Immunoglobulina A: valutazione dell'immunità e dell'infiammazione

Le immunoglobuline sono anticorpi, proteine prodotte dal sistema immunitario per riconoscere e neutralizzare microbi, tossine e altri antigeni. Gli esami del sangue misurano più spesso i livelli di immunoglobulina G, immunoglobulina A e immunoglobulina M, poiché sono i più importanti per la valutazione di routine dell'immunità umorale. MedlinePlus afferma specificamente che un esame del sangue per le immunoglobuline misura la quantità di determinati anticorpi e aiuta a identificare le condizioni che colpiscono il sistema immunitario. [1]

L'immunoglobulina M è in genere la prima proteina a comparire dopo l'incontro con un nuovo patogeno. Fornisce una protezione precoce e a breve termine, circola principalmente nel letto vascolare e attiva efficacemente il complemento. Pertanto, livelli elevati di immunoglobulina M sono spesso associati alla risposta immunitaria precoce primaria, nonché ad alcune condizioni clonali e infiammatorie. [2]

L'immunoglobulina G è la principale classe di anticorpi sierici negli adulti. È più abbondante nel sangue e nei tessuti, appare particolarmente attiva in seguito a ripetute esposizioni a un antigene ed è la principale classe di risposta immunitaria secondaria a lungo termine. Inoltre, è l'immunoglobulina G che attraversa la placenta e fornisce protezione passiva al neonato durante i primi mesi di vita. [3]

L'immunoglobulina A svolge un ruolo chiave nelle mucose delle vie respiratorie, del tratto gastrointestinale e di altre superfici a contatto con l'ambiente esterno. È presente non solo nel sangue, ma anche nella saliva, nelle lacrime, nel colostro, nelle secrezioni bronchiali e intestinali, dove fornisce una protezione antibatterica e antivirale precoce. Pertanto, la sua carenza può manifestarsi principalmente con infezioni ricorrenti delle vie respiratorie superiori e delle mucose. [4]

L'immunoglobulina E e l'immunoglobulina D non sono in genere incluse nei pannelli quantitativi di routine. L'immunoglobulina E viene spesso misurata separatamente nelle malattie allergiche e in alcune infezioni parassitarie, mentre l'immunoglobulina D sierica rimane bassa e ha un'importanza molto minore nella pratica clinica di routine. Pertanto, gli articoli sulle "immunoglobuline nel sangue" dovrebbero chiarire immediatamente a quale classe si fa riferimento e perché viene testata. [5]

Classe delle immunoglobuline	Il ruolo principale	Dove è particolarmente importante
Immunoglobulina M	Risposta primaria precoce a un nuovo antigene	Infezioni acute, alcune immunodeficienze, alcuni processi clonali
Immunoglobulina G	Classe sierica primaria, risposta secondaria, memoria immunitaria	Valutazione dell'immunità umorale, immunodeficienze, infezioni, gammopatie monoclonali
Immunoglobulina A	Protezione delle mucose	Infezioni respiratorie e gastrointestinali, deficit selettivo di immunoglobulina A
Immunoglobulina E	Reazioni allergiche di tipo immediato, parte delle infezioni parassitarie	Allergologia e parassitologia
Immunoglobulina D	Principalmente associato alla superficie delle cellule B naive	Raramente viene misurato di routine nel sangue.

Tabella basata su MedlinePlus e sul Manuale MSD. [6]

Quando un medico prescrive un test delle immunoglobuline

L'indicazione più comune è la sospetta immunodeficienza umorale. MedlinePlus indica che il test è necessario se ci sono segni di bassa produzione di anticorpi: infezioni frequenti, in particolare infezioni ripetute con gli stessi agenti patogeni, sinusite, bronchite, polmonite, diarrea, infezioni gastrointestinali e infezioni gravi con microrganismi che in genere non causano malattie negli individui immunocompetenti. [7]

La seconda indicazione principale è il sospetto di malattie clonali delle plasmacellule e della linea cellulare B. Le attuali linee guida per l'interpretazione delle immunoglobuline sottolineano che le immunoglobuline quantitative sono appropriate nei casi di sospetto mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström, gammopatia monoclonale di significato indeterminato e altri processi linfoproliferativi, ma in questo contesto dovrebbero essere accompagnate da elettroforesi sierica, immunofissazione e spesso catene leggere libere. [8]

