Inibitori della proteasi

Gli inibitori della proteasi sono una classe strutturalmente eterogenea di agenti antivirali che, a differenza degli inibitori della trascrittasi inversa, agiscono nella fase finale della riproduzione dell'HIV.

La proteasi virale viene attivata nella fase di riproduzione del virione. L'aspartato proteasi agisce come una forbice, tagliando le strisce proteiche in particelle virali mature, che vengono poi rilasciate dalla cellula infetta che si riproduce con l'HIV. Gli inibitori della proteasi si legano al sito attivo dell'enzima, impedendo la formazione di particelle virali complete in grado di infettare altre cellule.

Questa classe di agenti antiretrovirali è attualmente considerata la più attiva contro l'infezione da HIV. Il trattamento con questi farmaci porta a una dinamica positiva dei marcatori surrogati di infezione (aumento del numero di cellule CO4+ e diminuzione della concentrazione del virus nel sangue, ovvero la carica virale). Inoltre, il loro utilizzo offre ai pazienti vantaggi clinici: riduce la mortalità e la frequenza delle condizioni cliniche che determinano la diagnosi di AIDS. Gli inibitori della proteasi mostrano attività antivirale sia sui linfociti che sulle cellule monocitiche. Il loro vantaggio risiede nella loro attività contro gli isolati di HIV resistenti alla zidovudina. Per fornire un effetto antivirale, gli inibitori della proteasi, a differenza degli analoghi nucleosidici, non richiedono metabolismo intracellulare, quindi mantengono un effetto a lungo termine nelle cellule cronicamente infette.

Attualmente, nella pratica clinica mondiale vengono utilizzati 4 inibitori della proteasi dell'HIV: saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

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Saquinavir

Il saquinavir (Invirase; Hoffmann La-Roche) è stato il primo inibitore della proteasi approvato per l'uso nell'infezione da HIV ed è il più potente tra questi, inibendo la formazione di sincizi in vitro e migliorando la funzione delle cellule dendritiche portatrici di antigeni, il che suggerisce che il farmaco potrebbe ripristinare lo stato immunitario.

Il saquinavir è metabolizzato dal sistema enzimatico del citocromo P450. Gli induttori di questo sistema enzimatico, così come la rifampicina, ne inibiscono l'attività. Il saquinavir mostra una spiccata attività antivirale in combinazione con AZT, zalcitabina (ddC), nonché con lamivudina e stavudina. È efficace e ben tollerato sia dai pazienti che iniziano la terapia sia da quelli che hanno già ricevuto analoghi nucleosidici. È stato dimostrato che la combinazione di saquinavir, zidovudina e zalcitabina ha un'attività sinergica in vitro, riducendo lo sviluppo di resistenza a ciascuno di questi farmaci.

Uno studio sull'efficacia di questo inibitore della proteasi in 97 pazienti sottoposti a tripla terapia: retrovir 200 mg x 3 volte al giorno, zalcitabina 750 mg x 3 volte al giorno, saquinavir 600 mg x 3 volte al giorno ha mostrato la dinamica più favorevole della tripla terapia rispetto alla monoterapia e alla doppia terapia. Allo stesso tempo, è stato osservato un aumento del numero di cellule CD4, una significativa riduzione della carica virale e l'assenza di segni evidenti di tossicità. È opportuno tenere presente che, a differenza di retrovir, gli inibitori della proteasi, così come la maggior parte degli altri inibitori della trascrittasi inversa, attraversano scarsamente la barriera ematoencefalica, e pertanto la prescrizione di retrovir è obbligatoria.

Il saquinavir in gel (SYC), prodotto con il nome di Fortovase, presenta un'elevata biodisponibilità rispetto alla forma solida del farmaco (HGC). Viene utilizzato alla dose di 1200 mg 3 volte al giorno o 1600 mg 2 volte al giorno in combinazione con ritonavir 400 mg 2 volte al giorno. L'uso simultaneo della combinazione saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg) semplifica la somministrazione: la dose 2 volte al giorno è raccomandata per la terapia di prima linea. Studi specifici hanno dimostrato che l'uso di Retrovir, Epivir e Fortovase riduce la carica virale in modo significativamente più rapido rispetto all'uso di Crixivan.

