Epatite cronica C: trattamento

Il trattamento dell'epatite C cronica richiede un trattamento complesso e a lungo termine. Tuttavia, purtroppo, il trattamento non può essere considerato soddisfacente. La normalizzazione dell'attività delle transaminasi sieriche durante il trattamento si osserva nel 50% dei pazienti; allo stesso tempo, il 50% di essi manifesta successivamente riacutizzazioni, pertanto un effetto stabile può essere raggiunto solo nel 25% dei pazienti. Se si utilizza il livello di HCV-RNA nel siero per il monitoraggio, l'efficacia del trattamento dell'epatite C cronica sarà inferiore.

I risultati possono essere valutati determinando l'attività dell'ALT in dinamica. Sfortunatamente, questo indicatore non riflette accuratamente l'effetto del trattamento dell'epatite C cronica. La determinazione dell'HCV-RNA in dinamica è di grande importanza. La biopsia epatica prima del trattamento consente di confermare la diagnosi. Il trattamento dell'epatite C cronica non deve essere iniziato nei pazienti in cui la biopsia epatica rivela un danno epatico minimo e l'HCV-RNA è assente nello studio PCR. Nei pazienti con cirrosi epatica, la probabilità di ottenere un miglioramento con il trattamento è estremamente bassa.

La selezione dei pazienti per il trattamento dell'epatite C cronica è molto complessa e richiede la valutazione di numerosi fattori. Tra i fattori favorevoli correlati al paziente figurano il sesso femminile, l'assenza di obesità e una normale attività sierica della GGT, la breve durata dell'infezione e l'assenza di segni istologici di cirrosi. Tra i fattori favorevoli correlati al virus figurano una bassa viremia, il genotipo II o III e l'omogeneità della popolazione virale.

I risultati insoddisfacenti associati al genotipo 1b sono attribuiti a mutazioni nel gene N55A.

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Trattamento farmacologico dell'epatite C cronica

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Interferone-a

Il regime terapeutico accettato per l'epatite C cronica con interferone-a prevede iniezioni di 3 milioni di UI 3 volte a settimana per 6 mesi. Non è ancora chiaro se i risultati possano essere migliorati modificando il regime terapeutico, ad esempio aumentando la dose o la durata del trattamento. In uno studio controllato, pazienti con epatite cronica non-A e non-B hanno ricevuto un ciclo iniziale di interferone a 3 milioni di UI 3 volte a settimana per 6 mesi. I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi: nel 1° gruppo, la terapia è stata continuata per altri 6 mesi, nel 2° il farmaco è stato utilizzato a un dosaggio inferiore per 12 mesi e nel 3° è stato prescritto un placebo. L'osservazione è stata condotta per 19-42 mesi. Una percentuale significativa di pazienti che ha ricevuto 3 milioni di UI 3 volte a settimana per 12 mesi ha mostrato una normalizzazione dell'attività dell'ALT, il siero è diventato negativo per l'HCV RNA e il quadro istologico è migliorato.

Fattori associati all'effetto benefico del trattamento antivirale per l'epatite C cronica

Fattori correlati al paziente

• Età inferiore a 45 anni
• Genere femminile
• Nessuna obesità per 5 anni
• L'infezione è in corso da meno di
• Nessuna coinfezione da HBV
• Assenza di immunosoppressione
• Assenza di alcolismo
• Aumento moderato dell'attività ALT
• Attività GGT normale
• Biopsia epatica: bassa attività del processo
• Assenza di cirrosi

Fattori associati al virus

• Bassi livelli sierici di HCV-RNA
• Genotipo II o III
• Omogeneità della popolazione virale
• Basso livello di ferro nel fegato

Tre regimi per il trattamento dell'epatite C cronica con IFN-a (dose iniziale di 3 milioni UI 3 volte a settimana per 6 mesi)

Tattiche di trattamento	Normalizzazione di ALT, %	Miglioramento dell'esame istologico, %	Scomparsa dell'HCV-RNA, %
Trattamento aggiuntivo per 6 mesi con la dose iniziale	22.3	69	65
1 milione di UI 3 volte a settimana per 12 mesi	9.9	47	27
Interruzione del trattamento	9.1	38	31

In un altro studio, il prolungamento della terapia da 28 a 52 settimane ha aumentato la percentuale di pazienti con miglioramento persistente dal 33,3 al 53,5%. Tuttavia, il 38% dei pazienti era resistente al trattamento prolungato dell'epatite C cronica con interferone. Anche il prolungamento del trattamento a 60 settimane ha aumentato la percentuale di pazienti con effetto persistente. Il trattamento a lungo termine dell'epatite C cronica è indicato per i pazienti con elevati livelli di viremia nel periodo precedente il trattamento.

