Imuran

Imuran è un farmaco immunosoppressore il cui principio attivo è l'azatioprina.

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Indicazioni Imurana

Viene utilizzato in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci ad azione immunosoppressiva, come mezzo per prevenire lo sviluppo di rigetto nell'organismo dopo il trapianto di singoli organi (cuore, reni o fegato) e, inoltre, per ridurre la necessità della presenza di corticosteroidi nell'organismo dopo il trapianto di rene.

Come farmaco monoterapeutico o in combinazione con GCS o altri farmaci, viene spesso utilizzato per trattare le seguenti patologie:

• artrite reumatoide nella forma grave;
• SKV;
• polimiosite con dermatomiosite;
• epatite autoimmune attiva nella fase cronica dello sviluppo;
• pemfigo volgare;
• poliarterite nodosa;
• forma emolitica di anemia di origine autoimmune;
• PTI cronica refrattaria;
• sclerosi multipla in forma recidivante.

Modulo per il rilascio

Rilascio in compresse, in confezioni da 25 pezzi, contenute in un blister. All'interno della confezione sono presenti 4 blister.

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Farmacodinamica

L'azatioprina è un derivato della 6-MP, che non ha attività ma agisce come antagonista delle purine e, per il processo di immunosoppressione, richiede l'assorbimento attraverso le cellule e il successivo anabolismo intracellulare con la formazione di elementi NTG. Questi componenti, insieme ad altri prodotti di decadimento (ad esempio, i ribonucleotidi della 6-MP), inibiscono il legame de novo delle purine, nonché la trasformazione reciproca dei nucleotidi purinici. Inoltre, gli NTG sono incorporati negli acidi nucleici, il che contribuisce a migliorare le proprietà immunosoppressive delle compresse.

Altri possibili meccanismi d'azione includono la soppressione della maggior parte dei percorsi biosintetici all'interno degli acidi nucleici, con conseguente ritardo nella proliferazione cellulare (di quelle cellule che partecipano all'amplificazione e alla determinazione delle risposte immunitarie).

Tenendo conto di questo meccanismo d'azione, l'effetto medicinale derivante dall'assunzione delle pillole si manifesta dopo diverse settimane o addirittura mesi.

Non è stato possibile determinare con certezza il funzionamento del metilnitroimidazolo (un prodotto di degradazione dell'azatioprina, non del 6-MP). Tuttavia, in alcuni sistemi, ha un effetto più forte sull'attività della sostanza azatioprina rispetto al 6-MP.

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Farmacocinetica

I livelli plasmatici di 6-MP e azatioprina non sono chiaramente correlati con l'efficacia o la tossicità del farmaco.

Assorbimento.

L'azatioprina viene assorbita in modo variabile e incompleto. La biodisponibilità media dell'elemento 6-MP con l'assunzione di 50 mg del farmaco è del 47% (range 27-80%). Il volume di assorbimento è uniforme in tutto il tratto gastrointestinale (che include lo stomaco con il cieco e l'intestino tenue). Tuttavia, il volume di assorbimento di 6-MP dopo l'assunzione di azatioprina è variabile, quindi può variare a seconda del sito di assorbimento. In questo caso, l'assorbimento sarà massimo nell'intestino tenue, moderato nello stomaco e minimo nel cieco.

Sebbene non siano stati condotti test di interazione con il cibo durante l'uso di azatioprina, sono stati condotti studi sui parametri farmacocinetici della 6-MP, correlati all'azatioprina. La biodisponibilità relativa media della 6-MP si riduce di circa il 26% dopo l'ingestione di latte o cibo rispetto all'assenza di cibo durante la notte. L'instabilità della 6-MP nel latte è dovuta alla xantina ossidasi (il 30% della sua degradazione avviene entro mezz'ora). Le compresse devono essere assunte almeno 60 minuti prima o 3 ore dopo l'ingestione di latte/cibo.

Distribuzione.

Il valore di equilibrio del volume di distribuzione del farmaco è sconosciuto. Il suo valore medio di equilibrio (± la probabilità di deviazione standard) per l'elemento 6-MP è 0,9±0,8 l/kg, sebbene questo valore possa essere sottostimato poiché la componente 6-MP è distribuita non esclusivamente nel fegato, ma in tutto il corpo.

Assumendo il farmaco per via orale o tramite iniezione endovenosa, le concentrazioni del componente 6-MP nel liquido cerebrospinale sono piuttosto basse o addirittura insignificanti.

Processi metabolici.

