Aspetti genetici e metabolici della patogenesi dell'osteoartrite

Il ruolo dei fattori meccanici nella patogenesi dell'osteoartrite è innegabile, ma esistono prove convincenti che alcune forme di osteoartrite siano ereditarie secondo le leggi di Mendel. Le osteoartropatie ereditarie possono essere suddivise in:

• osteoartrite generalizzata primaria (PGAO),
• artropatie associate a cristalli,
• osteoartrite prematura dovuta a osteocondrodisplasia ereditaria.

Nel 1803 W. Heberden descrisse "noduli leggermente densi, delle dimensioni di un piccolo pisello" sulla superficie dorsale delle articolazioni interfalangee distali delle mani. Questo sintomo, secondo l'autore, distingue l'osteoartrite da altre patologie articolari, inclusa la gotta. J. Hayagarth (1805) ampliò la descrizione clinica dei noduli di Heberden, notando la loro frequente associazione con l'artrosi di altre localizzazioni. Successivamente Bouchard descrisse noduli simili sulla superficie dorsale delle articolazioni interfalangee prossimali delle mani. Utilizzando il termine "noduli di Heberden e Bouchard", W. Osier distinse "artrite ipertrofica" e "artrite deformante" (1909). Nel 1953 RM Stecher e H. Hersh scoprirono la prevalenza dei noduli di Heberden tra i membri di una stessa famiglia e conclusero che fossero ereditati con modalità autosomica dominante. Studi successivi alla scoperta di RM Stecher e H. Hersh hanno rivelato un'associazione tra noduli di Heberden e Bouchard e lesioni degenerative di altre articolazioni. Sulla base dei dati dell'esame clinico e della tipizzazione HLA, J.S. Lawrence (1977), J.S. Lawrence et al. (1983) hanno suggerito la presenza di un'ereditarietà poligenica piuttosto che di un difetto genetico singolo.

Lo spettro fenotipico dell'osteoartrite ereditaria varia ampiamente da forme lievi che diventano clinicamente evidenti solo nella tarda età adulta a forme molto gravi che si manifestano durante l'infanzia. Tradizionalmente, tutte queste forme sono state classificate come osteoartrite secondaria. È ormai noto che alcuni di questi fenotipi sono causati da mutazioni nei geni che codificano macromolecole della matrice extracellulare (ECM) della cartilagine articolare, che compromettono l'integrità della matrice cartilaginea e la regolazione della proliferazione dei condrociti e dell'espressione genica. Queste malattie ereditarie rappresentano un sottogruppo distinto di osteoartrite, distinto dall'osteoartrite secondaria.

Differenze tra osteoartrite ereditaria e secondaria (secondo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

	Osteoartrite ereditaria	Osteoartrite secondaria
Eziologia	Mutazione dei geni espressi nella cartilagine articolare	Varie malattie ereditarie e acquisite
Patogenesi	Danni ai componenti strutturali o funzionali della cartilagine articolare	Manifestazioni secondarie della malattia, che non sempre interessano solo la cartilagine articolare
Trattamento	La terapia genica potrebbe essere in grado di correggere il difetto genetico	Trattamento della malattia di base

La condrodisplasia/osteocondrodisplasia è un gruppo di malattie clinicamente eterogenee caratterizzate da anomalie nella crescita e nello sviluppo della cartilagine articolare e della cartilagine di accrescimento. Alcune CD/OCD portano allo sviluppo precoce di osteoartrite, clinicamente caratterizzata da un decorso grave. Tra queste, si possono distinguere le seguenti patologie:

• displasia spondiloepifisaria (SED),
• Sindrome di Stickler,
• displasia Knista,
• displasia epifisaria multipla (MED),
• condrodisplasia metafisaria (MCD),
• alcune displasie oto-spondilo-meta-epifisarie (OSMED).

