somministrazione orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il farmaco è un farmaco ausiliario durante il trattamento anticonvulsivante. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

La dose giornaliera iniziale è di 400 mg (dose singola). Dopo 1-2 settimane di trattamento, può essere aumentata a 800 mg. In base alla risposta individuale del paziente alla terapia, è possibile aumentare la dose giornaliera a 1200 mg in dose singola.

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Utilizzare Exalieff durante la gravidanza

Non ci sono informazioni sull'uso del farmaco nelle donne in gravidanza. I test sugli animali hanno dimostrato che il farmaco ha una tossicità riproduttiva.

È necessario rivalutare l'appropriatezza dell'uso del farmaco in caso di gravidanza pianificata o già insorta durante il trattamento. In questo caso, Exalief deve essere prescritto al dosaggio minimo efficace e, se possibile, almeno nel primo trimestre, deve essere utilizzato in monoterapia.

I pazienti devono essere avvertiti che l'uso di farmaci aumenta il rischio di malformazioni congenite nel feto e, inoltre, deve essere data loro la possibilità di sottoporsi a procedure di screening prenatale.

Controindicazioni

Tra le controindicazioni del farmaco:

• intolleranza al principio attivo del farmaco, nonché ad altri derivati della carbossamide (come carbamazepina o oxcarbazepina) o elementi ausiliari;
• Blocco AV (II o III grado);
• insufficienza renale grave (non vi sono informazioni sufficienti sull'uso dei farmaci in questo gruppo di pazienti);
• grave insufficienza epatica (la farmacocinetica del principio attivo di Exalief non è stata studiata in questo gruppo di pazienti);
• bambini di età inferiore a 18 anni (poiché non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza di questo farmaco nel gruppo di pazienti sopra menzionato).

Da prendere con cautela:

• pazienti anziani (65+ anni) (poiché non vi sono sufficienti informazioni sulla sicurezza dell'uso del farmaco in questo gruppo);
• se c'è un basso livello di tiroxina nel sangue;
• nei disturbi della conduzione cardiaca o in combinazione con farmaci che prolungano l'intervallo PR;
• in caso di insufficienza renale moderata o lieve (in tali casi il dosaggio viene adattato in base alla clearance della creatinina) o di insufficienza epatica (in tal caso si deve usare cautela, poiché i dati clinici relativi a questa categoria di pazienti sono limitati);
• in caso di iponatriemia.

Effetti collaterali Exalieff

Gli effetti collaterali sono stati generalmente da moderati a lievi e si sono verificati principalmente nelle fasi iniziali del trattamento.

Gli effetti collaterali dipendono solitamente dal dosaggio del farmaco e sono correlati alla sua appartenenza al gruppo dei carbossammidi. Durante gli studi su pazienti affetti da epilessia, sono state osservate con maggiore frequenza manifestazioni quali nausea e forti mal di testa con vertigini, oltre a una sensazione di sonnolenza. Sono stati inoltre osservati i seguenti sintomi:

