Aspetti genetici e metabolici della patogenesi dell'osteoartrite

Il ruolo dei fattori meccanici nella patogenesi dell'osteoartrosi è indiscutibile, ma ci sono dati convincenti che alcune forme di osteoartrite sono ereditate secondo le leggi di Mendel. Le osteoartropatie ereditarie possono essere suddivise in:

• osteoarthrosis primario generalizzato (PGOA),
• artropatia associata al cristallo,
• artrosi prematura dovuta a osteocondrodisplasia ereditaria.

Nel 1803 W. Heberden descrisse "nodi leggermente dense, le dimensioni di un piccolo pisello" sulla superficie posteriore delle articolazioni interfalangee distali delle mani. Questa caratteristica, secondo l'autore, distingue l' osteoartrite da altre malattie articolari, compresa la gotta. J. Hayagarth (1805) ha ampliato la descrizione clinica dei nodi di Geberden, notando la loro frequente associazione con l'artrosi di altre localizzazioni. Bouchard descrisse ulteriormente nodi simili sulla superficie dorsale delle articolazioni interfalangee prossimali delle mani. Usando il termine "nodi Heberden e Bushard", W. Osier ha condiviso "artrite ipertrofica" e "deformando l'artrite" (1909). Nel 1953, RM Stecher e H. Hersh scoprirono la distribuzione dei nodi di Heberden tra i membri della famiglia e conclusero che sono stati ereditati in modo autosomico dominante. In seguito alla scoperta di RM Stecher e H. Hersh, gli studi hanno rivelato l'associazione dei nodi Geberden e Bushard con lesioni degenerative di altre articolazioni. Sulla base dell'esame clinico attuale e della tipizzazione HLA, JS Lawrence (1977), JS Lawrence e coautori (1983) hanno suggerito la presenza di ereditarietà poligenica, piuttosto che un difetto di un singolo gene.

Lo spettro fenotipico dell'osteoartrosi ereditaria varia ampiamente da forme lievi che si manifestano clinicamente solo dopo aver raggiunto la tarda età adulta, a forme molto gravi che si manifestano durante l'infanzia. Tradizionalmente, tutte queste forme sono state classificate come osteoartrosi secondaria. È ormai noto che per alcuni di questi fenotipi è la mutazione di geni codificanti macromolecole ECM cartilagine articolare che interrompono l'integrità della matrice cartilaginea e condrociti proliferazione e regolazione dell'espressione genica. Queste malattie ereditarie rappresentano un certo sottogruppo di osteoartrite, che differisce dall'osteoartrosi secondaria.

Differenze tra osteoartrite ereditaria e secondaria (secondo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

	Osteoartrite ereditaria	Artrosi secondaria
Eziologia	Mutazione dei geni espressi nella cartilagine articolare	Varie malattie ereditarie e acquisite
Patogenesi	Danni a componenti strutturali o funzionali della cartilagine articolare	Manifestazioni secondarie della malattia, che non sempre interessano solo la cartilagine articolare
Trattamento	Possibile terapia genica per la correzione del difetto genetico	Trattamento della malattia di base

Condrodisplasia / osteocondrodisplasia - un gruppo di malattie clinicamente eterogenee caratterizzate da anomalie di crescita e sviluppo della cartilagine articolare e della placca di crescita. Alcuni HD / OXD portano allo sviluppo precoce dell'osteoartrosi, caratterizzato clinicamente da un decorso grave. Tra questi, si possono distinguere le seguenti malattie:

• displasia spondiloepifisaria (SED),
• sindrome di Stickler,
• Knysna displasia,
• più displasia epifisica (MED),
• condrodisplasia metafisica (MHD),
• alcune displasie oto-spondilo-metaepifisarie (OSMED).