Nel 1999 è stato stabilito un nuovo regime posologico per Fortovase. Il nuovo regime terapeutico, in cui l'inibitore della proteasi Fortovase (saquinavir) viene somministrato una volta al giorno in combinazione con dosi minime di ritonavir (un altro inibitore della proteasi), consente di mantenere concentrazioni terapeutiche di saquinavir per tutto l'intervallo di dosaggio di 24 ore. Fortovase viene somministrato alla dose di 1600 mg al giorno + ritonavir 100 mg al giorno.

Secondo AV Kravchenko et al., 2002, la terapia di combinazione con farmaci antiretrovirali Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx in pazienti con infezione da HIV per 24 settimane si è rivelata efficace: è stata ottenuta una riduzione dei livelli di HIV RNA di 2,01 log/l, e nel 63% dei pazienti era al di sotto del livello di rilevamento del sistema di test (400 copie per ml), la conta mediana dei linfociti CD4 è aumentata di 220 cellule per 1 mm% e il coefficiente immunoregolatorio (rapporto CD4/8) è aumentato significativamente. Gli autori hanno dimostrato che l'uso di un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (una combinazione di Fortovaza/Norvir) a dosi giornaliere minime nel regime terapeutico per 6 mesi non ha praticamente alcun effetto sugli indici del metabolismo lipidico. L'uso di Fortovase in associazione a una capsula di Norvir al giorno consente di ridurre la dose giornaliera di Fortovase a 8 capsule (anziché 18), di ridurre la frequenza di assunzione dell'inibitore della proteasi dell'HIV a 1 volta al giorno (anziché 3) e di ridurre il costo mensile dell'inibitore della proteasi di quasi 2 volte. Lo schema terapeutico che include Fortovase/Norvir, Nikavir e Videx può essere raccomandato come terapia di primo livello per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) è un farmaco antiretrovirale raccomandato per il trattamento dell'infezione da HIV sia negli adulti che nei bambini. È attivo contro HIV-1 e HIV-2.

Questi farmaci antiretrovirali sono disponibili nelle seguenti forme di dosaggio: compresse da 250 mg, compresse rivestite con film da 250 mg, polvere orale da 50 mg/1 g.

Le dosi raccomandate per gli adulti sono 750 mg 3 volte al giorno o 1250 mg 2 volte al giorno, mentre per i bambini è di 20-30 mg/kg di peso corporeo 3 volte al giorno. La biodisponibilità del nelfinavir per via orale arriva fino all'80%.

Un elevato effetto terapeutico è stato ottenuto con l'associazione di nelfinavir con zidovudina, lamivudina e stavudina; è in fase di studio l'uso combinato con altri inibitori nucleosidici della RT, in particolare con abacavir, inibitori della proteasi - saquinavir, indinavir, ritonavir, amprenamir e NNIO'G - delavirdina, nevirapina, lorivid, efavirenz.

Studi clinici controllati sul nelfinavir (Viracept) in combinazione con altri agenti antivirali, della durata di almeno 1 anno, hanno dimostrato riduzioni sostenute nei livelli plasmatici di HIV-1 RNA e aumenti nella conta delle cellule CD4 sia nei pazienti infetti da HIV-1 precedentemente trattati sia in quelli non trattati in precedenza.

Il nelfinavir inibisce il sistema del citocromo P450, pertanto si sconsiglia l'assunzione di altri farmaci comuni che utilizzano il sistema del citocromo per il metabolismo, tra cui terfenadina, cipradina, triazolam, rifampicina, ecc. Carbamazepina, fenobarbital e fenitione possono ridurre la concentrazione plasmatica di nelfinavir, mentre indinavir, saquinavir e rigonavir possono aumentarla. Se assunto insieme a didanosina, il nelfinavir deve essere assunto due ore prima o un'ora dopo la didanosina.

Quando il nelfinavir viene utilizzato da solo, la resistenza virale si sviluppa piuttosto rapidamente; tuttavia, se associato ad analoghi nucleosidici, la resistenza può essere ritardata. Ad esempio, su 55 pazienti trattati con nelfinavir da solo o in combinazione con AZT e ZTS, la resistenza si è sviluppata nel 56% dei pazienti trattati con nelfinavir da solo e nel 6% dei pazienti trattati con terapia di combinazione. La resistenza al nelfinavir potrebbe non causare resistenza crociata con altri inibitori della proteasi.