Il terzo gruppo di situazioni comprende l'infiammazione cronica, le malattie autoimmuni e le malattie epatiche. Le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito indicano che le immunoglobuline sono utili nella valutazione di condizioni con livelli elevati di globuline, tra cui infezioni croniche, malattie del tessuto connettivo e malattie epatiche croniche. Tuttavia, in questo caso è particolarmente importante capire se l'aumento è policlonale o monoclonale, poiché ciò modifica completamente la gestione successiva. [9]

Esistono anche indicazioni più specifiche. Il test è prescritto in caso di sospetta immunodeficienza nei bambini, per il monitoraggio dei pazienti dopo terapia di deplezione delle cellule B, per le persone con una storia familiare di immunodeficienza e per i casi di ipoproteinemia inspiegabile e sospetta perdita patologica di proteine. In tali casi, i livelli di immunoglobuline aiutano a determinare se vi sia un'interruzione nella produzione di anticorpi, una perdita o una soppressione immunitaria secondaria. [10]

È importante ricordare che il test è raramente prescritto come "test di immunità generale". Il suo vero valore emerge quando vi è una specifica necessità clinica: infezioni ricorrenti, ipogammaglobulinemia, ipergammaglobulinemia, sospetto mieloma, malattia autoimmune, malattia epatica o monitoraggio di una malattia nota. Senza tale contesto, un'anomalia può essere incidentale o difficile da interpretare. [11]

Situazione clinica	Quanto è utile l'analisi?
Frequenti infezioni sinopolmonari	Molto utile
Sospetta immunodeficienza primaria da anticorpi	Molto utile
Sospetto mieloma multiplo o gammopatia monoclonale	Molto utile, ma solo in combinazione con elettroforesi e immunofissazione
Malattia epatica cronica, malattia autoimmune, infezione cronica	Utile per valutare l'ipergammaglobulinemia
Monitoraggio dopo la terapia anti-CD20 e altre immunosoppressioni	Utile
Analisi preventiva senza scopo clinico	Utilità limitata

Tabella basata su: MedlinePlus, ARUP, Linee guida NHS, Manuale MSD. [12]

Quali studi specifici si nascondono dietro la frase "immunoglobuline nel sangue"?

Nella pratica clinica di routine, la determinazione quantitativa delle immunoglobuline G, A e M sieriche è quella più spesso presa in considerazione. MedlinePlus segnala che il test quantitativo misura le gammaglobuline nel siero e aiuta a identificare condizioni con livelli elevati o ridotti di queste proteine. I valori normali possono variare leggermente tra i laboratori e, nei bambini, variano significativamente con l'età. [13]

Ma questo spesso non è sufficiente. Se le immunoglobuline sono ridotte, il medico potrebbe aver bisogno non solo di una misurazione ripetuta, ma anche di una valutazione della risposta anticorpale funzionale alla vaccinazione. La moderna letteratura immunologica sottolinea che, in caso di infezioni ricorrenti, livelli normali di immunoglobulina G, immunoglobulina A e immunoglobulina M non escludono una risposta anticorpale difettosa, soprattutto agli antigeni polisaccaridici. Questo è fondamentale, perché un paziente può avere un immunogramma "quantitativo" normale e soffrire comunque di una carenza anticorpale clinicamente significativa. [14]

Se le immunoglobuline sono elevate, i passaggi successivi includono in genere l'elettroforesi delle proteine sieriche e l'immunofissazione. Le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale affermano esplicitamente che le immunoglobuline elevate devono essere differenziate in monoclonali e policlonali, richiedendo l'elettroforesi e, se viene rilevata una proteina monoclonale, l'immunofissazione. Se si sospetta un disturbo clonale, vengono valutate anche le catene leggere libere. [15]

L'immunoglobulina E è una questione a parte. Non viene misurata in un pannello quantitativo standard, ma nel contesto di test allergologici e parassitologici. MedlinePlus indica che l'immunoglobulina E totale riflette la quantità totale di questa classe, mentre l'immunoglobulina E specifica riflette la reazione a un allergene specifico. Tuttavia, un livello elevato di immunoglobulina E totale non indica accuratamente l'allergia del paziente o la gravità della reazione. [16]

Ecco perché è più corretto non dire “test delle immunoglobuline”, ma specificare: immunoglobuline quantitative, elettroforesi sierica, immunofissazione, catene leggere libere, immunoglobulina E totale o immunoglobulina E specifica. Solo allora il risultato può essere interpretato senza errori grossolani. [17]