Displasia ereditaria caratterizzata da insorgenza precoce di artrosi (secondo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

Malattia	Località	Tipo di successione	Il gene mutato	Tipo di mutazione
Early OA con insorgenza tardiva di SED (SAR) *	12q13.1-q13.2	DA	COL 2 A,	Sostituzione di base, inserimento, cancellazione
Sindrome di Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	DA	COL2A1	Sostituzione della base, inserimento
Sindrome di Stickler (STL2)	6r21.3	DA	COLA	Inserimento, cancellazione
Sindrome di Stickler	1r21	DA	COLA	Sostituisci la base
La sindrome di Wagner	12q13.1-q13.2	DA	Coua,	Sostituisci la base
OSMED	6r21.3	AP	COLA	Sostituisci la base
Sindrome di Marshall	1r21	DA	COLA	Inserire
Displasia Diarrea	12q13.1-q13.2	DA	COLA	Inserimento, cancellazione
M3fl (EDM1)	19r13.1	DA	COMP	Sostituisci la base
BIP (EDM 2)	1r32.2-RZZ	DA	COLA	Inserire
Shmda MXX (MCDS)	6q21-q22.3	DA	COLA	Sostituzione della base, cancellazione
MXD Yansena (MCDJ)	Zr21.2 r21.3	DA	PTHR,	Sostituisci la base

* Tra parentesi sono i simboli del locus; AD - autosomica dominante; AR è autosomico recessivo.

Displasia spondiloepifisaria

Spondiloepifizialnye displasia (DMS) comprendono un gruppo eterogeneo di malattie con trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da un anomalo sviluppo dello scheletro assiale e pesanti modifiche delle epifisi delle ossa lunghe, spesso causando nanismo. Spesso, SED clinicamente difficile da procedere, accompagnato da un accorciamento del corpo e meno arti.

Nelle forme di SED che si manifestano in età avanzata, il fenotipo è spesso poco cambiato e potrebbe non apparire clinicamente fino all'adolescenza, quando si sviluppa una grave osteoartrite. La deformazione della colonna lombare può manifestarsi con un restringimento dei dischi intervertebrali, platipondylia e cifoscoliosi insignificante. Inoltre, ci sono anomalie delle epifisi nelle articolazioni periferiche e le prime alterazioni degenerative in esse. Il segno più costante di lesione delle articolazioni periferiche è l'appiattimento delle superfici articolari delle caviglie e delle articolazioni del ginocchio, nonché l'appiattimento del solco intercondiloideo del femore. Spesso ci sono anomalie della testa e del collo del femore con lo sviluppo dell'osteoartrosi dell'articolazione dell'anca, che si manifesta nell'adolescenza.

A causa del fatto che il collagene di tipo II - la componente principale della ECM di cartilagine ialina è stato suggerito che la causa della EDS è gene che codifica COL1A,. La prima descrizione di un collegamento genetico tra il fenotipo di artrosi precoce associata a ritardo si manifesta SED, e procollagene di tipo II gene COL ₂ A, si applica al 1989 e nel 1990 in primo luogo segnalato mutazione COL ₂ A, con i parenti con artrosi precoce associata a ritardo si manifesta SED , riguardava la sostituzione della base Arg519> Cys. Ad oggi, sono state identificate quattro famiglie con mutazioni simili. I membri di altre famiglie con OA precoce e facile che scorre EDS rilevato base sostituzione Arg75> Cys, anche se SED-fenotipo in membri di questa famiglia non è simile al fenotipo della famiglia con la sostituzione di arginina per cisteina alla posizione 519. I rappresentanti delle famiglie con EDS trovano anche altre mutazioni COL ₂ A-Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) hanno utilizzato il termine "tipo 11 kollagenopatii" per descrivere malattie ereditarie cartilagine primaria mutazione tipo II gene procollagen COL1A.