I risultati di uno studio randomizzato condotto in Italia hanno dimostrato che un effetto stabile si osserva più frequentemente nei pazienti trattati con IFN, somministrato a 6 milioni di unità 3 volte a settimana per 6 mesi con successivo aggiustamento della dose in base all'attività dell'ALT e prosecuzione del trattamento fino a 12 mesi. Quasi la metà dei pazienti ha mostrato una normalizzazione stabile dell'attività dell'ALT, la scomparsa dell'HCV-RNA dal siero e un miglioramento del quadro istologico del fegato. Tuttavia, i pazienti erano caratterizzati da un'età relativamente giovane, da una breve durata dell'infezione da HCV e da una bassa incidenza di cirrosi. I buoni risultati ottenuti non possono riflettere il quadro generale.

La dose più efficace di interferone e la durata del ciclo non sono state stabilite in modo definitivo. Una meta-analisi di 20 studi randomizzati ha dimostrato che il miglior rapporto efficacia/rischio è stato ottenuto con una dose di 3 milioni UI 3 volte a settimana e una durata del ciclo di almeno 12 mesi; un effetto terapeutico stabile è stato mantenuto per 1 anno. Se non si osserva alcun miglioramento entro 2 mesi, il trattamento non deve essere continuato. Risultati leggermente migliori si ottengono con dosi crescenti.

Nei bambini che ricevono 5 milioni di U/ ^m2 per 12 mesi, la normalizzazione persistente dell'attività dell'ALT e la scomparsa dell'HCV-RNA possono essere ottenute nel 43% dei casi.

Con il miglioramento della funzionalità epatica nell'epatite C cronica e nella cirrosi, l'incidenza del carcinoma epatocellulare diminuisce.

La presenza di anticorpi anti-microsomi tiroidei prima dell'inizio della terapia con interferone è un fattore di rischio per il successivo sviluppo di disfunzione tiroidea. In assenza di anticorpi antitiroidei, il rischio di sviluppare disfunzione tiroidea è significativamente inferiore.

Nei pazienti con epatite C cronica positivi agli anticorpi anti-LKM, il rischio di sviluppare reazioni avverse epatiche aumenta durante il trattamento dell'epatite C cronica con interferone. Tuttavia, questo rischio è minimo rispetto all'effetto atteso. Tuttavia, in questi pazienti è necessario un attento monitoraggio della funzionalità epatica.

Il trattamento dell'epatite C cronica nei pazienti che hanno manifestato una riacutizzazione o nessun effetto dopo un ciclo di trattamento con interferone sembra essere difficile. In alcuni pazienti, è possibile ottenere un miglioramento aumentando la dose di interferone a 6 milioni di unità 3 volte a settimana. In altri, si deve prendere in considerazione la terapia di combinazione con interferone e ribavirina. In molti casi, il supporto psicologico e il monitoraggio regolare sono sufficienti.

Combinazione di interferone con ribavirina

La ribavirina è un analogo della guanosina con un ampio spettro di attività contro i virus a RNA e DNA, inclusa la famiglia dei flavivirus. Nei pazienti con infezione cronica da HCV, riduce temporaneamente l'attività dell'ALT, ma ha scarso effetto sui livelli di HCV-RNA, che possono aumentare.

Modificare il regime di ulteriore trattamento con IFN dopo 2 mesi dal suo inizio (3 milioni UI 3 volte a settimana) a seconda dell'attività dell'ALT

Attività ALT	Tattiche di trattamento
Normale	Continuato alla dose di 3 milioni di UI
Riduzione parziale	Aumento a 6 milioni di unità
Non sta diminuendo	Interruzione del trattamento

Il vantaggio della ribavirina è che viene somministrata per via orale; gli effetti collaterali sono minimi e includono lieve fastidio addominale, emolisi (i livelli sierici di emoglobina e bilirubina devono essere monitorati durante il trattamento dell'epatite C cronica) e iperuricemia. L'emolisi può portare a un aumento dell'accumulo di ferro nel fegato.