La maggior parte degli effetti collaterali osservati negli studi clinici è stata lieve. L'effetto collaterale più comune con nelfinavir alle dosi raccomandate è stata la diarrea. Altri possibili effetti collaterali includono rash cutaneo, flatulenza, nausea, riduzione della conta dei neutrofili, aumento della creatinina chinasi e dei livelli di ALT/AST.

Il nelfinavir viene metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Pertanto, si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Vantaggi dell'uso di Viracept (Nelfinavir) nei regimi HAART di prima linea:

• mutazione nel codone D30N
• il principale nella terapia con nelfinavir,
• D30N determina una diminuzione della vitalità virale e non causa resistenza crociata con altri PI,
• Nei pazienti precedentemente trattati con nelfinavir, l'uso di altri PI nei regimi di seconda linea è efficace.

Ritonavir

Il ritonavir (Norvir; Abbott Laboratories) ha mostrato la migliore efficacia se utilizzato alla dose di 600 mg due volte al giorno. Questi farmaci antiretrovirali possono essere utilizzati in monoterapia o in combinazione con analoghi nucleosidici. Studi di Danner et al., 1995, hanno dimostrato una riduzione dose-dipendente della carica virale e un aumento della conta delle cellule CD4+ con il trattamento con ritonavir per 16-32 settimane. Cameron et al., 1996, hanno presentato i risultati di ampi studi clinici che dimostrano un rallentamento della progressione della malattia e una riduzione della mortalità nei pazienti affetti da AIDS a cui è stato somministrato ritonavir in aggiunta alla terapia standard con analoghi nucleosidici. Dati preliminari hanno dimostrato che il ritonavir può essere utilizzato per la terapia iniziale in concomitanza con Norvir e zalcitabina (ddC) o lamivudina. Mellors et al., Molla et al. hanno dimostrato un'elevata efficacia dell'uso combinato di ritonavir e saquinavir, con una significativa riduzione della carica virale e un aumento della conta delle cellule CD4.

Il ritonavir inibisce gli enzimi del citocromo P450 e altera le concentrazioni plasmatiche di molti farmaci, pertanto è necessario escludere alcuni medicinali e aggiustare le dosi di altri se usati in concomitanza con il ritonavir.

La somministrazione di ritonavir può essere associata a eventi avversi quali reazioni allergiche, nausea, vomito, diarrea, anoressia, parestesia, astenia, alterazioni dei test di funzionalità epatica e diabete, comuni a tutti gli inibitori della proteasi approvati.

La resistenza al ritonavir spesso porta alla resistenza all'indinavir e, meno comunemente, al nelfinavir.

Indinavir

L'indinavir (Crixivan; Merck) presenta un vantaggio rispetto a saquinavir e iritonavir: grazie al basso legame proteico, raggiunge concentrazioni più elevate nel plasma e nei tessuti e penetra nel sistema nervoso centrale. La dose raccomandata è di 2400 mg/die (800 mg x 3 somministrazioni); l'indinavir si assume a stomaco vuoto 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti; la biodisponibilità orale è del 65%. È in fase di studio la possibilità di utilizzo del farmaco nei bambini.

L'indinavir riduce significativamente la carica virale e aumenta la conta delle cellule CD4+ se usato da solo o in combinazione con analoghi nucleosidici. Tuttavia, molti studi confermano l'efficacia maggiore di crixivan in terapia di combinazione.

La resistenza all'indinavir si sviluppa piuttosto rapidamente, ma in misura minore nei pazienti che hanno iniziato ad assumere indinavir in combinazione con altri agenti antiretrovirali e non avevano precedentemente ricevuto una terapia anti-HIV. I ceppi di HIV-1 resistenti all'indinavir sono in grado di mostrare una resistenza pronunciata ad altri inibitori della proteasi: ritonavir, nelfinavir e, in misura minore, saquinavir.