Displasie ereditarie caratterizzate da osteoartrite ad esordio precoce (secondo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

Malattia	Luogo	Tipo di eredità	Gene mutato	Tipo di mutazione
OA precoce con SED ad esordio tardivo (OAR)*	12q13.1-q13.2	INFERNO	COL 2 A,	Sostituzione, inserzione, cancellazione di basi
Sindrome di Stickler (STL1)	12q13.1-q13.2	INFERNO	COL2A1	Sostituzione della base, inserimento
Sindrome di Stickler (STL2)	6р21.3	INFERNO	COLA	Inserimento, cancellazione
Sindrome di Stickler	1p21	INFERNO	COLA	Sostituzione della base
Sindrome di Wagner	12q13.1-q13.2	INFERNO	COUA,	Sostituzione della base
OSMED	6р21.3	AR	COLA	Sostituzione della base
Sindrome di Marshall	1p21	INFERNO	COLA	Inserire
Displasia di Knista	12q13.1-q13.2	INFERNO	COLA	Inserimento, cancellazione
M3fl(EDM1)	19р13.1	INFERNO	COMP	Sostituzione della base
MED (EDM 2)	1р32.2-рЗЗ	INFERNO	COLA	Inserire
MCDS	6q21-q22.3	INFERNO	COLA	Sostituzione di basi, cancellazione
MCDJ Jansen	Зр21.2-р21.3	INFERNO	PTHR,	Sostituzione della base

*I simboli del locus sono indicati tra parentesi; AD - autosomica dominante; AR - autosomica recessiva.

Displasia spondiloepifisaria

Le displasie spondiloepifisarie (SED) comprendono un gruppo eterogeneo di malattie a trasmissione autosomica dominante, caratterizzate da uno sviluppo anomalo dello scheletro assiale e da gravi alterazioni delle epifisi delle ossa lunghe tubulari, che spesso causano nanismo. La SED ha spesso un decorso clinico grave, accompagnato da accorciamento del corpo e, in misura minore, degli arti.

Nelle forme di EDS che si manifestano in età avanzata, il fenotipo è spesso poco modificato e potrebbe non manifestarsi clinicamente fino all'adolescenza, quando si sviluppa una grave osteoartrosi. La deformità della colonna lombare può manifestarsi con restringimento dei dischi intervertebrali, platispondilia e lieve cifoscoliosi. Si riscontrano anche anomalie delle epifisi nelle articolazioni periferiche e alterazioni degenerative precoci in esse. Il segno più costante di danno articolare periferico è l'appiattimento delle superfici articolari delle articolazioni di caviglia e ginocchio, nonché l'appiattimento del solco intercondiloideo del femore. Anomalie della testa e del collo del femore vengono spesso rilevate con lo sviluppo dell'osteoartrosi dell'anca, che si manifesta in adolescenza.

Poiché il collagene di tipo II è il componente principale della matrice extracellulare (ECM) della cartilagine ialina, è stato suggerito che il gene che lo codifica, COL1A, sia la causa dell'EDS. La prima descrizione di un legame genetico tra il fenotipo dell'osteoartrite precoce associata all'EDS a esordio tardivo e il gene del procollagene di tipo II, COL ₂ A, risale al 1989 e al 1990. La prima segnalazione di una mutazione di COL ₂ A in parenti con osteoartrite precoce associata all'EDS a esordio tardivo riguardava la sostituzione della base Arg519>Cys. Ad oggi, sono state identificate altre quattro famiglie con mutazioni simili. Nei membri di un'altra famiglia con OA precoce e EDS lieve, è stata riscontrata la sostituzione della base Arg75>Cys, sebbene il fenotipo EDS nei membri di questa famiglia non sia simile al fenotipo della famiglia con una sostituzione da arginina a cisteina in posizione 519. Altre mutazioni COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser sono state riscontrate anche in membri di famiglie con EDS. J. Spranger et al. (1994) hanno utilizzato il termine "collagenopatia di tipo 11" per descrivere malattie ereditarie del tessuto cartilagineo con una mutazione primaria nel gene del procollagene di tipo II COL1A.