Forma classica della sindrome di Stickler

Fu descritto per la prima volta nel 1965 da GB Stickler e coautori, che la chiamavano artro-oftalmopatia ereditaria. Il sindaco GB descritto dalla sindrome era caratterizzato da un danno all'organo della vista e una grave malattia articolare degenerativa, che di solito si sviluppa nella terza o quarta decade di vita. Questa è una malattia autosomica dominante, la cui prevalenza è di circa 1 su 10 mila nati. Il quadro clinico della malattia comprende miopia, sordità progressiva, palatoschisi, ipoplasia della mascella inferiore (anomalia di Pierre-Robin) ed ipoplasia epifisica. Nel periodo neonatale sulle radiografie dei pazienti con la sindrome di Stickler, ci sono le epifisi allargate, principalmente la tibia prossimale del femore e distale. Nel processo di crescita, si sviluppa la displasia delle epifisi, che si manifesta nell'irregolarità dell'ossificazione delle epifisi e nei successivi cambiamenti degenerativi.

Poiché COL ₂ A è espresso nella cartilagine articolare e nel corpo vitreo del bulbo oculare, l'aspetto della sindrome di Stickler è stato associato alla patologia di questo gene. Tuttavia, un sondaggio di diverse famiglie con la sindrome di Stickler ha mostrato che non tutte le famiglie hanno la malattia associata a COL ₂ A. Questa forma della malattia è chiamata sindrome di tipo I del Stickler (simbolo del locus STL1).

Lo spettro delle manifestazioni cliniche della sindrome di Stickler varia ampiamente, al momento sono stati identificati diversi fenotipi. Tra questi - la sindrome di Wagner, che è caratterizzata dalla prevalenza della sconfitta del bulbo oculare; L'OA nella sindrome di Wagner non si sviluppa in realtà, sebbene la mutazione del gene COL ₂ A, (sostituzione della base di Gly67> Asp) sia rivelata nei pazienti . Non è chiaro perché una tale mutazione COL comprometta solo la funzione del corpo vitreo e non influisce sulla cartilagine ialina.

Un'altra forma della sindrome di Stickler è la cosiddetta variante olandese; è caratterizzato da tutte le manifestazioni classiche della sindrome ad eccezione del danno all'organo della vista. HG Brunner et al (1994) hanno dimostrato che la sindrome di Stickler olandese fenotipo associata con mutazione del gene COL, A ₂ : mutazione dominante è una delezione di 54 paia di basi seguita da una delezione dell'esone M.Sirko-Osadsa et al (1998) riportarono un'altra famiglia descritto correlato agli autori precedenti, con fenotipo simile e mutazione genica COL, e ₂ (soppressione di 27 paia di basi), che supporta i dati HG Brunner et al (1994). Questa variante è chiamata II tipo di sindrome di Stickler (simbolo del locus STL1).

Recentemente, il terzo locus della sindrome di Stickler è stato trovato in membri della famiglia con patologie del corpo vitreo e della retina, che fenotipicamente differiscono significativamente dai cambiamenti osservati nella versione "classica" della sindrome. I rappresentanti di questa famiglia hanno trovato una mutazione del gene COL2A | (sostituzione delle basi Gly97> Val). Naturalmente, per confermare i risultati di AJ Richards e co-autori, sono necessarie nuove descrizioni di casi di tale fenotipo e genotipo della sindrome di Stickler.

Per molto tempo è stata discussa la questione della connessione nosologica della sindrome di Marshall e la versione classica della sindrome di Stickler. Ora la sindrome di Marshall è classificata come fenotipo separato principalmente a causa di una deformazione più pronunciata dello scheletro facciale, sebbene il danno dell'articolazione periferica sia simile a quello della sindrome di Tipo I. Nella sindrome di Marshall, l'artrosi delle articolazioni del ginocchio e la colonna vertebrale lombosacrale iniziano dopo 30 anni. La causa della sindrome è una mutazione del gene IX del collagene di tipo COL _n A1.

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OSMED

Questo fenotipo è stato descritto in una famiglia olandese i cui membri modificazioni articolari degenerative simili all'osteoartrosi sono comparsi durante l'adolescenza e hanno interessato principalmente le articolazioni dell'anca, del ginocchio, del gomito e della spalla; Inoltre, caratteristiche facciali particolari, aumento della lordosi lombare, aumento delle articolazioni interfalangee, sordità, ma nessuna anomalia dell'organo visivo (Vikkula M. Et al., 1995). I ricercatori hanno scoperto una mutazione di un gene che codifica per una ₂ catenelle collagene di tipo II COL ,, A ₂.