L'azatioprina viene rapidamente degradata dalla sostanza GST in vivo, convertendosi in 6-MP e metilnitroimidazolo. Il 6-MP penetra rapidamente la membrana cellulare e, proseguendo lungo vie metaboliche multilivello, subisce un intenso metabolismo con conversione in prodotti di decadimento attivi e inattivi (è importante notare che nessun singolo enzima è considerato predominante). A causa della complessità del metabolismo, l'inibizione di un singolo enzima non può spiegare tutti i casi esistenti di effetti deboli o di forte mielosoppressione.

Gli enzimi più comunemente responsabili del metabolismo della sostanza 6-MP o dei suoi successivi prodotti di decadimento sono: TPMT con xantina ossidasi, così come GPRT e IMPDH. Altri enzimi che partecipano ai processi di formazione di prodotti di decadimento attivi e inattivi sono GMPS, che promuove la formazione di NTG, e ITPasi.

Anche il componente azatioprina viene metabolizzato dall'aldeide ossidasi per formare l'unità 8-idrossiazatioprina, che potrebbe avere attività farmacologica. Tuttavia, esistono molti prodotti di degradazione inattivi che si formano attraverso altre vie metaboliche.

Esistono prove che il polimorfismo genico (geni che codificano diversi sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo del principio attivo del farmaco) può predire gli effetti collaterali derivanti dall'uso di compresse.

Escrezione.

Dopo la somministrazione di 100 mg ^{di 35} -S-azatioprina, circa il 50% della radioattività è stato escreto nelle urine e un altro 12% nelle feci dopo 24 ore. Nelle urine, il costituente principale è spesso il prodotto di degradazione ossidato inattivo dell'acido tiourico. Meno del 2% della sostanza viene escreto nelle urine come 6-MP o azatioprina. L'azatioprina ha un'elevata velocità di escrezione, con una clearance totale superiore a 3 L/min nei volontari. Non sono disponibili dati sulla clearance renale o sull'emivita del componente. La clearance renale e l'emivita della 6-MP sono rispettivamente di 191 mL/min/m² ^e 0,9 ore.

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Dosaggio e somministrazione

Le compresse vanno assunte almeno 20 minuti prima dei pasti oppure dopo 3 ore dall'assunzione (questo vale anche per il consumo di latte).

Dosaggi per adulti in caso di trapianto di organi.

Tenendo conto del regime immunosoppressivo, il primo giorno di terapia è consentita l'assunzione di un massimo di 5 mg/kg al giorno, suddivisi in 2-3 somministrazioni. La dose di mantenimento è di 1-4 mg/kg/die e viene prescritta tenendo conto della tolleranza ematologica dell'organismo e del quadro clinico del paziente.

I risultati dei test dimostrano che il trattamento con Imuran deve essere a lungo termine, senza limiti di tempo specifici, anche quando il farmaco viene assunto in piccole dosi, perché esiste il rischio di rigetto dell'organo trapiantato.

Dosaggi per il trattamento della sclerosi multipla.

Per la sclerosi multipla intermittente (di tipo recidivante), si raccomanda l'assunzione di 2-3 mg/kg/die in 2-3 dosi. Affinché il trattamento sia efficace, potrebbe essere necessario assumere il farmaco per più di 12 mesi. È possibile iniziare a monitorare la progressione della patologia dopo 2 anni di ciclo terapeutico.

Dosaggi per altre patologie.

Il dosaggio iniziale standard è di 1-3 mg/kg/die, ma deve essere aggiustato in base alla risposta clinica (che si verifica dopo diverse settimane o mesi di terapia) e alla tolleranza ematologica.

Dopo lo sviluppo dell'effetto medicinale, è necessario ridurre il dosaggio di mantenimento al minimo. Se dopo 3 mesi di trattamento non si osserva alcun miglioramento, è necessario valutare l'opportunità di utilizzare il farmaco.

La dose di mantenimento del farmaco è compresa tra 1 e 3 mg/kg/die. Una dose più precisa dipende dalla risposta individuale del paziente, nonché dalle sue condizioni e dalla tolleranza ematologica.

Bambini.

I dosaggi per prevenire il rigetto dopo un trapianto di organi nei bambini non sono diversi da quelli per gli adulti.

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Utilizzare Imurana durante la gravidanza

Nei trapianti renali su pazienti affetti da insufficienza renale, in combinazione con Imuran, si osserva un aumento della fertilità sia nelle donne che negli uomini.