Forma classica della sindrome di Stickler

Fu descritta per la prima volta nel 1965 da G.B. Stickler e colleghi, che la chiamarono artro-oftalmopatia ereditaria. La sindrome descritta da G.B. Stickler era caratterizzata da deficit visivo e grave malattia degenerativa articolare, che di solito si sviluppa nella terza o quarta decade di vita. È una malattia autosomica dominante con un'incidenza di circa 1 su 10.000 nati vivi. La presentazione clinica include miopia, sordità progressiva, palatoschisi, ipoplasia della mandibola (anomalia di Pierre-Robin) e ipoplasia delle epifisi. Nel periodo neonatale, le radiografie dei pazienti con sindrome di Stickler rivelano epifisi ingrossate, principalmente il femore prossimale e la tibia distale. Durante la crescita, si sviluppa una displasia epifisaria, che si manifesta con un'ossificazione irregolare delle epifisi e conseguenti alterazioni degenerative.

Poiché COL ₂ A è espresso nella cartilagine articolare e nel corpo vitreo del bulbo oculare, la comparsa della sindrome di Stickler è stata associata alla patologia di questo gene. Tuttavia, l'esame di diverse famiglie con sindrome di Stickler ha mostrato che non tutte le famiglie presentano una malattia associata a COL ₂ A. Questa forma della malattia è chiamata sindrome di Stickler di tipo I (simbolo del locus STL1).

Lo spettro delle manifestazioni cliniche della sindrome di Stickler è ampiamente variabile e ad oggi sono stati identificati diversi fenotipi. Tra questi, la sindrome di Wagner, caratterizzata da una predominanza di danni al bulbo oculare; l'OA nella sindrome di Wagner non si sviluppa praticamente mai, sebbene sia stata identificata nei pazienti una mutazione del gene COL _2A (sostituzione di base Gly67>Asp). Non è ancora chiaro perché tale mutazione del gene COL comprometta solo la funzione del corpo vitreo e non influisca sulla cartilagine ialina.

Un'altra forma di sindrome di Stickler è la cosiddetta variante olandese; è caratterizzata da tutte le manifestazioni classiche della sindrome ad eccezione del deficit visivo. HG Brunner et al. (1994) hanno dimostrato che il fenotipo olandese della sindrome di Stickler è associato a una mutazione nel gene COL1,,A ₂: la mutazione dominante è una delezione di 54 coppie di basi seguita da una delezione esonica. M. Sirko-Osadsa et al. (1998) hanno riportato un'altra famiglia, non correlata a quella descritta dagli autori precedenti, con un fenotipo simile e una mutazione nel gene COL1,,A ₂ (delezione di 27 coppie di basi), che conferma i dati di HG Brunner et al. (1994). Questa variante è chiamata sindrome di Stickler di tipo II (simbolo del locus STL1).

Recentemente, un terzo locus della sindrome di Stickler è stato identificato in membri di una famiglia con patologie vitreali e retiniche fenotipicamente significativamente diverse dalle alterazioni osservate nella variante "classica" della sindrome. In membri di questa famiglia è stata riscontrata una mutazione nel gene COL2A| (sostituzione di base Gly97>Val). Naturalmente, sono necessarie nuove descrizioni di casi di questo fenotipo e genotipo della sindrome di Stickler per confermare i risultati di AJ Richards et al.

La connessione nosologica tra la sindrome di Marshall e la versione classica della sindrome di Stickler è stata a lungo discussa. Ora la sindrome di Marshall è classificata come un fenotipo separato principalmente a causa della deformazione più pronunciata dello scheletro facciale, sebbene il danno alle articolazioni periferiche sia simile a quello della sindrome di Stickler di tipo I. Nella sindrome di Marshall, l'osteoartrite delle articolazioni del ginocchio e della colonna lombosacrale inizia dopo i 30 anni. La causa della sindrome è una mutazione nel gene del collagene di tipo IX COL _n A1.

