Carenza gonadotropica

L'insufficienza gonadotropica è una forma di infertilità anovulatoria caratterizzata da danni ai collegamenti centrali dell'apparato riproduttivo, che portano a una diminuzione della secrezione di ormoni gonadotropici.

La secrezione di GnRH da parte dell'ipotalamo è fondamentale per stabilire e mantenere la normale funzionalità delle gonadi.

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Epidemiologia

L'insufficienza gonadotropa si verifica nel 15-20% delle donne con amenorrea.

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Fasi

In base ai risultati dello studio ormonale si distinguono i seguenti gradi di gravità dell'insufficienza gonadotropa:

• lieve (LH 3,0–5,0 UI/L, FSH 1,75–3,0 UI/L, estradiolo 50–70 pmol/L);
• media (LH 1,5–3,0 UI/l, FSH 1,0–1,75 UI/l, estradiolo 30–50 pmol/l);
• grave (LH < 1,5 UI/L, FSH < 1,0 UI/L, estradiolo < 30 pmol/L).

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Forme

Si distinguono le seguenti forme di deficit gonadotropico:

• ipotalamico;
• pituitaria.

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Diagnostica carenza gonadotropica

L'assenza di influenza degli estrogeni sul corpo femminile determina i seguenti tratti caratteristici del fenotipo: corporatura eunucoide - alta statura, arti lunghi, scarsa peluria sul pube e nelle ascelle, ipoplasia delle ghiandole mammarie e delle labbra, riduzione delle dimensioni di utero e ovaie. La gravità dei sintomi clinici dipende dal grado di insufficienza gonadotropica.

Clinicamente, l'amenorrea è caratteristica delle pazienti con insufficienza gonadotropa: primaria nel 70% dei casi, secondaria nel 30% dei casi (più caratteristica della forma ipotalamica).

Metodi di ricerca speciali

• La diagnosi viene formulata sulla base dei risultati di uno studio ormonale. In genere, i livelli sierici di LH (< 5 UI/L), FSH (< 3 UI/L) ed estradiolo (< 100 pmol/L) sono bassi, con concentrazioni normali di altri ormoni.
• Ecografia degli organi pelvici (per determinare il grado di ipoplasia dell'utero e delle ovaie).
• Lipidogramma.
• Studio della densità minerale ossea (per identificare e prevenire possibili disturbi sistemici dovuti a ipoestrogenismo a lungo termine).
• Esame dello spermiogramma del coniuge e della pervietà delle tube di Falloppio della donna per escludere altri fattori di infertilità.

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Diagnosi differenziale

Per la diagnosi differenziale delle forme ipotalamiche e ipofisarie di insufficienza gonadotropica, si utilizza un test con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (ad esempio, triptorelina 100 mcg per via endovenosa una volta). Il test è considerato positivo se, in risposta alla somministrazione di farmaci (LS), si osserva un aumento delle concentrazioni di LH e FSH di almeno 3 volte al 30°-45° minuto dell'esame. Un test negativo indica una forma di insufficienza ipofisaria, mentre un test positivo indica una funzionalità ipofisaria preservata e un danno alle strutture ipotalamiche.

Trattamento carenza gonadotropica

Il trattamento dell'infertilità dovuta a insufficienza gonadotropa si effettua in 2 fasi:

• Fase 1 - preparatoria;
• Fase 2: induzione dell'ovulazione.

Nella fase preparatoria, viene eseguita una terapia ormonale sostitutiva ciclica per formare un fenotipo femminile, aumentare le dimensioni dell'utero, proliferare l'endometrio e attivare l'apparato recettoriale negli organi bersaglio, aumentando l'efficacia della successiva stimolazione dell'ovulazione. È preferibile l'uso di estrogeni naturali (estradiolo, valerato di estradiolo) e gestageni (didrogesterone, progesterone). La durata della terapia preparatoria dipende dalla gravità dell'ipogonadismo ed è di 3-12 mesi.