È vietato prescrivere le compresse alle donne in gravidanza senza prima valutare il rapporto beneficio/rischio del loro utilizzo.

Non vi sono informazioni univoche sulla teratogenicità del farmaco nell'uomo. I test sugli animali dimostrano che l'uso del farmaco durante l'organogenesi causa lo sviluppo di anomalie congenite di varia gravità. Come nel caso dell'assunzione di altri farmaci citotossici, durante il periodo di utilizzo del farmaco da parte di uno dei partner sessuali, entrambi devono utilizzare contraccettivi di alta qualità.

Sono stati segnalati casi di parti prematuri e di neonati sottopeso quando una donna ha assunto il farmaco durante la gravidanza, soprattutto se associato a GCS. Inoltre, sono stati segnalati casi di aborti spontanei dopo l'assunzione di Imuran, sia da parte della madre che del padre.

È stato inoltre scoperto un trasferimento significativo del principio attivo e dei suoi prodotti di degradazione dalla madre al figlio attraverso la placenta.

Alcuni neonati le cui madri hanno assunto il farmaco durante la gravidanza hanno sviluppato trombocitopenia e leucopenia. Pertanto, è necessario monitorare attentamente la conta ematica delle donne in gravidanza.

Se possibile, è necessario evitare di assumere la pillola durante la gravidanza, poiché il farmaco potrebbe avere un effetto negativo sul feto. È inoltre vietato prescriverla alle donne in gravidanza affette da artrite reumatoide. Quando si decide di assumere il farmaco durante la gravidanza o in caso di concepimento già durante la terapia, è necessario avvertire immediatamente la paziente dell'elevata probabilità di rischio per il feto.

Le madri che allattano devono essere consapevoli che dopo l'assunzione del farmaco, l'elemento 6-MP penetra nel latte materno. Pertanto, si raccomanda di interrompere l'allattamento durante l'assunzione del farmaco.

Controindicazioni

Le controindicazioni includono: ipersensibilità al 6-MP, all'azatioprina e ad altri componenti del farmaco. Il farmaco non deve essere prescritto ai bambini affetti da sclerosi multipla.

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Effetti collaterali Imurana

L'assunzione di pillole può provocare lo sviluppo di alcuni effetti collaterali:

