Ipnotici endovenosi non barbiturici

Il gruppo dei cosiddetti anestetici non barbiturici comprende farmaci eterogenei nella struttura chimica e che differiscono per diverse proprietà (propofol, etomidato, sodio oxibato, ketamina). Comune a tutti questi farmaci è la capacità di indurre uno stato ipnotico e la possibilità di somministrazione endovenosa.

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Posto in terapia

Gli ipnotici endovenosi non barbiturici sono utilizzati principalmente per l'induzione, il mantenimento dell'anestesia e la sedazione, alcuni anche per la premedicazione.

Nell'anestesiologia moderna, gli unici concorrenti di questo gruppo di farmaci per l'induzione dell'anestesia sono i barbiturici. Grazie alla loro elevata solubilità nei grassi e alle piccole dimensioni delle molecole, gli ipnotici per via endovenosa penetrano rapidamente nella barriera ematoencefalica e inducono il sonno in un ciclo avambraccio-cervello. Un'eccezione è il sodio oxibato, il cui effetto si sviluppa lentamente. L'induzione può essere accelerata prescrivendo una premedicazione con benzodiazepine, aggiungendo dosi subnarcotiche di barbiturici e acido glutammico. In pediatria, il sodio oxibato può essere prescritto per via orale o rettale come premedicazione. Può essere utilizzato anche durante il taglio cesareo.

Tutti gli ipnotici per via endovenosa possono essere utilizzati con successo per la coinduzione dell'anestesia.

Negli ultimi anni si sono verificati tentativi di ridurre ulteriormente la probabilità di effetti avversi degli ipnotici per via endovenosa. Un modo è sostituire il solvente del farmaco. Un passo importante per prevenire la contaminazione durante l'uso del propofol è stata l'aggiunta di un antisettico: l'etilendiamminotetraacetato (EDTA) a una concentrazione dello 0,005%. L'incidenza di pericolose complicazioni infettive associate all'uso di questo conservante è diminuita significativamente, il che ha costituito la base per la creazione di una nuova forma farmaceutica di propofol (non ancora registrata in Russia). L'effetto batteriostatico del conservante è associato alla formazione di chelati con ioni bivalenti di calcio e magnesio, responsabili della stabilità e della replicazione della cellula microbica. Il profilo farmacocinetico del propofol non cambia. Inoltre, è stato scoperto che l'EDTA lega gli ioni di zinco, ferro e rame e ne aumenta l'escrezione nelle urine, limitando la possibilità di meccanismi di radicali liberi e di una risposta infiammatoria sistemica.

L'uso di emulsioni lipidiche come solventi per diazepam, propofol ed etomidato ha permesso di ridurre al minimo la probabilità dell'effetto irritante dei farmaci sopra menzionati sulle pareti venose senza alterarne la farmacocinetica e la farmacodinamica. Ciò è dovuto all'utilizzo nell'emulsione non solo di trigliceridi a catena lunga, ma anche di trigliceridi a catena media, che dissolvono meglio il principio attivo, riducendone la "frazione libera" responsabile dell'irritazione venosa.

Utilizzando un'emulsione lipidica per sciogliere l'etomidato, anche le reazioni di eccitazione e la probabilità di emolisi del glicole propilenico sono meno comuni. Inoltre, la probabilità di alterazioni dello spettro lipidico ematico dovute all'introduzione di trigliceridi è ridotta. Tuttavia, quando si utilizzano farmaci contenenti lipidi, è necessario osservare rigorosamente le norme asettiche. Sono in corso tentativi di creare solventi privi di grassi per il propofol (ad esempio, ciclodestrine).

Un altro modo per ridurre la frequenza delle reazioni avverse è isolare l'isomero attivo dalla miscela racemica. Analogamente ai barbiturici e all'etomidato, la molecola di ketamina presenta un centro chirale asimmetrico, che rende possibile l'esistenza di due isomeri ottici o enantiomeri: S-(+) e R-(-). Essi differiscono significativamente nelle proprietà farmacologiche, il che conferma la loro interazione con recettori specifici. È stato dimostrato che l'enantiomero 5-(+) ha una maggiore affinità per i recettori NMDA e oppioidi.

Il più diffuso è una miscela racemica dei due isomeri in quantità equivalenti. Recentemente, in diversi Paesi è stato reso disponibile l'enantiomero S puro della ketamina, che si distingue per il fatto che, in quantità equivalenti, provoca un'analgesia più pronunciata, ha un metabolismo e un'eliminazione più rapidi e una probabilità leggermente inferiore di reazioni mentali indesiderate al momento del recupero. La clearance della ketamina S-(+) pura è superiore a quella della ketamina racemica.

Nonostante la dose somministrata sia dimezzata (potenza equianestetica), l'isomero S-(+) ha effetti collaterali simili sulla circolazione sanguigna. Il suo costo elevato rappresenta un ostacolo importante alla sua diffusione.

Il propofol, disponibile in soluzione al 2%, è particolarmente indicato per la sedazione. Il suo utilizzo comporta un carico metabolico (dovuto a una minore quantità di lipidi) e idrico inferiore rispetto alla tradizionale soluzione all'1%.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

L'esatto meccanismo d'azione degli ipnotici per via endovenosa non è del tutto chiaro. Tuttavia, la maggior parte dei dati indica che agiscono su diverse aree del SNC. Le principali ipotesi sono legate all'attivazione di fattori inibitori (recettori GABAA) o al blocco di fattori attivanti (recettori del glutammato sottotipo cationico-selettivo n-metil-β-aspartato (NMDA)).