L'indinavir inibisce il citocromo P450, pertanto è necessario evitarne l'uso concomitante con altri farmaci che utilizzano il sistema del citocromo P450 per il metabolismo. La didanosina riduce l'assorbimento dell'indinavir, pertanto si raccomanda di assumere questi due farmaci separatamente a intervalli di 1 ora. Il ketoconazolo inibisce il metabolismo dell'indinavir, pertanto la dose di indinavir deve essere ridotta a 600 mg x 3 volte al giorno. A sua volta, l'indinavir inibisce il metabolismo della rifabutina, il che richiede una riduzione del 50% della dose di rifabutina.

Durante l'assunzione di indinavir si possono osservare complicazioni indesiderate quali diabete, anemia emolitica, nonché nefrolitiasi e disuria, che sono associate alla capacità dell'indinavir di formare cristalli nelle urine.

Nuovi potenziali inibitori della proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2

Amprenavir (141W94) - farmaco antiretrovirale, il più recente potenziale inibitore delle proteasi di HIV-1 e HIV-2, sviluppato da GlaxoSmithKline, approvato per l'uso nella RP. Ha una buona biodisponibilità orale (>70%), è caratterizzato da una lunga emivita (circa 7 ore) e viene prescritto alla dose di 1200 mg 2 volte al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Viene metabolizzato, come altri inibitori delle proteasi, dal sistema del citocromo P450. Ha un buon effetto terapeutico nella tripla terapia con AZT e ZTS. Sono state studiate le combinazioni con altri inibitori delle proteasi (fortovase, indinavir, nelfinavir): in tutti i casi è stata osservata una significativa riduzione della carica virale (AIDS Clinical Care). Regime di amprenavir e ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg due volte al giorno per i pazienti con combinazione di 3 farmaci inefficace. Amprenavir e ritonavir sono stati somministrati con due o tre altri farmaci antivirali. La riduzione delle dosi di amprenavir e ritonavir, ottenuta tramite la loro combinazione, ha ridotto l'effetto tossico di ciascun farmaco ed è risultata efficace secondo i dati clinici e di laboratorio (la carica virale è diminuita di 2 volte rispetto al basale dopo 2,5 mesi, da 4,86 x 1010 log a 2,95 x 1010 log, la conta dei CD4 è aumentata da 187 a 365 x 106 log/l). Tra gli effetti collaterali lievi si sono riscontrati diarrea e aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi.

Boehringer Ingelheim presenta un nuovo inibitore della proteasi, il tapranavir. Tipranavir è attualmente in fase II di sviluppo. È il primo farmaco antiretrovirale di una nuova classe di inibitori non peptidici della proteasi. Gli studi clinici dimostrano che i principali effetti collaterali del farmaco sono manifestazioni gastrointestinali, in particolare la diarrea, che di solito viene trattata con successo.

Sono stati proposti nuovi farmaci antiretrovirali: il lothavir, un inibitore della proteasi che riduce significativamente la carica virale. Il lopinavir in combinazione con un altro inibitore della proteasi, il ritonavir, è chiamato Kaletra. Kaletra è il primo farmaco combinato della classe degli inibitori della proteasi dell'HIV, prodotto da Abbott Laboratories. La combinazione di 133,3 mg di lopinavir e 33,3 mg di ritonavir in una capsula di Kaletra (80 mg di lopinavir e 20 mg di ritonavir in 1 ml di soluzione orale) consente di raggiungere concentrazioni plasmatiche di lopinavir elevate e durature, che forniscono un potente effetto antivirale del farmaco se assunto alla dose di 400/100 mg 2 volte al giorno.

Quando Kaletra è stato somministrato in combinazione con 2 NRTI (d4T e 3TC) a pazienti naive alla terapia antiretrovirale, dopo 144 settimane di trattamento, è stata osservata una riduzione dei livelli di HIV RNA a meno di 400 copie per ml di plasma nel 98% dei casi (analisi RT). Inoltre, l'aumento della conta delle cellule CD4 nei pazienti con conta linfocitaria CD4 inizialmente bassa (meno di 50 cellule per mm³) è stato significativo nel gruppo Kaletra (265 cellule) (gruppo nelfinavir - 198 cellule).