• sistema linfatico ed emopoietico: raramente si sviluppa anemia, ancora più raramente trombocitopenia o leucopenia;
• Organi del sistema immunitario: occasionalmente sono comparsi segni di ipersensibilità;
• organi del sistema endocrino: occasionalmente si sviluppa ipotiroidismo;
• Nutrizione e metabolismo: raramente si manifesta una diminuzione o, al contrario, un aumento dell'appetito, oltre a obesità, squilibrio elettrolitico e iponatriemia. Raramente si verificano anche disidratazione o cachessia;
• Disturbi mentali: si osservano occasionalmente depressione, apatia, nervosismo, irritabilità e agitazione. Sono possibili insonnia, confusione, tendenza al pianto, umore instabile, sviluppo di ADHD, così come inibizione delle reazioni psicomotorie, comparsa di disturbi psicotici e sviluppo di uno stato di stress;
• Organi del sistema nervoso centrale: il più delle volte si manifesta una sensazione di sonnolenza o vertigini; sono comuni anche mal di testa, tremori, disturbi dell'attenzione o della coordinazione motoria. Meno comuni sono amnesia o disturbi della memoria, disturbi dell'equilibrio, grave sonnolenza, disestesia, effetto sedativo o afasia. Sono possibili manifestazioni come letargia, distonia, disturbi olfattivi, squilibrio del sistema nervoso autonomo, atassia cerebellare o sindrome cerebellare. Inoltre, possono svilupparsi nistagmo, disturbi del linguaggio e della fase del sonno, crisi epilettiche da grande male, neuropatia nervosa, sensazione di bruciore, disartria, ageusia e ipoestesia.
• organi visivi: il più delle volte visione offuscata o diplopia; raramente – oscillopsia, disturbo visivo o movimenti associati dei bulbi oculari, arrossamento della mucosa oculare, movimenti saccadici o dolore agli occhi;
• organi dell'udito insieme a disturbi labirintici: il più delle volte compaiono vertigini; occasionalmente – perdita dell'udito, rumore o dolore nelle orecchie;
• Sistema cardiovascolare: occasionalmente si manifesta bradicardia o bradicardia sinusale, associata a sensazione di aritmia cardiaca. Occasionalmente si sviluppano ipotensione o ipertensione, nonché collasso ortostatico;
• vie respiratorie, sterno e mediastino: occasionalmente si sviluppano dolore allo sterno, epistassi e, inoltre, disfonia;
• Apparato gastrointestinale: vomito più frequente con nausea e diarrea; occasionalmente gastrite, fastidio o dolore addominale, flatulenza, sintomi dispeptici, secchezza delle fauci e fastidio nella regione epigastrica. Inoltre, duodenite, gengivite semplice o nella sua forma ipertrofica, sindrome dell'intestino irritabile (IBS), feci catramose, mal di denti e stomatite, nonché disfagia e pancreatite.
• fegato e vie biliari: occasionalmente si osserva disfunzione epatica;
• tessuti sottocutanei e pelle: il più delle volte si verificano eruzioni cutanee; meno frequentemente si sviluppano pelle secca, alopecia, danni alla pelle o alle unghie e anche eritema o iperidrosi;
• tessuti connettivi e muscoloscheletrici: occasionalmente si manifesta dolore al collo o alla schiena, nonché ai muscoli;
• reni e apparato urinario: raramente - processo infettivo o nicturia;
• ghiandole mammarie insieme all'apparato riproduttivo: occasionalmente si sviluppano disturbi del ciclo mestruale;
• Reazioni generali: più spesso si verificano disturbi dell'andatura e sensazione di stanchezza; raramente si verificano malessere, edema periferico, astenia, estremità fredde, sensazione di malessere e brividi;
• Dati strumentali e analisi: occasionalmente si osserva una diminuzione/aumento della pressione arteriosa, nonché perdita di peso, e una diminuzione della pressione arteriosa diastolica o sapida. È inoltre possibile una diminuzione della concentrazione di sodio o emoglobina nel sangue, una diminuzione dell'ematocrito e anche della concentrazione di T3 o T4. L'attività delle transaminasi epatiche, la concentrazione di trigliceridi e la frequenza cardiaca possono aumentare.

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Overdose

Un sovradosaggio accidentale del farmaco causa i seguenti sintomi: emiplegia, vertigini e andatura instabile. Exalief non ha un antidoto specifico.

In tali casi, si presuppone l'adozione di misure di supporto e l'eliminazione dei sintomi del disturbo. Se necessario, i prodotti di degradazione del principio attivo del farmaco vengono efficacemente eliminati mediante emodialisi.

Interazioni con altri farmaci

L'acetato di eslicarbazepina viene convertito attivamente nella sostanza eslicarbazepina, che viene escreta principalmente tramite glucuronidazione. Studi in vitro dimostrano che l'eslicarbazepina agisce come un debole induttore dell'isoenzima CYP3A4 e anche dell'UDP-GT. Ciò ci consente di concludere che l'eslicarbazepina è in grado di indurre il metabolismo di vari farmaci in vivo (metabolizzati principalmente dall'isoenzima CYP3A4 o tramite coniugazione tramite UDP-GT).

All'inizio dell'uso di Exalief, o durante il periodo di sospensione del farmaco o di modifica del dosaggio, gli enzimi acquisiscono nuova attività nel corso di 2-3 settimane. Questo ritardo deve essere tenuto in considerazione prima e durante l'uso di altri farmaci che richiedono un aggiustamento del dosaggio in caso di assunzione in combinazione con Exalief.

L'eslicarbazepina inibisce l'attività dell'isoenzima CYP2C19, con conseguente possibilità di interazioni dose-dipendenti con i farmaci metabolizzati principalmente dall'isoenzima sopra menzionato.

In studi condotti su volontari sani, la combinazione del principio attivo Exalief (800 mg una volta al giorno) e carbamazepina (400 mg due volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'efficacia del prodotto di degradazione attivo, l'eslicarbazepina (di circa il 32%). Questo effetto è molto probabilmente dovuto all'induzione del processo di glucuronidazione. È opportuno notare che l'effetto della carbamazepina, insieme al suo prodotto di degradazione, l'epossido di carbamazepina, non è stato potenziato. Pertanto, data la risposta individuale di ciascun paziente alla terapia, in caso di associazione del farmaco con carbamazepina, è possibile che sia necessario aumentare il dosaggio di Exalief. Studi hanno dimostrato che l'uso combinato con carbamazepina aumenta il rischio dei seguenti effetti collaterali in un paziente: diplopia (in circa l'11,4% di tutti i pazienti); disturbi della coordinazione motoria (in circa il 6,7% di tutti i pazienti); e capogiri (in circa il 30% di tutti i pazienti). Inoltre, è possibile che altri effetti collaterali specifici possano essere potenziati, causati dalla combinazione degli elementi medicinali sopra menzionati.