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OSMED

Questo fenotipo è stato descritto in una famiglia olandese in cui alterazioni degenerative delle articolazioni simili all'osteoartrosi sono comparse nell'adolescenza e hanno interessato principalmente le articolazioni dell'anca, del ginocchio, del gomito e della spalla; sono stati riscontrati anche tratti facciali peculiari, aumento della lordosi lombare, articolazioni interfalangee ingrossate e perdita dell'udito, ma non sono state rilevate anomalie visive (Vikkula M. et al., 1995). I ricercatori hanno trovato una mutazione nel gene che codifica per la catena α ₂ del collagene di tipo II COL,,A ₂.

Displasia di Knista

Caratterizzata da accorciamento del tronco e degli arti, appiattimento del viso e del dorso del naso, esoftalmo e gravi anomalie articolari. Nei pazienti con sindrome di Kniest, le articolazioni, solitamente di grandi dimensioni fin dalla nascita, continuano ad aumentare di volume durante l'infanzia e la prima adolescenza. Spesso presentano anche miopia, perdita dell'udito, palatoschisi e piede torto; la maggior parte dei pazienti sviluppa precocemente gravi alterazioni degenerative, particolarmente pronunciate nelle articolazioni del ginocchio e dell'anca. Le radiografie della colonna vertebrale rivelano appiattimento e significativo allungamento dei corpi vertebrali e platispondilia. Le ossa lunghe tubulari sono deformate come un manubrio e l'ossificazione delle epifisi è lenta. Nelle articolazioni delle mani, le epifisi sono appiattite e gli spazi articolari sono ristretti. La cartilagine articolare è molle, la sua elasticità è ridotta; istologicamente, si riscontrano grandi cisti (il sintomo del "formaggio svizzero"). La sindrome di Kniest è causata da una mutazione nel gene del procollagene di tipo II COb2A1.

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Displasia epifisaria multipla (MED)

Un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate da uno sviluppo anomalo delle placche di accrescimento delle ossa lunghe tubulari, nonché da una grave osteoartrosi precoce (che si manifesta nell'infanzia) che colpisce sia le articolazioni assiali che periferiche (più spesso ginocchio, anca, spalla e mano). Clinicamente, la MED si manifesta con dolore e rigidità articolare e alterazioni dell'andatura. I pazienti con MED presentano anche minime alterazioni della colonna vertebrale (vari gradi di appiattimento dei corpi vertebrali), talvolta la colonna vertebrale è intatta. Anche la bassa statura dei pazienti è caratteristica, sebbene il nanismo si sviluppi raramente. L'organo visivo non è interessato. La MED include diverse varianti, ad esempio il fenotipo di Fairbanks e quello di Ribbing.

Le displasie MED sono ereditate con modalità autosomica dominante con diversi gradi di penetranza. Poiché il segno distintivo delle displasie MED è un'anomalia della cartilagine di accrescimento epifisaria, è stato suggerito che queste displasie siano causate da un difetto nei geni che codificano per le macromolecole della cartilagine di accrescimento. È emerso che almeno tre loci sono associati al fenotipo MED. Studi di EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) hanno escluso i geni del collagene di tipo II e VI, la proteina centrale dei proteoglicani e la proteina connettivale della cartilagine dall'elenco dei "colpevoli" delle displasie MED. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) hanno trovato un legame tra la MED, così come la sindrome da pseudoacondroplasia clinicamente correlata, e la regione pericentromerica del cromosoma 19. Studi successivi hanno identificato una mutazione nel gene che codifica per la proteina della matrice oligomerica della cartilagine (OMMP) in tre pazienti con MED (simbolo di locus EDM1). Poiché tutte e tre le mutazioni si sono verificate nella regione genica che codifica per il dominio legante il calcio dell'OMMP, è probabile che la funzione di legame al calcio di questa proteina sia essenziale per il normale sviluppo della cartilagine della cartilagine di accrescimento.