• Complicanze di tipo invasivo o infettivo: spesso, dopo un trapianto d'organo, i pazienti trattati con Imuran in combinazione con altri immunosoppressori sviluppano infezioni di origine fungina, virale o batterica. Talvolta, la sensibilità dei pazienti a batteri e virus con funghi aumenta (questo include infezioni gravi e disturbi atipici causati dal virus della varicella, dall'herpes zoster e da altri ceppi infettivi). È stata osservata un'encefalopatia sottocorticale di tipo progressivo associata al virus JC isolato;
• Tumori maligni e benigni (inclusi polipi con cisti): raramente si verificano tumori, tra cui melanoma (e altri tipi di cancro della pelle), linfoma non-Hodgkin (NHL), sarcomi (inclusi quelli di Kaposi e di altri tipi), cancro cervicale, nonché leucemia mieloide acuta e mielodisplasia. La probabilità di sviluppare linfoma non-Hodgkin e altri tumori maligni (principalmente cancro della pelle), cancro cervicale o sarcoma aumenta nelle persone trattate con immunosoppressori, soprattutto dopo il trapianto di organi. Pertanto, il trattamento deve essere effettuato alle dosi minime efficaci. La maggiore probabilità di sviluppare linfoma non-Hodgkin nelle persone con artrite reumatoide che assumono immunosoppressori è molto probabilmente associata alla malattia stessa;
• Circolazione linfatica e sistemica: si osserva spesso leucopenia o soppressione della funzionalità del midollo osseo. La trombocitopenia si sviluppa abbastanza spesso. A volte si sviluppa anemia. Pancitopenia, anemia megaloblastica o aplastica, così come agranulocitosi e ipoplasia eritroide si verificano raramente. Questi disturbi sono particolarmente caratteristici degli individui con una tendenza a sviluppare mielotossicità, ad esempio in persone con una carenza dell'elemento TPMT e in aggiunta con insufficienza renale/epatica. Inoltre, tali disturbi possono svilupparsi in coloro che, in combinazione con allopurinolo, non hanno ridotto il dosaggio di Imuran. Durante il trattamento, sono stati rilevati anche un aumento trattabile del volume dei globuli rossi (a seconda della dose) e un aumento del contenuto di emoglobina nei globuli rossi. Allo stesso tempo, sono state osservate alterazioni megaloblastiche della funzionalità del midollo osseo, sebbene disturbi gravi si sviluppino abbastanza raramente;
• Disturbi immunitari: a volte si verificano reazioni di intolleranza. La TEN o la sindrome di Stevens-Johnson si manifestano isolatamente. Periodicamente, l'assunzione di compresse causa lo sviluppo di singole manifestazioni cliniche che sono sintomi di ipersensibilità. Tra queste vi sono vomito, brividi, vertigini, diarrea, sensazione di malessere generale, nausea, eruzioni cutanee, febbre, vasculite con esantema, nonché artralgia con mialgia, disturbi funzionali renali/epatici, ipotensione e colestasi. Molto spesso, dopo un uso ripetuto del farmaco, questi effetti collaterali si ripresentano. Spesso, l'interruzione immediata del farmaco e (se necessario) misure terapeutiche di supporto hanno aiutato il paziente a riprendersi. In caso di sviluppo di altre alterazioni significative nell'organismo, sono stati segnalati casi isolati di decesso. Se il paziente sviluppa intolleranza, è necessario valutare attentamente l'opportunità di proseguire il trattamento;
• lesioni nella zona polmonare e dello sterno: sporadicamente si nota lo sviluppo di polmonite curabile;
• Lesioni del tratto gastrointestinale: spesso si manifesta nausea (questo disturbo può essere evitato assumendo il farmaco dopo i pasti). Talvolta si sviluppa pancreatite. Sporadicamente si osservano diverticolite o colite, così come perforazione intestinale dopo trapianto di organi e diarrea grave in soggetti con infiammazione intestinale;
• Disfunzione epatobiliare: talvolta possono verificarsi disfunzione epatica o colestasi, probabilmente correlate a ipersensibilità (se si verificano questi disturbi, la condizione di solito si normalizza dopo la sospensione del farmaco). Raramente, si sviluppa un danno epatico potenzialmente letale (con l'assunzione cronica di farmaci, soprattutto dopo il trapianto di organi). Gli esami istologici mostrano porpora epatica, dilatazione dei sinusoidali e anche trombosi e iperplasia nodulare di tipo rigenerativo. Ci sono stati casi in cui l'interruzione di Imuran ha causato un miglioramento transitorio o stabile delle manifestazioni istologiche nel fegato. Le proprietà epatotossiche si manifestano sotto forma di aumento della bilirubina, della fosfatasi alcalina e delle transaminasi sieriche;
• Danni allo strato sottocutaneo e alla pelle: occasionalmente si manifesta alopecia. Spesso, questo disturbo scompare spontaneamente, anche con il proseguimento del trattamento. Non è stato possibile stabilire una correlazione al 100% tra l'uso di farmaci e lo sviluppo di alopecia;
• altri disturbi e manifestazioni: sviluppo di aritmie, meningite, comparsa di mal di testa o parestesie, comparsa di lesioni sulle labbra e nella bocca, peggioramento di malattie quali dermatomiosite o miastenia grave, nonché disturbi del gusto o dei recettori olfattivi.

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Overdose

Tra le manifestazioni di un sovradosaggio: la comparsa di ulcere nella gola, così come sanguinamento con lividi e infezioni, sono i principali segni di intossicazione da farmaco, che si sviluppano a causa della soppressione della funzionalità del midollo osseo. L'effetto massimo si verifica dopo 9-14 giorni. Tali sintomi si verificano più spesso in caso di avvelenamento cronico che in caso di avvelenamento acuto. Esistono informazioni su una vittima che ha assunto una singola dose di 7,5 g del farmaco. Il risultato è stato vomito immediato con nausea e diarrea. Successivamente si sono sviluppate leucopenia e disfunzione epatica. Non si sono verificate complicazioni durante la convalescenza.

Poiché il farmaco non ha antidoto, è necessario monitorare attentamente la conta ematica e adottare le procedure di supporto generali. Misure attive come l'uso di carbone attivo possono essere inefficaci se non vengono intraprese entro 1 ora dall'avvelenamento.

Il trattamento di supporto viene effettuato in base alle condizioni della vittima e alle raccomandazioni nazionali per la terapia in caso di intossicazione.

Non ci sono informazioni sull'efficacia della dialisi nel trattamento dell'avvelenamento da farmaci, ma è noto che l'azatioprina è parzialmente dializzabile.

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Interazioni con altri farmaci

Vaccini.