Displasia Diarrea

È caratterizzato da accorciamento del tronco e delle estremità, appiattimento del viso e della parte posteriore del naso, esoftalmo e grave anomalia delle articolazioni. Nei pazienti con sindrome di Knin, le articolazioni, generalmente di grandi dimensioni dalla nascita, continuano ad aumentare nell'infanzia e nella prima adolescenza. Inoltre, spesso possono rilevare miopia, perdita dell'udito, palatoschisi, piede torto; la maggior parte dei pazienti sviluppa presto alterazioni degenerative gravi, particolarmente espresse nelle articolazioni del ginocchio e dell'anca. Sui roentgenogrammi della colonna vertebrale, viene rilevato un appiattimento e un allungamento considerevole dei corpi vertebrali, i platipondylia. Le ossa tubolari lunghe sono deformate come un manubrio, l'ossificazione delle epifisi viene rallentata. Nelle articolazioni delle mani, le epifisi sono appiattite e le articolazioni articolari sono ristrette. La cartilagine articolare è morbida, la sua elasticità è ridotta; istologicamente, in essa sono presenti grandi cisti (un sintomo di "formaggio svizzero"). La causa della sindrome di Knyst è una mutazione del gene procollagene II del tipo COb2A1.

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Displasie epifisarie multiple (MED)

Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da uno sviluppo anormale delle cartilagini di accrescimento delle ossa lunghe, così come i primi (manifesta durante l'infanzia) grave artrosi che colpisce sia assiale e delle articolazioni periferiche (di solito ginocchia, fianchi, spalle e articolazioni delle mani). Clinicamente, i MED si manifestano con dolore e rigidità delle articolazioni, un cambiamento nell'andatura. I pazienti con DER hanno anche cambiamenti minimi dalla colonna vertebrale (vari gradi di appiattimento dei corpi vertebrali), a volte la colonna vertebrale è intatta. Anche la bassa crescita dei pazienti è caratteristica, sebbene il nanismo si sviluppi raramente. L'organo della visione non è influenzato. I DER includono diverse varianti, ad esempio il fenotipo di Ferbanks e Ribbing.

I MED sono ereditati in un tipo autosomico dominante con vari gradi di penetranza. Poiché una caratteristica della piastra DER crescita anomalia epifisi, è stato suggerito che la causa di questi geni difettosi è macromolecole codifica displasia cartilagine di accrescimento. Si è scoperto che almeno tre loci sono associati al fenotipo DER. Ricerca E.J. Tessitore et al (1993), JT Hecht e collaboratori (1992) esclusi dai "colpevoli" geni DER collageni tipi II e VI, la proteina core di proteoglicani e accoppiamento proteine cartilagine. JT Hecht e collaboratori (1993), R. Oehelmann et al (1994) hanno trovato un'associazione tra la DER e clinicamente vicino ad esso sindrome psevdoahondroplazii e pericentromeric regione del cromosoma 19. Studi successivi hanno identificato una mutazione nel gene che codifica per la proteina della cartilagine oligomerica della matrice (OMPH) in tre pazienti con EDR (simbolo EDM1 locus). Dal momento che tutte e tre le mutazioni si sono verificati nella regione del gene che codifica per il dominio OMPH legante il calcio, probabilmente è una funzione di legante il calcio di questa proteina è essenziale per il normale sviluppo della cartilagine di accrescimento.