Test condotti su volontari sani hanno dimostrato che l'uso combinato del farmaco con fenitoina alla dose giornaliera di 1200 mg (dose singola) ha ridotto l'efficacia dell'eslicarbazepina (di circa il 31-33%): questo effetto è probabilmente dovuto all'induzione dei processi di glucuronidazione. In tale contesto, è stato anche osservato un aumento dell'effetto della fenitoina (valore medio - circa il 31-35%). Si presume che questo effetto sia causato dalla soppressione dell'isoenzima CYP2C19. Pertanto, in base alla risposta individuale del paziente al processo terapeutico, potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di Exalief e contemporaneamente ridurre quello della fenitoina.

La glucuronidazione è la principale via metabolica di eslicarbazepina e lamotrigina. Di conseguenza, esiste la possibilità di interazione tra questi farmaci. Test condotti su volontari sani a cui è stato somministrato eslicarbazepina acetato una volta al giorno, alla dose di 1200 mg, hanno dimostrato che la loro interazione è piuttosto debole (si verifica una riduzione dell'efficacia della lamotrigina di circa il 15%), il che consente di evitare aggiustamenti del dosaggio. Tuttavia, a causa della reazione individuale di ciascun organismo, in alcuni pazienti tale interazione può causare effetti farmacologici significativi.

Nel corso della sperimentazione dell'interazione tra topiramato ed eslicarbazepina acetato, assunti contemporaneamente (in una singola dose da 1200 mg) su volontari sani, non sono state osservate alterazioni significative nell'effetto di quest'ultimo, ma l'efficacia del topiramato è diminuita del 18% (probabilmente a causa di una riduzione della biodisponibilità della sostanza). In tali casi, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Un'analisi dei dati farmacocinetici ottenuti durante i test di fase 3 (in pazienti adulti con epilessia) ha dimostrato che la combinazione con levetiracetam o valproato non influisce sull'efficacia dell'eslicarbazepina, ma questa informazione non è supportata dai risultati dei test di interazione tra questi farmaci.

La somministrazione di Exalief (dose singola giornaliera di 1200 mg) a donne che utilizzano contraccettivi orali determina una riduzione dell'esposizione sistemica a levonorgestrel ed etinilestradiolo (valori medi, rispettivamente: 37 e 42%). Si presume che l'effetto sia dovuto all'induzione dell'isoenzima CYP3A4.

Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi comprovati durante il periodo di assunzione del farmaco e fino alla fine del ciclo mestruale in corso, dopo la sua sospensione.

Studi su volontari sani con l'associazione del farmaco (dose singola giornaliera di 800 mg) con simvastatina hanno dimostrato una riduzione dell'esposizione sistemica a quest'ultima di circa il 50%. Questa reazione è probabilmente dovuta all'induzione dell'isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di questi due farmaci può richiedere un aumento del dosaggio di simvastatina.

Durante i test di combinazione di Exalief (dosaggio da 1200 mg) con rosuvastatina su volontari sani, è stata osservata una diminuzione dell'efficacia sistemica di quest'ultima (l'indicatore medio era del 36-39%). Non è stato possibile determinare la causa di questa interazione, ma si presume che la causa sia una violazione dell'attività di trasferimento della rosuvastatina o una combinazione di questo fattore con il processo di induzione del metabolismo di questa sostanza. Poiché la relazione tra l'attività e l'effetto dei farmaci non è stata ancora identificata, è necessario monitorare attentamente la risposta del paziente al trattamento (ad esempio, monitorare i livelli di colesterolo).

Quando Exalief (dosaggio di 1200 mg) è stato somministrato in associazione a warfarin, è stata osservata una lieve (23%) ma statisticamente significativa diminuzione dell'efficacia di quest'ultimo. Non è stato rilevato alcun effetto del farmaco sulla coagulazione del sangue o sulle proprietà farmacocinetiche dell'R-warfarin. Poiché le reazioni individuali a questa combinazione di farmaci nei pazienti (nelle fasi iniziali del trattamento o al termine del ciclo) possono variare, è necessario monitorare attentamente gli indicatori di monitoraggio dell'INR.

Durante i test di interazione su volontari sani tra il farmaco (dose da 1200 mg) e la digossina, non è stato osservato alcun effetto dell'acetato di eslicarbazepina sui parametri farmacocinetici di quest'ultima. Questi dati suggeriscono che Exalief non interferisce con la glicoproteina P.

Poiché il componente attivo di Exalief ha una struttura simile a quella dei triciclici, esiste la possibilità teorica di una sua interazione con gli inibitori delle MAO.

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Condizioni di archiviazione

Il medicinale viene conservato in condizioni standard per i preparati medicinali, inaccessibile ai bambini piccoli. La temperatura non può superare i 30 °C.

Data di scadenza

L'uso di Exalief è consentito per 2 anni a partire dalla data di commercializzazione del farmaco.