Studio	Cosa mostra?	Quando è particolarmente necessario
Immunoglobuline quantitative G, A, M	Livello totale delle principali classi sieriche di anticorpi	Immunodeficienze, infiammazioni, infezioni, mieloma
Elettroforesi delle proteine sieriche	Si verifica un picco monoclonale o un aumento policlonale?	Sospetta paraproteinemia
Immunofissazione	Quale classe di proteine monoclonali è elevata?	Conferma della gammopatia monoclonale
Catene leggere libere	Produzione eccessiva di catene kappa o lambda	Mieloma, amiloidosi, malattie linfoproliferative
Immunoglobulina E totale	Carico totale di classe di anticorpi associata all'allergia	Allergie, parte delle infezioni parassitarie
Immunoglobulina E specifica	Reazione a un allergene specifico	Diagnostica allergologica

Tabella basata su: MedlinePlus, Manuale MSD, Manuale del Servizio Sanitario Nazionale. [18]

Cosa significa diminuzione delle immunoglobuline?

Una diminuzione delle immunoglobuline è chiamata ipogammaglobulinemia. Le linee guida moderne sottolineano che può essere primaria, ovvero congenita, o secondaria, ovvero acquisita. Inoltre, l'ipogammaglobulinemia secondaria è molto più comune delle immunodeficienze primarie anticorpali e dovrebbe sempre essere considerata per prima. [19]

Tra le cause primarie, l'immunodeficienza comune variabile è particolarmente importante. ARUP indica che è caratterizzata da una significativa diminuzione dell'immunoglobulina G insieme a una diminuzione dell'immunoglobulina A e/o dell'immunoglobulina M. Clinicamente, ciò si manifesta con infezioni sinopolmonari ricorrenti, ma spesso anche con manifestazioni autoimmuni, citopenie e infiammazione cronica. [20]

Tuttavia, il medico non dovrebbe limitarsi ai soli difetti primari. Le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito elencano numerose cause secondarie: sindrome nefrosica, altre gravi malattie renali, enteropatia proteino-disperdente, linfangectasia intestinale, gravi ustioni, sepsi, malnutrizione, abuso di alcol, infezioni virali, neoplasie ematologiche, malattie reumatologiche e cause indotte da farmaci, tra cui la terapia di deplezione delle cellule B e altre immunosoppressioni. [21]

Esiste anche un'importante insidia diagnostica: livelli normali di immunoglobuline quantitative non escludono un difetto anticorpale. Il Manuale MSD e le attuali revisioni di specifiche carenze anticorpali indicano che un paziente può avere livelli normali di immunoglobulina G, immunoglobulina A e immunoglobulina M, ma una scarsa risposta ai vaccini polisaccaridici e infezioni ricorrenti clinicamente significative. Pertanto, con un "immunogramma normale" e un quadro clinico sorprendente, a volte la ricerca deve essere estesa. [22]

In pratica, ciò significa che un singolo risultato di immunoglobuline basse non può essere automaticamente considerato un'"immunodeficienza primaria". Deve essere confermato nuovamente, preferibilmente non durante una malattia acuta, e quindi il contesto clinico, le perdite proteiche, i farmaci, l'ematologia, la funzionalità renale e la funzionalità gastrointestinale devono essere valutati prima di procedere a una diagnosi immunologica più approfondita. [23]

La ragione della diminuzione delle immunoglobuline	Quale meccanismo è più probabile?
Immunodeficienza comune variabile	Difetto primario nella produzione di anticorpi
Deficit selettivo di immunoglobulina A	Carenza primaria isolata di una classe particolare
Sindrome nefrosica	Perdita di proteine nelle urine
Enteropatia proteico-disperdente	Perdita di proteine attraverso l'intestino
Terapia di deplezione delle cellule B	Diminuzione secondaria della produzione di anticorpi
Sepsi, infezioni gravi, malnutrizione	Disregolazione e perdite secondarie
tumori ematologici	Interruzione della normale produzione di anticorpi

Tabella basata su: ARUP, Linee guida NHS, Manuale MSD. [24]

Cosa significa un aumento delle immunoglobuline?

Le immunoglobuline elevate si dividono in policlonali e monoclonali. Questa è la principale divergenza dell'intero argomento. Le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito affermano esplicitamente che le immunoglobuline elevate possono riflettere sia la produzione da parte di molti diversi cloni di cellule B, ovvero un aumento policlonale reattivo, sia la produzione da parte di un singolo clone di plasmacellule, ovvero una proteina monoclonale. L'elettroforesi sierica è essenziale per distinguere tra questi due. [25]

L'ipergammaglobulinemia policlonale è più spesso associata alla stimolazione immunitaria. Le linee guida elencano infezioni croniche, malattie del tessuto connettivo, cirrosi, epatite cronica, altre malattie del fegato e alcune neoplasie. Notano inoltre che aumenti isolati di immunoglobulina A sono spesso aspecifici e possono verificarsi in malattie infiammatorie polmonari e intestinali, condizioni autoimmuni, malattie del fegato e negli anziani. [26]

