Fenilchetonuria

La fenilchetonuria è una sindrome clinica di ritardo mentale con compromissione cognitiva e comportamentale causata da elevati livelli ematici di fenilalanina. La causa principale è una carenza di attività della fenilalanina idrossilasi. La diagnosi si basa sul riscontro di elevati livelli di fenilalanina e livelli di tirosina normali o bassi. Il trattamento consiste nell'aderenza permanente a una dieta a basso contenuto di fenilalanina. La prognosi è eccellente con una diagnosi tempestiva.

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Quali sono le cause della fenilchetonuria?

La fenilchetonuria è più comune tra i bianchi ed è relativamente rara tra gli ebrei ashkenaziti, i cinesi e i neri. La trasmissione è autosomica recessiva; l'incidenza è di circa 1/10.000 nati tra i bianchi.

L'eccesso di fenilalanina alimentare (ovvero quella che non viene utilizzata per la sintesi proteica) viene normalmente convertita in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi; la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore essenziale per questa reazione. Se la fenilalanina idrossilasi è carente o assente a causa di una o più mutazioni, la fenilalanina alimentare si accumula; l'organo principale interessato da elevati livelli di fenilalanina è il cervello, a causa della compromissione della mielinizzazione. Parte della fenilalanina in eccesso viene convertita in fenilchetoni, che vengono escreti nelle urine, dando origine al termine fenilchetonuria. Il grado di deficit enzimatico, e quindi la gravità dell'iperfenilalaninemia, varia da paziente a paziente a seconda della specifica mutazione.

Sintomi della fenilchetonuria

La maggior parte dei bambini nasce normale, ma sviluppa lentamente i sintomi della fenilchetonuria nell'arco di diversi mesi a causa del graduale accumulo di fenilalanina. Il segno distintivo della fenilchetonuria non trattata è un grave ritardo mentale. I bambini presentano anche grave iperattività, disturbi dell'andatura e psicosi, nonché un odore corporeo sgradevole, simile a quello del topo, dovuto all'escrezione di acido fenilacetico (un prodotto di degradazione della fenilalanina) nelle urine e nel sudore. I pazienti tendono inoltre ad avere pelle, capelli e occhi più chiari rispetto ai familiari sani e alcuni possono sviluppare un'eruzione cutanea simile all'eczema infantile.

Forme di fenilchetonuria

Sebbene praticamente tutti i casi (98-99%) di fenilchetonuria derivino da deficit di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina può accumularsi anche se BH4 non viene sintetizzato a causa di deficit di deidrobeptorina sintetasi o non viene rigenerato a causa di deficit di diidropteridina reduttasi. Inoltre, poiché BH4 è anche un cofattore della tirosina idrossilasi, coinvolta nella sintesi di dopamina e serotonina, la carenza di BH4 compromette la sintesi dei neurotrasmettitori, causando sintomi neurologici indipendenti dall'accumulo di fenilalanina.

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Diagnosi di fenilchetonuria

Negli Stati Uniti e in molti paesi sviluppati, tutti i neonati vengono sottoposti a screening per la fenilchetonuria 24-48 ore dopo la nascita utilizzando uno dei diversi metodi di screening del sangue; se si ottengono risultati anomali, la diagnosi viene confermata misurando direttamente il livello di fenilalanina. Nella fenilchetonuria classica, i pazienti presentano spesso livelli di fenilalanina superiori a 20 mg/dL (1,2 μmol/L). In caso di deficit parziale, i livelli di fenilalanina sono solitamente inferiori a 8-10 mg/dL se il neonato segue una dieta normale (livelli superiori a 6 mg/dL indicano la necessità di trattamento); la diagnosi differenziale con la fenilchetonuria classica richiede un test dell'attività della fenilalanina idrossilasi epatica che mostri livelli dal 5 al 15% del normale o un'analisi mutazionale che identifichi lievi mutazioni nel gene. La carenza di BH4 si distingue dalle altre forme di PKU per i livelli elevati di biopterina o neopterina nelle urine, nel sangue o nel liquido cerebrospinale, o in tutti questi; la diagnosi di questa forma è importante perché in questi casi il trattamento standard per la PKU non previene i danni cerebrali.

Nei bambini provenienti da famiglie con anamnesi familiare positiva, la fenilchetonuria può essere rilevata in epoca prenatale mediante test di mutazione diretta dopo il prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi.

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Trattamento della fenilchetonuria

Il trattamento consiste nella restrizione alimentare permanente della fenilalanina. Tutte le proteine naturali contengono circa il 4% di fenilalanina, quindi la dieta dovrebbe includere alimenti a basso contenuto proteico (ad esempio, frutta, verdura, alcuni cereali); idrolizzati proteici trattati per rimuovere la fenilalanina; e miscele di aminoacidi che non contengono fenilalanina. Esempi di prodotti commerciali privi di fenilalanina sono i prodotti XPhe (XP Analog per neonati, XP Maxamaid per bambini da 1 a 8 anni, XP Maxamum per bambini di età superiore agli 8 anni); Phenex I e II; PhenilFree I e II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (vari); Loflex; PlexylO. Una piccola quantità di fenilalanina è necessaria per la crescita e il metabolismo; viene integrata con porzioni misurate di proteine naturali sotto forma di latte o prodotti a basso contenuto proteico.

È necessario un monitoraggio regolare dei livelli di fenilalanina nel sangue; il livello raccomandato è di 2-4 mg/dL (120-240 μmol/L) per i bambini di età inferiore ai 12 anni e di 2-10 mg/dL (120-600 μmol/L) per i bambini di età superiore ai 12 anni. Nelle donne in età fertile, è necessario pianificare un piano nutrizionale e iniziare un trattamento prima della gravidanza per garantire un esito positivo per il bambino.

Nei bambini con deficit di BH4, il trattamento prevede anche la somministrazione di tetraidrobiopterina 1-5 mg/kg per via orale 3 volte al giorno; levodopa, carbidopa, triptofano 5OH e acido folico 10-20 mg per via orale una volta al giorno in caso di deficit di diidropteridina reduttasi. Tuttavia, gli obiettivi e gli approcci terapeutici sono gli stessi della fenilchetonuria.

Qual è la prognosi della fenilchetonuria?

Se si inizia un trattamento adeguato nei primi giorni di vita, la fenilchetonuria non si sviluppa. Il trattamento della fenilchetonuria iniziato dopo 2-3 anni può essere efficace solo per controllare l'iperattività grave e le crisi epilettiche intrattabili. I bambini nati da madri con fenilchetonuria scarsamente controllata (ovvero con alti livelli di fenilalanina) durante la gravidanza presentano un rischio elevato di sviluppare microcefalia e ritardi dello sviluppo.