Le proprietà immunosoppressive del farmaco possono avere un effetto atipico e potenzialmente negativo sull'attività dei vaccini vivi e pertanto è vietata la vaccinazione delle persone in trattamento con Imuran.

Potrebbe verificarsi una lieve reazione ai vaccini non vivi: ciò è stato osservato con il vaccino contro l'epatite B quando è stato iniettato a persone trattate con una combinazione di farmaco e corticosteroidi.

I risultati di un piccolo studio clinico hanno dimostrato che, assumendo dosi standard del farmaco, non si verifica alcuna compromissione della risposta dell'organismo all'iniezione di un vaccino pneumococcico polivalente (in base alla valutazione dei valori medi di anticorpi specifici di tipo anticapsulare).

Combinazioni del farmaco con altri medicinali.

Ribavirina.

La ribavirina inibisce l'enzima IMPDH, con conseguente riduzione della quantità di 6-TGN attivo prodotto. Durante l'uso concomitante di Imuran con questo farmaco, è stata osservata la comparsa di grave mielosoppressione. Pertanto, la combinazione di questi farmaci è vietata.

Mielosoppressori con citostatici.

Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di farmaci con proprietà mielosoppressive (ad esempio, penicillamina) e citostatici. Esistono informazioni sullo sviluppo di gravi disturbi ematologici in caso di assunzione concomitante di cotrimoxazolo.

Esistono anche prove della possibile insorgenza di anomalie ematologiche durante l'uso combinato di azatioprina con ACE inibitori.

In caso di somministrazione combinata con Imuran è anche possibile aspettarsi un potenziamento delle proprietà mielosoppressive dell'indometacina con la cimetidina.

Allopurinolo con tiopurinolo e ossipurinolo.

L'attività della xantina ossidasi è inibita dalle sostanze sopra menzionate, con conseguente riduzione del grado di conversione dell'acido 6-tioinosinico bioattivo in acido 6-tiourico, privo di attività biologica. Pertanto, in caso di associazione dei farmaci sopra menzionati con azatioprina o 6-MP, il dosaggio di quest'ultimo deve essere ridotto del 25%.

Aminosalicilati.

Esistono prove che i derivati aminosalicilati in vitro, così come in vivo (come la meslazina con olsalazina o sulfosalazina), inibiscano l'enzima TPMT. Per questo motivo, in caso di associazione con questi componenti, è necessario considerare la possibile necessità di ridurre la dose di Imuran.

Metotrexato.

La somministrazione orale di 20 mg/m² ^{ha aumentato} i livelli urinari medi di 6-MP di circa il 31%, mentre l'iniezione endovenosa di metotrexato a 2 o 5 g/m² ^{ha aumentato} questi valori rispettivamente del 69% e del 93%. Pertanto, quando si utilizza azatioprina in combinazione con metotrexato ad alte dosi, è necessario aggiustare il dosaggio del farmaco per mantenere la conta leucocitaria richiesta nel sangue.

L'effetto del farmaco su altri medicinali.

Anticoagulanti.

Esistono informazioni sulla soppressione dell'effetto anticoagulante di acenocumarolo e warfarin in associazione con azatioprina. Ciò potrebbe richiedere l'assunzione di anticoagulanti a dosi più elevate. A tal proposito, quando si associano questi farmaci, è necessario monitorare attentamente i valori dei test di coagulazione.

Condizioni di archiviazione

Imuran va tenuto fuori dalla portata dei bambini, a temperatura non superiore a 25°C.

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Istruzioni speciali

Recensioni

Imuran ha ricevuto recensioni piuttosto contrastanti. Ci sono pazienti che hanno assunto il farmaco per curare malattie autoimmuni e sono rimasti completamente soddisfatti dell'effetto del farmaco. Hanno anche notato l'assenza di gravi reazioni negative (rispetto all'uso di agenti ormonali). Ma c'è anche un altro gruppo di pazienti che non ha tratto alcun beneficio dal farmaco, per cui sono passati ad altri farmaci.

È importante notare che Imuran è indicato per il trattamento di patologie piuttosto gravi, pertanto può essere prescritto solo da uno specialista qualificato con esperienza nel trattamento di tali disturbi. A tal proposito, l'automedicazione con questo farmaco è severamente vietata. Prima di prescrivere il farmaco, è necessario sottoporsi a una visita medica completa, in base ai cui risultati il medico determinerà l'appropriatezza dell'uso di questo farmaco.

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Data di scadenza

L'uso di Imuran è consentito per un periodo di 5 anni a partire dalla data di rilascio del farmaco.

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