MD Briggs et al (1994) ha riportato una famiglia di Holland, DER-fenotipo che è stata associata con la porzione del cromosoma 1, comprendente uno dei geni del collagene di tipo IX COL1A1 (EDM locus simbolo ₂ ). È interessante notare che la mutazione trovata è stata la prima evidenza del ruolo del collagene di tipo IX localizzato sulla superficie delle fibrille di collagene II nel mantenimento dell'integrità della cartilagine ialina. M. Deere e coautori (1995) hanno dimostrato che il fenotipo dei Ferbanks non è geneticamente associato né al locus EDM né al locus EDM ₂, il che ha confermato l'eterogeneità del MED.

Condrodisplasia metafisica (MHD)

Eterogenea (descritto più di 150 tipi) un gruppo di malattie ereditarie di cartilagine ialina, che si manifesta clinicamente artrosi precoce. I MCH sono caratterizzati da cambiamenti nelle ossa metafisarie. Clinicamente si manifestano bassa statura, le gambe corte, curvatura della parte inferiore della gamba, l'andatura "duck". Inoltre, i pazienti con MHD mostrano segni di danni ad altri sistemi (ad esempio, i sistemi immunitario e digestivo). Disorganizzazione osservata della cartilagine di accrescimento che i cluster istologicamente evidenti proliferavano e condrociti ipertrofici, circondato da setti ispessita e matrice disorganizzata, e penetrazione nekaltsifitsirovannogo cartilagine nell'osso subcondrale.

Le sindromi di Jansen, Schmid e McCusick sono le MHD più studiate. Sono simili nelle caratteristiche delle anomalie scheletriche, ma differiscono in gravità (sindrome di Jansen-sindrome di McKusick-sindrome di Schmid). La più comune è la sindrome di Schmid (il simbolo del locus MCDS), che è ereditata dal tipo autosomico dominante. La sindrome da raggi X si manifesta con coxa vara, accorciamento e curvatura delle ossa tubulari, deformazioni a coppa delle metafisie (più pronunciate nel prossimale rispetto al femore distale). I cambiamenti più pronunciati si osservano nelle placche di crescita delle lunghe ossa tubolari.

Almeno 17 diverse mutazioni del gene del collagene di tipo X sono descritte in pazienti con sindrome di Schmid. Il tipo di collagene X è espresso in condrociti ipertrofici delle piastre di crescita e, possibilmente, partecipa ai processi di ossificazione. Pertanto, la mutazione del gene X codificante per il collagene del gene COb2A1 è la causa più probabile della sindrome di Schmid.

I bambini con la sindrome di Jansen hanno ipercalcemia, così come un livello elevato di fosfato nelle urine, una diminuzione del livello di ormone paratiroideo (PG) e peptide PG-linked. Con l'anomalia di quest'ultimo, probabilmente, l'emergere della sindrome di Jansen. Nel 1994, AS Karaplis e coautori hanno pubblicato i risultati dello studio originale. Dopo che il gene che codifica il peptide legato al PG nelle cellule staminali degli embrioni di topo viene distrutto, i topi deficienti per questo allele muoiono immediatamente dopo la nascita. Avevano un'anomalia nello sviluppo dell'osso subcondrale, una violazione della crescita della cartilagine e una diminuzione della proliferazione dei condrociti. Nel 1995, E. Schipani e co-autori riportarono una mutazione eterozigote del gene del recettore peptidico legato a PG in un paziente con sindrome di Jansen. La mutazione consisteva nel sostituire la base di Gys223> Arg, che portava all'accumulo di cAMP; questo significa che l'amminoacido istidina in posizione 223 svolge un ruolo cruciale nella trasmissione del segnale. Successivamente E. Schipani e coautori (1996) hanno riportato altri tre pazienti con sindrome di Jansen, due dei quali avevano una mutazione simile, e la terza aveva una sostituzione TruA10> Pro .