Studi suggeriscono che l'uso di ribavirina in combinazione con interferone ne potenzia l'effetto antivirale, soprattutto nei pazienti che non sono riusciti a ottenere un effetto stabile con il solo interferone. La ribavirina viene prescritta a una dose di 1000-1200 mg/die in 2 dosi. La dose di interferone è di 3 milioni UI 3 volte a settimana. Entrambi i farmaci vengono prescritti per 24 settimane. Il trattamento dell'epatite C cronica è accompagnato da una riduzione dell'attività dell'ALT, dalla scomparsa persistente dell'HCV-RNA nel 40% dei pazienti e da una riduzione dell'attività del processo infiammatorio e necrotico, secondo i dati della biopsia epatica. La combinazione di questi farmaci si è dimostrata efficace anche nelle recidive dopo un ciclo di trattamento con interferone in pazienti senza cirrosi. Il confronto dei risultati del trattamento con interferone da solo, ribavirina da sola e la loro combinazione mostra che la ribavirina produce un effetto transitorio, mentre quando viene prescritta una combinazione di farmaci, un effetto completo e duraturo può essere ottenuto più spesso rispetto al solo interferone. In un altro studio, il trattamento di 6 mesi dell'epatite C cronica con interferone e ribavirina ha portato alla normalizzazione dell'attività delle transaminasi sieriche nel 78% dei pazienti, che si è mantenuta per 5 mesi dopo il trattamento. Quando trattati con interferone da solo, la normalizzazione dell'attività delle transaminasi è stata raggiunta nel 33% dei pazienti, mentre l'attività delle transaminasi non si è normalizzata con la monoterapia con ribavirina.

Gli studi menzionati sono stati condotti su un numero limitato di pazienti. Sono attualmente in fase di organizzazione studi multicentrici per includere pazienti che ricevono interferone per la prima volta, pazienti in cui l'interferone è risultato inefficace e pazienti che hanno sviluppato una riacutizzazione dopo un ciclo di trattamento con interferone. Resta da verificare se la costosa combinazione di interferone e ribavirina sia efficace nel trattamento dell'epatite C cronica e se sia superiore agli agenti attualmente disponibili.

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Acido ursodesossicolico

L'acido ursodesossicolico può migliorare la funzionalità epatica nei pazienti con epatite cronica. Il suo effetto è particolarmente favorevole per quanto riguarda la componente "biliare": si osserva una riduzione dell'attività delle transaminasi sieriche e della GGT, del grado di metaplasia duttale, del danno ai dotti biliari e delle alterazioni del citoscheletro.

L'aggiunta di acido ursodesossicolico alla terapia con interferone aumenta significativamente il periodo durante il quale l'attività dell'ALT rimane entro i limiti normali. Tuttavia, non porta alla scomparsa dell'HCV-RNA dal sangue e non migliora il quadro istologico epatico.

Rimozione del ferro dal fegato

Nell'epatite C cronica, il cui trattamento si è dimostrato efficace con l'uso di interferone, la concentrazione di ferro nel fegato è inferiore rispetto ai pazienti che non hanno risposto a questo trattamento. Un elevato contenuto di ferro può influenzare lo stato dei processi ossidativi e rendere la cellula vulnerabile. Il salasso per rimuovere il ferro in combinazione con la somministrazione di interferone può aumentare l'efficacia del trattamento (come si può valutare dall'attività dell'ALT e dal livello di HCV-RNA nel siero) e ridurre la probabilità di riacutizzazioni.

Nuovi agenti antivirali

Lo sviluppo di nuovi agenti antivirali e vaccini è stato ostacolato dall'impossibilità di ottenere colture cellulari idonee per l'HCV. Tuttavia, la conoscenza della biologia molecolare dell'HCV ha portato all'identificazione di funzioni specifiche associate a determinate regioni del virus. Queste includono un presunto sito di ingresso ribosomiale nella regione non codificante 5', siti di attività proteasica ed elicasica nella regione NS3 e una RNA polimerasi RNA-dipendente associata a NS5. Con la disponibilità di tecniche per lo studio di queste funzioni, sarà possibile studiare l'attività inibitoria specifica di nuovi composti.