Nei pazienti precedentemente trattati con almeno un inibitore della proteasi dell'HIV (Studio 765), dopo 144 settimane di terapia con Kaletra in combinazione con nevirapina e 1 NRTI, l'86% e il 73% dei casi hanno mostrato una diminuzione dell'HIV RNA a meno di 400 e 40 copie per 1 ml di plasma, rispettivamente (analisi RT).

Interazione con altri farmaci:

• nei pazienti che presentano una diminuzione clinicamente prevedibile della sensibilità del virus al lopinavir (in base ai risultati del trattamento o ai dati di laboratorio), si procede all'aumento della dose di Kaletra a 533 mg/133 mg (4 capsule o 6,5 ml) 2 volte al giorno durante i pasti, se assunto con nevirapina o efavirenz.
• Il dosaggio di altri inibitori della proteasi (PI) deve essere ridotto in caso di assunzione concomitante di Kaletra. Sulla base di un numero limitato di osservazioni, il dosaggio di amprenavir è di 750 mg due volte al giorno, indinavir 600 mg due volte al giorno e saquinavir 800 mg due volte al giorno in associazione a Kaletra. Non sono state determinate dosi ottimali di altri inibitori della proteasi (PI) in associazione a Kaletra, tenendo conto della loro sicurezza ed efficacia.
• Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera di rifabutina (300 mg al giorno) al 75% (dose massima 150 mg a giorni alterni o 150 mg 3 volte a settimana). Quando si prescrive una tale combinazione, è necessario un attento monitoraggio per lo sviluppo di eventi avversi. Potrebbe essere necessario ridurre ulteriormente la dose di rifabutina.
• È richiesto un attento monitoraggio in caso di somministrazione concomitante di Kaletra con inibitori della HMG-CoA reduttasi: pravastatina, fluvastatina o dosi minime di atorvastatina e cerivastatina.

Nello studio 863, il 9% dei pazienti trattati con Kaletra ha manifestato aumenti del colesterolo (>300 mg/dL) e dei trigliceridi (>750 mg/dL).

Nei pazienti con infezione da HIV ed epatite B o C, Kaletra deve essere prescritto con cautela, poiché è stato dimostrato che dopo 60 settimane di trattamento i livelli di ALT sono aumentati nel 12% dei casi (nei pazienti senza epatite virale nel 3% dei casi), il che era del tutto paragonabile alla frequenza degli aumenti di ALT nei pazienti con infezione da HIV ed epatite cronica B e C che hanno ricevuto nelfinavir, il farmaco antiretrovirale più sicuro della classe degli inibitori della proteasi dell'HIV, pari al 17%.

È stata osservata pancreatite in pazienti che assumevano Kaletra. In alcuni casi, i livelli di trigliceridi sono aumentati. Sebbene non sia stata dimostrata una relazione causale tra Kaletra e pancreatite, un aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue può indicare un aumento del rischio di pancreatite. Se un paziente lamenta nausea, vomito, dolore addominale o se vengono rilevati livelli elevati di amilasi o lipasi nel siero, il trattamento con Kaletra e/o altri farmaci antiretrovirali deve essere interrotto. Iperglicemia, diabete mellito e aumento del sanguinamento (in pazienti con emofilia) sono stati segnalati in pazienti in trattamento con inibitori delle proteasi (PI).

Kaletra deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da malattie epatiche, tra cui epatite virale B e C, e con livelli elevati di aminotransferasi.

Moduli di rilascio:

• Capsule di gelatina molle: la dose raccomandata per gli adulti è di 3 capsule 2 volte al giorno durante i pasti; ogni capsula di Kaletra contiene 133,3 mg di lopinavir e 33,3 mg di ritopavir.
• Soluzione orale: la dose raccomandata di soluzione Kaletra per somministrazione orale per pazienti adulti è di 5 ml 2 volte al giorno durante i pasti, la dose raccomandata per i bambini dai 6 mesi ai 12 anni è determinata in base alla superficie corporea del bambino.
• Ogni 5 ml contiene 400 mg di lopinavir e 100 mg di ritonavir. Assumere Kaletra è facile: non ci sono restrizioni dietetiche né requisiti per la quantità di liquidi da assumere.

Nella pratica pediatrica, si raccomanda di prescrivere ai bambini Kaletra (lopinavir e ritonavir) contemporaneamente alla nevirapina.