L'ipergammaglobulinemia monoclonale è una situazione completamente diversa. Indica la produzione di paraproteina I da parte di una popolazione clonale di plasmacellule o cellule B. Il Manuale MSD e le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito associano questo quadro principalmente alla gammopatia monoclonale di significato indeterminato, al mieloma multiplo, alla macroglobulinemia di Waldenström, alla leucemia linfatica cronica e ad alcuni linfomi. Inoltre, un aumento della classe I delle immunoglobuline può essere accompagnato dalla soppressione di altre classi normali, fenomeno chiamato immunoparesi. [27]

Un dettaglio importante: in un processo monoclonale, un elevato livello di "immunoglobuline totali" non indica necessariamente una buona protezione contro le infezioni. Le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito sottolineano che la paraproteina non fornisce una normale immunità protettiva e che la soppressione di altre classi può, al contrario, lasciare il paziente immunocompromesso. In altre parole, elevati livelli di immunoglobuline non sempre equivalgono a una forte immunità. [28]

Se sono presenti ipercalcemia, insufficienza renale, anemia, dolore osseo, linfoadenopatia, epatosplenomegalia o sintomi sistemici insieme a un risultato anomalo, è necessario accelerare l'iter ematologico. Questi segni sono considerati particolarmente preoccupanti per la paraproteinemia clinicamente significativa.[29]

Tipo di aumento	Cosa significa solitamente?	Esempi
Policlonale	Stimolazione immunitaria reattiva da parte di più cloni	Infezioni croniche, malattie autoimmuni, cirrosi, epatite cronica
Monoclonale	Produzione di 1 proteina clonale	Gammopatia monoclonale di significato indeterminato, mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström
Aumento isolato dell'immunoglobulina A	Spesso non specifico	Malattie del fegato, malattie infiammatorie intestinali, malattie infiammatorie polmonari e alcune condizioni autoimmuni
Immunoglobulina M alta	Richiede l'esclusione dei processi clonali e di alcune malattie del fegato	Macroglobulinemia di Waldenström, colangite biliare primitiva
Immunoglobulina G alta	Sono possibili sia cause infiammatorie che clonali.	Epatite autoimmune, infiammazione cronica, mieloma

Tabella basata su: Linee guida del Servizio Sanitario Nazionale, Manuale MSD, MedlinePlus. [30]

Come fa un medico a interpretare correttamente i risultati?

La prima regola di interpretazione è considerare l'età. L'ARUP sottolinea che i range normali per l'immunoglobulina G variano con l'età e le linee guida del Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito sottolineano specificamente che l'immunoglobulina A sierica non raggiunge i livelli degli adulti fino a circa 8 anni di età e la diagnosi di deficit selettivo di immunoglobulina A non dovrebbe essere fatta nei bambini di età inferiore ai 4 anni. Pertanto, lo stesso numero può significare cose diverse per un bambino e per un adulto. [31]

La seconda regola è quella di non interpretare una singola anomalia isolatamente. Le linee guida del 2024 sottolineano che i risultati devono essere considerati insieme alla storia clinica, ai farmaci assunti, ai dati dell'esame obiettivo e ad altri dati di laboratorio, e non come una diagnosi a sé stante. Una leggera deviazione al di fuori dell'intervallo di laboratorio può, di per sé, essere una caratteristica statistica e non sempre indica la presenza di malattia. [32]

La terza regola è quella di ripetere il test se il risultato è sospetto ma il contesto non è chiaro. Per l'ipogammaglobulinemia, le linee guida raccomandano di riconfermare un risultato anomalo, soprattutto se il paziente era malato al momento del test iniziale. Questo è importante perché una malattia acuta, la perdita di proteine e alcuni farmaci possono spostare temporaneamente le immunoglobuline e creare la falsa impressione di un difetto persistente. [33]

La quarta regola è ricordare che le immunoglobuline quantitative non sostituiscono i test funzionali. In caso di infezioni ricorrenti, livelli di immunoglobuline normali e reperti clinici dubbi, il medico può procedere alla valutazione della risposta alla vaccinazione, in particolare alla vaccinazione polisaccaridica, poiché è in questo modo che vengono identificati alcuni pazienti con deficit di anticorpi specifici. [34]