Artrosi generalizzata primaria 

La forma più frequente di osteoartrite ereditaria generalizzata primaria è l'artrosi (Africa Mining Partnership), che è stato descritto come un nosology separata JH Kellgren R. Moore e nel 1952 I clinici primari osteoartrite generalizzata aspetto caratteristico nodi Bouchard e Heberden, lesione poliarticolare. L'osteoartrosi primaria generalizzata è caratterizzata da un inizio precoce della manifestazione di osteoartrite e della sua rapida progressione. L'osteoartrosi generalizzata radiologica primaria non differisce dall'osteoartrosi non ereditaria. Nonostante il fatto che la questione della eziopatogenesi di osteoartrite generalizzata primaria è ancora in discussione, studi hanno dimostrato un ruolo importante della predisposizione genetica nella comparsa e progressione dell'osteoartrite generalizzata primaria.

Così, JH Kellgren e coautori (1963) scoprirono i nodi di Busarai Geberden nel 36% dei parenti maschi e nel 49% dei parenti, mentre nella popolazione generale queste cifre erano del 17 e del 26%, rispettivamente. Nelle persone con osteoartrosi generalizzata primaria, l'aplotipo HLA A1B8 e l'isoforma MZ di a1-antitripsina sono più spesso rilevati. In uno studio classico su due gemelli, TD Spector e coautori (1996) hanno eseguito radiografie di articolazioni del ginocchio e articolazioni del braccio in 130 gemelli femminili singoli e 120 gemelli per la presenza di cambiamenti caratteristici dell'osteoartrosi. Si è scoperto che la concordanza dei segni radiografici di osteoartrosi di tutte le localizzazioni era 2 volte più elevata nei gemelli monozigoti rispetto ai bipartani, e il contributo dei fattori genetici variava dal 40 al 70%. L'osteoartrite nodulare studio condotto GD Wright et al (1997) ha dimostrato l'insorgenza precoce della malattia, la gravità e l'alta correlazione negativa tra l'età di insorgenza della malattia all'età dei pazienti e dei loro genitori di concepimento.

Tra le artropatie associate al cristallo, la deposizione di cristalli di acido urico e cristalli contenenti calcio nella cavità articolare ha una predisposizione familiare.

Artropatia ereditaria associata al cristallo (secondo Williams, C.J. E Jimenez SA, 1999)

Malattia	Località	Tipo di successione	Il gene mutato	Tipo di mutazione
Gotta (HPRT) *	Xq27	Associato al cromosoma X.	HPRT1	Sostituzione della base, cancellazione
Gotta (PRPS)	Xq22-Q24	Associato al cromosoma X.	PRPS1	Sostituisci la base
Artropatia pirofosfata primaria (CCAL1)	5r15.1-r15.2	DA	?	?
Artropatia pirofosfatica associata all'insorgenza precoce di 0A (CCAL2)	8q	DA	?	?

* Tra parentesi sono i simboli del locus; L'AD è autosomica dominante.

Nel 1958, D. Zintann S. Sitaj presentò descrizioni cliniche della patologia, che chiamarono "condrocalcinosi" in 27 pazienti. La maggior parte dei pazienti apparteneva a cinque famiglie, che indicavano una componente ereditaria nell'eziopatogenesi della malattia. Successivamente, D. McCarty e JL Hollander (1961) riportarono due pazienti che sospettavano la gotta con la deposizione di cristalli non permanenti nella cavità articolare. L'esame a raggi X ha rivelato una calcificazione anomala della cartilagine ialina di molte articolazioni.

Radiograficamente malattia pirofosfato deposito di cristalli di diidrato di calcio pirofosfato artropatia o simile OA sporadica, tuttavia, spesso colpisce le articolazioni, non è tipico per le forme convenzionali osteoartrozaa (ad esempio, metacarpo-falangea, fascio scafoide, rotula-femorale Division ginocchio). Quando pirofosfato artropatia spesso formata cisti dell'osso subcondrale. Anche se nella maggior parte dei casi condrocalcinosi avvenire prima della manifestazione di osteoartrosi secondaria, una malattia in alcuni individui può iniziare come l'artrosi idiopatica, che è accompagnata da disturbi del metabolismo (emocromatosi, iperparatiroidismo, gipomagnezemiya et al.).