Uno studio presentato a una conferenza a Glasgow da Julio Montaner sta attivando un regime che comprende due inibitori della proteasi: indinavir 1200 mg e ritonavir 100 mg, oppure indinavir 800 mg + ritonavir 200 mg; oppure saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg una volta al giorno, oppure capetra.

Il profilo farmacocinetico ha permesso lo sviluppo del primo farmaco intratecale per somministrazione monogiornaliera (2 capsule da 200 mg) di atazanavir. In queste condizioni di somministrazione, la concentrazione di atazanavir (zrivada) rimane nell'intervallo di valori superiori a 1C90 per lunghi periodi. Atazanavir ha un profilo di effetti collaterali favorevole, raramente causa la formazione di forme resistenti, è sicuro ed efficace per più di 48 settimane e non causa un aumento dei livelli di lipidi e trigliceridi (M. Fleip, Settimo Simposio Europeo sul Trattamento dell'HIV "For the Rest of Life", Budapest, 1-3 febbraio 2002).

Quindi, l'atazanavir:

• potente, sicuro e ben tollerato,
• in termini di attività antivirale è vicino al nelfinavir,
• può essere combinato con tutti i regimi NRTI di base,
• il minor numero di compresse assunte rispetto agli altri IP,
• A differenza di altri IP, non provoca un aumento dei livelli lipidici,
• profilo di resistenza non identico a quello di altri IP.

Tra i nuovi candidati che potrebbero sostituire gli inibitori della proteasi ci sono ABT 378 e tipranavir.

Tipranavir è una nuova classe di inibitori non peptidici della proteasi dell'HIV-1. Questi inibitori della proteasi hanno dimostrato un'eccellente attività contro una varietà di ceppi di HIV-1 di laboratorio e isolati di pazienti, inclusi quelli resistenti agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa dell'HIV zidovudina e delavirdina. Precedenti esperimenti hanno dimostrato che la combinazione di tipranavir con ritonavir presenta inoltre un moderato effetto antivirale sinergico contro gli isolati di HIV sensibili al ritonavir e una forte sinergia contro gli isolati resistenti al ritonavir.

Tipranavir ha mantenuto un'attività antivirale costante contro gli isolati clinici di HIV resistenti agli inibitori della proteasi e può essere utile in combinazione con altri agenti antiretrovirali nei regimi terapeutici per pazienti nei quali la terapia contenente inibitori della proteasi non ha avuto successo.

Un altro potente nucleoside è l'adefovir, a cui sono sensibili molti ceppi resistenti ai nucleosidi.

Il ruolo degli immunostimolanti come l'interleuchina 2 nel rimodellamento del sistema immunitario richiede ulteriori studi.

Gli studi condotti hanno dimostrato l'elevata efficacia del nuovo inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) – TMS 125. Questi farmaci antiretrovirali sono derivati della diazilpirimidina. Il suo grande vantaggio è la capacità di colpire i ceppi di HIV con mutazioni chiave del gene NNRTI – K103NL1001. TMS 125 esercita una pronunciata soppressione dell'HIV, inibendo significativamente la replicazione virale con effetti collaterali minori. Un ciclo di monoterapia di 7 giorni è stato somministrato a pazienti non precedentemente trattati. Effetti collaterali di TMS 125:

• Dispepsia - (8,3%)
• Mal di testa - (8,3%)
• Eruzione cutanea - (8,3%)
• Aumento di ALT (125-250 unità) - (8,3%)
• Bilirubinemia (22-31 µmol/l) - (8,3%)

Gli inibitori di fusione saranno potenzialmente attivi. Il farmaco antiretrovirale T-20 (Enfuvirtide) è in fase di sperimentazione clinica. Potenziali vantaggi degli inibitori di fusione: efficacia, sicurezza, assenza di resistenza crociata. Potenziali svantaggi: somministrazione parenterale, formazione di anticorpi, costo elevato. Il T-20 si fonde con la gp-41, un marcatore di superficie dell'HIV, rendendo così impossibile il legame dell'HIV alle cellule con il recettore CD4. È importante notare che il T-20 (enfuvirtide) ha un'azione sinergica con gli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della trascrittasi inversa, nonché con le proteasi.