Infine, l'interpretazione dovrebbe sempre rispondere alla seguente domanda: qual è il passo successivo? A volte si tratta di un immunologo, a volte di un ematologo, a volte di un nefrologo o di un gastroenterologo, e a volte sono sufficienti il monitoraggio e l'osservazione ripetuti. Il test delle immunoglobuline in sé non è la destinazione finale, ma una guida per il futuro. [35]

Risultato	Cosa chiarisce poi il medico?
Immunoglobuline basse	Analisi ripetute, perdita di proteine, farmaci, infezioni, immunodeficienza primaria
Immunoglobuline normali nelle infezioni ricorrenti	Anticorpi specifici dopo la vaccinazione
Immunoglobuline alte	Elettroforesi del siero e separazione in tipi policlonali o monoclonali
Proteina monoclonale	Immunofissazione, catene leggere libere, valutazione del mieloma e altri processi clonali
Miglioramento policlonale	Ricerca per infiammazione, malattia autoimmune, infezione, patologia epatica

Tabella basata su: ARUP, Linee guida NHS, Manuale MSD. [36]

Domande frequenti

1. Immunoglobuline e anticorpi sono la stessa cosa?
Sì. Le immunoglobuline sono anticorpi, proteine che il sistema immunitario produce contro gli antigeni. Gli esami del sangue misurano più spesso l'immunoglobulina G, l'immunoglobulina A e l'immunoglobulina M. [37]

2. Quale classe di immunoglobuline viene determinata più spesso in un pannello quantitativo di routine?
In genere, vengono determinate l'immunoglobulina G, l'immunoglobulina A e l'immunoglobulina M. L'immunoglobulina E e l'immunoglobulina D vengono testate separatamente quando c'è un compito speciale per questo. [38]

3. Un test delle immunoglobuline normale può escludere un'immunodeficienza?
No. In alcuni pazienti, le immunoglobuline quantitative rimangono normali, ma la risposta specifica ai vaccini, in particolare agli antigeni polisaccaridici, è compromessa. Questo è il motivo per cui, in caso di infezioni ripetute, a volte sono necessari ulteriori test funzionali. [39]

4. I livelli bassi di immunoglobuline indicano sempre un'immunodeficienza congenita?
No. L'ipogammaglobulinemia secondaria è più comune. Può essere causata da sindrome nefrosica, enteropatia proteino-disperdente, sepsi, malnutrizione, tumori ematologici, infezioni virali e terapia immunosoppressiva. [40]

5. Le immunoglobuline elevate indicano sempre una forte immunità?
No. Se l'aumento è monoclonale, le immunoglobuline elevate possono essere una paraproteina patologica e persino essere associate all'immunoparesi, cioè alla soppressione degli anticorpi protettivi normali. [41]

6. Qual è la differenza tra un aumento policlonale e uno monoclonale?
Gli aumenti policlonali sono associati alla reazione di più cloni di cellule B e sono più comuni nell'infiammazione, nelle infezioni, nelle malattie autoimmuni e nelle patologie epatiche. Gli aumenti monoclonali sono associati a una singola popolazione di cellule clonali e richiedono l'esclusione della gammopatia monoclonale, del mieloma e di altri tumori delle cellule B. [42]

7. Quando è necessaria l'elettroforesi sierica per livelli elevati di immunoglobuline?
Quasi sempre, se l'aumento è persistente e clinicamente significativo. L'elettroforesi aiuta a distinguere le proteine monoclonali dagli aumenti policlonali e, se viene rilevato un picco monoclonale, è solitamente necessaria l'immunofissazione. [43]

8. I livelli totali di immunoglobulina E possono aiutare a determinare la causa di un'allergia?
No. L'immunoglobulina E totale può solo supportare indirettamente un background allergico, ma non indica un allergene specifico né predice la gravità della reazione. A questo scopo vengono utilizzati l'immunoglobulina E specifica e altri metodi diagnostici per le allergie. [44]

9. Perché i risultati dovrebbero essere valutati tenendo conto dell'età?
Perché i livelli normali di immunoglobuline cambiano con l'età. Ciò è particolarmente vero per l'immunoglobulina G nei bambini e per l'immunoglobulina A, che raggiunge gradualmente i livelli degli adulti. [45]

10. Quando è necessario un immunologo dopo i risultati e quando è necessario un ematologo?
Un immunologo è particolarmente necessario in caso di infezioni ripetute, sospetta carenza di anticorpi primari o secondari, risultati anomali senza una causa evidente e risposta al vaccino dubbia. Un ematologo è principalmente necessario in caso di una proteina monoclonale, segni di paraproteinemia, anemia, insufficienza renale, dolore osseo, linfoadenopatia o sospetto mieloma e malattie correlate. [46]