Molto probabilmente, i cambiamenti strutturali nella ECM della cartilagine articolare inducono la deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio di diidrato. AO Bjelle (1972, 1981) si trova nella zona centrale della famiglia matrice della cartilagine articolare, Svezia con pirofosfato diminuzione artropatia nel contenuto di collagene e frammentazione delle fibre di collagene. Dal momento che questi siti non contenevano cristalli, gli autori hanno suggerito che l'anomalia matrice descritta può predisporre allo sviluppo della loro deposizione e alterazioni degenerative delle articolazioni. Sulla base dello studio di casi sporadici di pirofosfato artropatia K. Ishikawa et al (1989), I. Masuda et al (1991) ha concluso che la causa condrocalcinosi è una mutazione di geni che codificano le proteine della ECM. CJWilliams et al (1993), AJ Reginato ed altri (1994) trovarono una COL mutazioni eterozigote ₂ A, (basi sostituzione Argl5> Cys) membri di una grande famiglia con un fenotipo clinico di grave artrosi precoce con ankilozirovaniya, ad esordio tardivo spondiloepifizialnoy displasia e condrocalcinosi ialino e fibroso cartilagine. Tuttavia, si è scoperto che i membri di questa famiglia avevano condrocalcinosi secondaria in relazione all'OA.

È stato anche suggerito che la formazione di cristalli è promossa dalle componenti inorganiche dell'ECM. Ad esempio, l'ipomagnesiemia provoca lo sviluppo di condrocalcinosi inibendo l'enzima pirofosfatasi, che a sua volta riduce la dissoluzione dei cristalli. Nel liquido sinoviale dei pazienti con artropatia pirofosfata, è stato riscontrato un aumento del contenuto di fosfati inorganici. Questa e altre osservazioni hanno permesso di suggerire che nei pazienti con artropatia pirofosfata c'è un disturbo locale nel metabolismo dei pirofosfati. Viene descritto l'enzima del trifosfato trifosfato pirofosfidridasi, che probabilmente partecipa alla formazione di cristalli di pirofosfato nella zona della loro deposizione nell'ECM. In casi sporadici, artropatia pirofosfato osservato un contenuto maggiore dell'enzima, ma non sono state osservate forme familiari di malattia tale anomalia (Ryan LM et al., 1986). Tuttavia, quando colture di fibroblasti e linfoblasti di pazienti con artropatia familiare pirofosfato rilevati elevati livelli di fosfato inorganico, che supporta anche l'ipotesi circa il ruolo dei disturbi del metabolismo pirofosfati locali nella patogenesi della malattia.

Negli ultimi anni, sono stati fatti tentativi per identificare i geni "colpevoli" nel caso di casi familiari di artropatia pirofosfata. Quindi, l'analisi del materiale genetico ottenuto da membri di una grande famiglia con artropatia pirofosfato (Maine, USA), in cui condrocalcinosi sviluppato secondaria a grave artrosi nedisplasticheskomu rapidamente progressiva, esclude il collegamento con la malattia locus COL ₂. Tuttavia, di questo studio gli autori hanno trovato un'associazione tra la studiata artropatia fenotipo pirofosfato e locus, che si trova sul braccio lungo del cromosoma 8 (simbolo locus SSAL). AG Hughes et al (1995) ha trovato un'associazione tra il fenotipo del condrocalcinosi primario nella famiglia dal Regno Unito e locus CCAL1 ,, che è localizzato sul braccio corto del cromosoma 5 nella regione 5r15. Archiviato da CJ Williams et al (1996), CCAL1 locus in membri della famiglia dall'Argentina con pirofosfato artropatia diversi prossimale localizzato rispetto al caso precedente - in 5r15.1 regione. Un simile genotipo è stato trovato in familiari provenienti dalla Francia.

Pertanto, i dati degli studi descritti indicano che la forma familiare di artropatia pirofosfata è una malattia clinicamente e geneticamente eterogenea, causata da mutazioni di almeno tre diversi geni.