MD Briggs et al. (1994) hanno descritto il caso di una famiglia olandese con un fenotipo MED associato a una regione del cromosoma 1 contenente uno dei geni del collagene di tipo IX, COL1A1 (simbolo del _{locus EDM 2). In particolare, la mutazione riscontrata è stata la prima prova del ruolo del collagene di tipo IX, localizzato sulla superficie delle fibrille di collagene II, nel mantenimento dell'integrità della cartilagine ialina. M. Deere et al. (1995) hanno dimostrato che il fenotipo Fairbanks non era geneticamente associato né al locus EDM né a quello EDM2}, confermando l'eterogeneità della MED.

Condrodisplasia metafisaria (MCD)

Un gruppo eterogeneo (ne sono stati descritti più di 150 tipi) di malattie ereditarie della cartilagine ialina, che si manifesta clinicamente come osteoartrosi precoce. Le MHD sono caratterizzate da alterazioni delle metafisi ossee. Clinicamente, si manifestano con bassa statura, arti accorciati, tibie arcuate e andatura "a papera". I pazienti con MHD mostrano anche segni di danno ad altri sistemi (ad esempio, il sistema immunitario e quello digerente). Si osserva una disorganizzazione della cartilagine della cartilagine di accrescimento, che istologicamente si manifesta con cluster di condrociti proliferati e ipertrofici circondati da setti ispessiti e matrice disorganizzata, nonché con penetrazione di cartilagine non calcificata nell'osso subcondrale.

Le sindromi di Jansen, Schmid e McKusick sono le MHD più studiate. Sono simili nelle caratteristiche delle anomalie scheletriche, ma differiscono per gravità (sindrome di Jansen, sindrome di McKusick e sindrome di Schmid). La più comune è la sindrome di Schmid (simbolo del locus MCDS), che è ereditata con modalità autosomica dominante. Radiologicamente, la sindrome si manifesta con coxa vara, accorciamento e curvatura delle ossa tubulari, deformazione a coppa delle metafisi (più pronunciata nella parte prossimale del femore rispetto a quella distale). Le alterazioni più marcate si osservano nelle cartilagini di accrescimento delle ossa tubulari lunghe.

Sono stati descritti almeno 17 diversi tipi di mutazioni del gene del collagene X nei pazienti con sindrome di Schmid. Il collagene X è espresso nei condrociti ipertrofici delle cartilagini di accrescimento e potrebbe essere coinvolto nei processi di ossificazione. Pertanto, una mutazione nel gene del collagene X COb2A1 è la causa più probabile della sindrome di Schmid.

I bambini con sindrome di Jansen presentano ipercalcemia, elevati livelli di fosfato urinario e ridotti livelli di ormone paratiroideo (PTH) e peptide correlato al PT. L'anomalia di quest'ultimo è probabilmente responsabile dello sviluppo della sindrome di Jansen. Nel 1994, A.S. Karaplis e coautori hanno pubblicato i risultati di uno studio originale. Dopo la distruzione del gene che codifica per il peptide correlato al PT nelle cellule staminali embrionali di topo, i topi con un deficit di questo allele morivano immediatamente dopo la nascita. Si è riscontrata un'anomalia nello sviluppo dell'osso subcondrale, una ridotta crescita della cartilagine e una ridotta proliferazione dei condrociti. Nel 1995, E. Schipani e coautori hanno riportato una mutazione eterozigote nel gene del recettore del PTH in un paziente con sindrome di Jansen. La mutazione consisteva in una sostituzione della base Gys223>Arg, che portava all'accumulo di cAMP; ciò significa che l'amminoacido istidina in posizione 223 svolge un ruolo cruciale nella trasmissione del segnale. Successivamente, E. Schipani et al. (1996) hanno segnalato altri tre pazienti con sindrome di Jansen, due dei quali presentavano una mutazione simile e il terzo presentava una sostituzione TrА10>Рrо.