Farmaci di scelta:

• estradiolo per via orale 2 mg 1-2 volte al giorno, ciclo 15 giorni o
• valerato di estradiolo per via orale 2 mg 1-2 volte al giorno, ciclo di 15 giorni, poi
• didrogesterone per via orale 10 mg 1-2 volte al giorno, ciclo 10 giorni o
• Progesterone per via orale 100 mg 2-3 volte al giorno, o per via vaginale 100 mg 2-3 volte al giorno, o per via intramuscolare 250 mg 1 volta al giorno, ciclo di 10 giorni. L'introduzione degli estrogeni inizia dal 3° al 5° giorno della reazione simil-mestruale.

Farmaci alternativi:

Schema 1:

• estradiolo 2 mg una volta al giorno, ciclo 14 giorni, poi
• estradiolo/didrogesterone 2 mg/10 mg una volta al giorno, ciclo di 14 giorni.

Schema 2:

• valerato di estradiolo per via orale 2 mg una volta al giorno, ciclo di 70 giorni, poi
• estradiolo valerato/medrossiprogesterone per via orale 2 mg/20 mg una volta al giorno, ciclo di 14 giorni, poi
• placebo 1 volta al giorno, ciclo di 7 giorni. Schema 3:
• valerato di estradiolo per via orale 2 mg una volta al giorno, ciclo di 11 giorni;
• estradiolo valerato/norgestrel per via orale 2 mg/500 mcg una volta al giorno, ciclo di 10 giorni, poi pausa di 7 giorni.

Dopo il completamento della prima fase si procede all'induzione dell'ovulazione, i cui principi fondamentali sono la scelta adeguata del farmaco e della sua dose iniziale, nonché un attento monitoraggio clinico e di laboratorio del ciclo stimolato.

I farmaci di scelta in questa fase sono le menotropine.

• Menotropine IM 150-300 UI una volta al giorno alla stessa ora dal 3° al 5° giorno della reazione simil-mestruale. La dose iniziale dipende dalla gravità dell'insufficienza gonadotropica. L'adeguatezza della dose viene valutata in base alla dinamica di crescita del follicolo (normalmente 2 mm/giorno). In caso di crescita follicolare lenta, la dose viene aumentata di 75 UI, mentre in caso di crescita troppo rapida, viene ridotta di 75 UI. Il farmaco viene somministrato fino alla formazione di follicoli maturi con un diametro di 18-20 mm, dopodiché viene somministrata una volta sola gonadotropina corionica umana IM 10.000 UI.

Dopo la conferma dell'ovulazione, si supporta la fase luteale del ciclo:

• didrogesterone per via orale 10 mg 1-3 volte al giorno, ciclo 10-12 giorni o
• progesterone per via orale 100 mg 2-3 volte al giorno, o per via vaginale 100 mg 2-3 volte al giorno, o per via intramuscolare 250 mg 1 volta al giorno, ciclo di 10-12 giorni.

In assenza di sintomi di iperstimolazione ovarica è possibile ricorrere a:

• gonadotropina corionica umana per via intramuscolare 1500–2500 UI una volta al giorno nei giorni 3,5 e 7 della fase luteale.

Se il primo ciclo non è efficace, si procede con cicli ripetuti di induzione dell'ovulazione in assenza di cisti ovariche.

Uno schema alternativo per l'induzione dell'ovulazione è l'uso di agonisti del GnRH (efficaci solo nella forma ipotalamica), che vengono somministrati per via endovenosa dal 3° al 5° giorno della reazione simil-mestruale per 20-30 giorni in modalità pulsata (1 dose per 1 minuto ogni 89 minuti) utilizzando un dispositivo speciale. Se il primo ciclo non è efficace, si eseguono cicli ripetuti di induzione dell'ovulazione in assenza di cisti ovariche.

In caso di insufficienza gonadotropa, non è consigliabile ricorrere agli antiestrogeni per indurre l'ovulazione.

Previsione

L'efficacia del trattamento dipende dal grado di insufficienza gonadotropa, dall'età della donna e dall'adeguatezza della terapia preparatoria.

Nella forma ipofisaria di insufficienza gonadotropica, l'induzione dell'ovulazione con menotropine porta alla gravidanza nel 70-90% delle donne.

Nella forma ipotalamica, l'induzione dell'ovulazione con menotropine è efficace nel 70% delle donne, mentre l'induzione con somministrazione pulsatile di un agonista del GnRH è efficace nel 70-80% delle donne.

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