Encefalopatia epatica - Patogenesi

La patogenesi dell'encefalopatia epatica non è completamente compresa. Studi hanno dimostrato una disfunzione di diversi sistemi neurotrasmettitoriali. L'encefalopatia epatica comprende un insieme complesso di disturbi, nessuno dei quali fornisce una spiegazione completa. A causa di una clearance epatica alterata o di un metabolismo periferico alterato, i pazienti con cirrosi epatica presentano livelli elevati di ammoniaca, neurotrasmettitori e loro precursori, che influenzano il cervello.

L'encefalopatia epatica può essere osservata in diverse sindromi. Pertanto, nell'insufficienza epatica fulminante (FLF), l'encefalopatia è associata a segni di epatectomia vera e propria. L'encefalopatia nella cirrosi epatica è in parte dovuta allo shunt porto-sistemico; un ruolo importante è svolto dall'insufficienza epatocellulare (parenchimatosa) e da vari fattori scatenanti. Nei pazienti con shunt porto-sistemico si osservano disturbi neuropsichiatrici cronici e possono svilupparsi alterazioni irreversibili a livello cerebrale. In questi casi, l'insufficienza epatocellulare è relativamente poco evidente.

I vari sintomi dell'encefalopatia epatica riflettono probabilmente la quantità e il tipo di metaboliti e trasmettitori "tossici" prodotti. Il coma nell'insufficienza epatica acuta è spesso accompagnato da agitazione psicomotoria ed edema cerebrale; la letargia e la sonnolenza caratteristiche dell'encefalopatia cronica possono essere accompagnate da danno agli astrociti.

Nello sviluppo dell'encefalopatia epatica e del coma epatico nei pazienti con malattie epatiche acute e lesioni, il ruolo principale è svolto dall'insufficienza parenchimatosa (epatocellulare) (encefalopatia epatica endogena e coma epatico). Nei pazienti con cirrosi epatica, il ruolo decisivo può essere svolto dal fattore dello shunt porto-cavale; gli shunt possono essere spontanei, ovvero svilupparsi durante il decorso della malattia, o creati a seguito di trattamento chirurgico ( encefalopatia porto-sistemica e coma). In alcuni casi, è importante la combinazione di necrosi del parenchima epatico e anastomosi porto-cavali (encefalopatia epatica mista e coma).

I principali fattori patogenetici dell'encefalopatia epatica e del coma:

• Perdita della funzione di disintossicazione del fegato ed esposizione del cervello a sostanze tossiche

La compromissione della funzione detossificante del fegato è di fondamentale importanza nello sviluppo dell'encefalopatia epatica e del coma epatico. Le principali tossine sono l'ammoniaca e i mercaptani.

Normalmente, nell'intestino si formano circa 4 g di ammoniaca al giorno, di cui 3,5 g vengono assorbiti e raggiungono il fegato attraverso il sangue. Nel fegato, circa l'80% dell'ammoniaca viene neutralizzata e convertita in urea, la cui parte principale viene escreta con le urine, mentre una piccola quantità viene escreta nell'intestino. L'ammoniaca rimanente, non convertita in urea, viene trasformata nel fegato in acido glutammico e poi in glutammina. Quest'ultima viene trasportata dal sangue al fegato e ai reni, dove viene idrolizzata in ammoniaca, che a sua volta viene convertita in urea o escreta con le urine.

Nell'insufficienza epatocellulare (necrosi epatica massiva acuta e subacuta), il metabolismo dell'ammoniaca viene alterato, la sua concentrazione nel sangue aumenta rapidamente e si manifesta il suo effetto cerebrotossico. Nella cirrosi epatica, l'ammoniaca entra nel flusso sanguigno generale attraverso anastomosi porto-cavali e, pertanto, viene esclusa dal metabolismo epatico e non viene neutralizzata, con conseguente sviluppo di encefalopatia epatica porto-sistemica.

Il meccanismo dell'azione cerebrotossica dell'ammoniaca è il seguente:

• la formazione e l'utilizzo di ATP da parte delle cellule cerebrali diminuisce;
• diminuisce il contenuto di acido γ-amminobutirrico, il principale neurotrasmettitore del cervello;
• aumenta la concentrazione nel cervello di γ-amminobutirrato, che ha proprietà neuroinibitorie;
• l'ammoniaca ha un effetto tossico diretto sulle cellule cerebrali.

L'intossicazione da ammoniaca è particolarmente significativa nell'encefalopatia epatica portocavale e nel coma.