Osteoartrite generalizzata primaria

La forma ereditaria di osteoartrite più comune è l'osteoartrite primaria generalizzata (PGOA), descritta per la prima volta come nosologia separata da JH Kellgren e R. Moore nel 1952. Clinicamente, l'osteoartrite primaria generalizzata è caratterizzata dalla comparsa di noduli di Bouchard e di Heberden, lesioni poliarticolari. L'osteoartrite primaria generalizzata è caratterizzata dall'esordio precoce dei sintomi e dalla loro rapida progressione. Radiologicamente, l'osteoartrite primaria generalizzata non differisce dall'osteoartrite non ereditaria. Nonostante l'eziopatogenesi dell'osteoartrite primaria generalizzata sia ancora dibattuta, gli studi dimostrano l'importante ruolo della predisposizione ereditaria nell'insorgenza e nella progressione dell'osteoartrite primaria generalizzata.

Pertanto, JH Kellgren et al. (1963) hanno riscontrato noduli di Boucharay-Heberden nel 36% dei parenti maschi e nel 49% dei parenti femmine, mentre nella popolazione generale queste percentuali erano rispettivamente del 17 e del 26%. Negli individui con osteoartrite generalizzata primaria, l'aplotipo HLA A1B8 e l'isoforma MZ dell'α1-antitripsina sono rilevati più spesso. In uno studio classico su gemelli, TD Spector et al. (1996) hanno eseguito radiografie delle articolazioni del ginocchio e della mano in 130 gemelle monozigote e 120 gemelle fraterne per alterazioni caratteristiche dell'osteoartrite. È emerso che la concordanza dei segni radiografici dell'osteoartrite di tutte le localizzazioni era 2 volte maggiore nei gemelli monozigoti rispetto ai gemelli fraterne e il contributo dei fattori genetici variava dal 40 al 70%. Uno studio sull'osteoartrite nodulare di GD Wright et al. (1997) hanno dimostrato l'insorgenza precoce della malattia, l'elevata gravità e una correlazione negativa tra l'età di insorgenza della malattia nei pazienti e l'età del concepimento dei loro genitori.

Tra le artropatie associate a cristalli, il deposito di cristalli di acido urico e cristalli contenenti calcio nella cavità articolare presenta una predisposizione familiare.

Artropatie ereditarie associate a cristalli (secondo Williams CJ e Jimenez SA, 1999)

Malattia	Luogo	Tipo di eredità	Gene mutato	Tipo di mutazione
Gotta (HPRT)*	Xq27	Legato al cromosoma X	HPRT1	Sostituzione di basi, cancellazione
Gotta (PRPS)	Xq22-q24	Legato al cromosoma X	PRPS1	Sostituzione della base
Artropatia primaria da pirofosfato (CCAL1)	5р15.1-р15.2	INFERNO	?	?
Artropatia da pirofosfato ad esordio precoce associata a 0A (CCAL2)	8q	INFERNO	?	?

*I simboli del locus sono indicati tra parentesi; AD – autosomica dominante.

Nel 1958, D. Zintann S. Sitaj presentò descrizioni cliniche di una patologia da loro chiamata "condrocalcinosi" in 27 pazienti. La maggior parte dei pazienti apparteneva a cinque famiglie, il che indica una componente ereditaria nell'eziopatogenesi della malattia. Successivamente, D. McCarty e J.L. Hollander (1961) riportarono il caso di due pazienti sospettati di gotta con deposizione di cristalli di urato non urato nella cavità articolare. L'esame radiografico rivelò una calcificazione anomala della cartilagine ialina di molte articolazioni.

Radiograficamente, la malattia da deposizione di cristalli di pirofosfato diidrato di calcio, o artropatia da pirofosfato, assomiglia all'OA sporadica, ma colpisce più spesso articolazioni non tipiche delle forme comuni di osteoartrosi (ad esempio, articolazioni del ginocchio metacarpo-falangee, scafoidi e femoro-rotulee). Nell'artropatia da pirofosfato, si formano più spesso cisti ossee subcondrali. Sebbene nella maggior parte dei casi la condrocalcinosi si manifesti prima della manifestazione dell'osteoartrosi secondaria, in alcuni individui la malattia può esordire come osteoartrosi idiopatica, accompagnata da disturbi metabolici (emocromatosi, iperparatiroidismo, ipomagnesemia, ecc.).