Nello sviluppo dell'encefalopatia epatica e del coma epatico è di grande importanza anche l'accumulo nel sangue di altre sostanze cerebrotossiche: aminoacidi contenenti zolfo (acido taurico, metionina, cisteina); prodotti dell'ossidazione della metionina (metionina solfone e metionina solfossido); prodotti del metabolismo del triptofano (indolo, indolile), formati nell'intestino crasso; acidi grassi a catena corta (butirrico, valerianico, caproico), derivati dell'acido piruvico.

Si ritiene che sostanze cerebrotossiche possano formarsi anche durante l'autolisi degli epatociti (in caso di coma epatico endogeno). La natura delle cerebrotossine epatiche autolitiche non è ancora stata stabilita.

• La comparsa di falsi neurotrasmettitori nel sangue

Nell'insufficienza epatica, si verifica un aumento del catabolismo proteico e un maggiore utilizzo degli aminoacidi ramificati - valina, leucina, isoleucina - come fonte di energia. Questi processi sono accompagnati dall'ingresso nel sangue di quantità significative di aminoacidi aromatici - fenilalanina, tirosina, triptofano - il cui metabolismo avviene normalmente nel fegato.

Il rapporto valina + leucina + isoleucina / fenilalanina + tirosina + triptofano è normalmente 3-3,5 e nell'encefalopatia epatica diminuisce nel sangue e nel liquido cerebrospinale a 1,5 o meno.

Gli amminoacidi aromatici sono precursori di neurotrasmettitori falsi: ottoplasmina, beta-feniletilammina, tiramina. I neurotrasmettitori falsi competono con i normali mediatori cerebrali: noradrenalina, dopamina, adrenalina, e portano alla depressione del sistema nervoso e allo sviluppo di encefalopatia. Un effetto simile è prodotto anche dal prodotto del metabolismo del triptofano: la serotonina.

• squilibrio acido-base

Nel coma epatico endogeno, l'acidosi metabolica si sviluppa a causa dell'accumulo di acido piruvico e lattico nel sangue. In condizioni di acidosi, aumenta la penetrazione di sostanze tossiche nelle cellule cerebrali. L'acidosi metabolica porta a iperventilazione e, in seguito, può svilupparsi alcalosi respiratoria, che favorisce la penetrazione di ammoniaca nel cervello.

• Disturbi elettrolitici

I disturbi elettrolitici nell'encefalopatia epatica e nel coma epatico si manifestano più spesso con ipopotassiemia. La carenza di potassio extracellulare porta all'abbandono della cellula da parte del potassio e allo sviluppo di alcalosi extracellulare; gli ioni sodio e idrogeno entrano nella cellula, sviluppando acidosi intracellulare. In condizioni di alcalosi metabolica extracellulare, l'ammoniaca penetra facilmente nelle cellule cerebrali e ha un effetto tossico. L'accumulo di ammoniaca porta a iperventilazione a causa del suo effetto stimolante sul centro respiratorio.

• Ipossiemia e ipossia di organi e tessuti

L'interruzione di tutti i tipi di metabolismo e di produzione di energia porta allo sviluppo di ipossiemia e ipossia di organi e tessuti, principalmente del sistema nervoso centrale, e contribuisce allo sviluppo di encefalopatia epatica e coma.

• ipoglicemia

Nella necrosi epatica massiva, la formazione di glucosio nel fegato viene interrotta e una grande quantità di insulina circola nel sangue (la sua degradazione nel fegato viene interrotta). In questo contesto, si sviluppa ipoglicemia, che contribuisce allo sviluppo e al successivo aggravamento dell'encefalopatia epatica e del coma. Nella cirrosi epatica accompagnata da insufficienza epatica, si osserva più spesso iperglicemia dovuta all'iperproduzione di glucagone e alla resistenza periferica all'insulina. Si osserva anche un accumulo di acido piruvico, lattico, citrico e α-chetoglutarico nel sangue e nel liquido cerebrospinale, con un marcato effetto tossico.

• Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata

I fattori scatenanti lo sviluppo della sindrome DIC nelle malattie epatiche sono: il rilascio di tromboplastina dal fegato danneggiato, l'endotossiemia intestinale, la carenza di antitrombina III dovuta a una ridotta formazione nel fegato; danni iperergici ai vasi sanguigni e disturbi della microcircolazione.

La sindrome DIC contribuisce a compromettere ulteriormente la capacità funzionale del fegato e del sistema nervoso centrale.

• funzionalità renale compromessa

Nella progressione dell'encefalopatia epatica e nello sviluppo del coma epatico, un ruolo importante è svolto dalla compromissione della funzionalità renale causata da intossicazione, sindrome CID e ridotta perfusione nella corteccia renale.

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