Molto probabilmente, alterazioni strutturali nella matrice extracellulare (ECM) della cartilagine articolare inducono la deposizione di cristalli di pirofosfato diidrato di calcio. AO Bjelle (1972, 1981) ha riscontrato una diminuzione del contenuto di collagene e una frammentazione delle fibre di collagene nella zona media della matrice cartilaginea articolare di membri di una famiglia svedese con artropatia da pirofosfato. Poiché queste aree non contenevano cristalli, gli autori hanno suggerito che l'anomalia della matrice descritta possa predisporre alla loro deposizione e allo sviluppo di alterazioni degenerative nelle articolazioni. Sulla base di uno studio su casi sporadici di artropatia da pirofosfato, K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) hanno concluso che la condrocalcinosi è causata da una mutazione nei geni che codificano le proteine dell'ECM. CJ Williams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) hanno riscontrato una mutazione eterozigote COL ₂ A (sostituzione di base Argl5>Cys) in membri di una famiglia numerosa con un fenotipo clinico di grave osteoartrite precoce con anchilosi, sviluppo tardivo di displasia spondiloepifisaria e condrocalcinosi della cartilagine ialina e fibrocartilaginea. Tuttavia, si è scoperto che nei membri di questa famiglia la condrocalcinosi era secondaria a OA.

È stato anche suggerito che i componenti inorganici della matrice extracellulare (ECM) contribuiscano alla formazione di cristalli. Ad esempio, l'ipomagnesemia causa condrocalcinosi inibendo l'enzima pirofosfatasi, che a sua volta riduce la dissoluzione dei cristalli. Livelli elevati di fosfati inorganici sono stati riscontrati nel liquido sinoviale di pazienti con artropatia da pirofosfato. Questa e altre osservazioni hanno suggerito che i pazienti con artropatia da pirofosfato presentino un disturbo locale del metabolismo del pirofosfato. È stato descritto l'enzima nucleoside trifosfato pirofosfoidrolasi, che potrebbe essere coinvolto nella formazione di cristalli di pirofosfato nell'area di deposizione nella ECM. Livelli elevati di questo enzima sono stati riscontrati in casi sporadici di artropatia da pirofosfato, ma questa anomalia non è stata osservata nelle forme familiari della malattia (Ryan LM et al., 1986). Tuttavia, quando si coltivano fibroblasti e linfoblasti di pazienti con artropatia familiare da pirofosfato, è stato rilevato un aumento del contenuto di fosfati inorganici, il che conferma anche l'ipotesi sul ruolo dei disturbi nel metabolismo locale del pirofosfato nella patogenesi della malattia.

Negli ultimi anni, si è cercato di identificare i geni "colpevoli" dell'insorgenza di casi familiari di artropatia da pirofosfato. Pertanto, l'analisi del materiale genetico ottenuto da membri di una numerosa famiglia con artropatia da pirofosfato (Maine, USA), in cui la condrocalcinosi si è sviluppata secondariamente a un'osteoartrosi grave, rapidamente progressiva e non displastica, ha escluso una connessione tra la malattia e il locus COL _2. Tuttavia, gli autori di questo studio hanno trovato una connessione tra il fenotipo studiato dell'artropatia da pirofosfato e un locus situato sul braccio lungo del cromosoma 8 (simbolo del locus CCAL). AG Hughes et al. (1995) hanno trovato una connessione tra il fenotipo della condrocalcinosi primaria in una famiglia del Regno Unito e il locus CCAL1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 5 nella regione 5p15. Secondo CJ Williams et al. (1996), il locus CCAL1 nei membri di una famiglia argentina con artropatia da pirofosfato era localizzato leggermente più prossimalmente rispetto al caso precedente, nella regione 5p15.1. Un genotipo simile è stato riscontrato nei membri di una famiglia francese.

Pertanto, i dati degli studi descritti indicano che la forma familiare dell'artropatia da pirofosfato è una malattia clinicamente e geneticamente eterogenea, che può essere causata da mutazioni in almeno tre geni diversi.