Tutti gli anestetici (inalatori e non inalatori) vengono solitamente valutati anche in base alla loro capacità di proteggere il cervello dall'ipossia. Nel contesto dell'ictus ischemico acuto, il propofol dimostra un effetto cerebroprotettivo paragonabile a quello dell'alotano o del tiopentale sodico. Probabilmente, i neuroni sono protetti grazie alla stabilizzazione delle concentrazioni di ATP ed elettroliti. Tuttavia, le buone proprietà neuroprotettive del propofol e dell'etomidato non sono confermate da tutti i ricercatori. Esistono dati sulla loro debole protezione anti-ischemica delle strutture del tronco encefalico. L'unico fatto indiscutibile è che il propofol e l'etomidato, come i barbiturici, riducono MC e PMO2. Tuttavia, le proprietà neuroprotettive dell'antagonista di questi recettori, la ketamina, non sono state dimostrate in clinica. Inoltre, essa (come altri antagonisti dei recettori NMDA) può mostrare un effetto neurotossico.

Farmacocinetica

La caratteristica principale della farmacocinetica degli ipnotici per via endovenosa è l'assenza di dipendenza tra l'entità della dose somministrata, la sua concentrazione ematica e l'intensità dell'effetto terapeutico. In pratica, ciò si manifesta in una significativa variabilità (fino a 2-5 volte) del fabbisogno individuale di farmaci e nella scarsa prevedibilità dell'effetto, che crea difficoltà nella selezione delle dosi.

La farmacocinetica degli ipnotici per via endovenosa è influenzata da numerosi fattori.

• pH. La maggior parte degli ipnotici per via endovenosa sono basi deboli o acidi deboli. Nel plasma sanguigno e nei tessuti corporei, sono presenti in forma ionizzata e non ionizzata in un rapporto che dipende dal loro pKa e dal pH dell'ambiente. In forma non ionizzata, i farmaci si legano più facilmente alle proteine plasmatiche e penetrano le barriere tissutali, in particolare nel cervello, il che riduce la loro disponibilità per il successivo metabolismo. Le variazioni del pH plasmatico hanno un effetto ambiguo sulla cinetica dei farmaci. Pertanto, l'acidosi aumenta il grado di ionizzazione delle basi dei farmaci e ne riduce la penetrazione nel tessuto cerebrale. Al contrario, la ionizzazione dei farmaci più acidi in condizioni acidificanti diminuisce, il che facilita la loro maggiore penetrazione nel sistema nervoso centrale.
• Legame proteico. I farmaci con basi deboli si legano all'albumina, alla glicoproteina alfa-acida e alle lipoproteine, limitando l'accesso del farmaco ai siti recettoriali. Esempi di elevato legame proteico plasmatico sono il propofol e il pregnanolone (fino al 98%). Solo la metà o meno di questi farmaci si lega all'albumina plasmatica, mentre il resto si lega principalmente alla glicoproteina alfa-acida. In condizioni come malattie infiammatorie, infarto del miocardio, insufficienza renale, cancro avanzato, interventi chirurgici recenti e artrite reumatoide, si può verificare un aumento del contenuto di glicoproteina alfa-acida e un aumento del legame del farmaco. Un aumento della frazione legata del farmaco porta a una diminuzione del suo volume di distribuzione e, contemporaneamente, a una diminuzione della clearance, con conseguente possibile invarianza del T1/2P. La gravidanza e l'assunzione di contraccettivi orali, al contrario, possono ridurre il contenuto di glicoproteina alfa-acida. La diluizione delle proteine plasmatiche aumenta la frazione libera del farmaco.
• Dose. Gli ipnotici per via endovenosa a dosi clinicamente accettabili vengono solitamente eliminati tramite una cinetica di primo ordine (dipendente dalla concentrazione del farmaco). Tuttavia, dosi ripetute o infusioni prolungate possono alterare significativamente la farmacocinetica. Il T1/2p varia meno nel contesto di infusioni prolungate di etomidato e propofol. Se dopo una singola somministrazione, le concentrazioni del farmaco nel sangue e nel cervello diminuiscono rapidamente a causa della ridistribuzione nei tessuti e la durata d'azione è determinata dalla velocità di ridistribuzione dell'ipnotico, allora con l'introduzione di dosi elevate o ripetute, le concentrazioni plasmatiche del farmaco rimangono a un livello clinicamente significativo anche dopo la ridistribuzione. In questo caso, la durata d'azione è determinata dalla velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo, che richiede un tempo più lungo.
• Età. Con l'età, la farmacocinetica del farmaco diventa suscettibile all'influenza di vari fattori, come l'aumento del tessuto adiposo, la riduzione del legame proteico, la riduzione del flusso ematico epatico e dell'attività degli enzimi epatici. Nei neonati, la clearance del farmaco è ridotta e il T1/2β è prolungato a causa della riduzione del flusso ematico epatico e dello sviluppo insufficiente degli enzimi epatici. Un aumento degli effetti può essere dovuto a uno scarso sviluppo della barriera ematoencefalica e a un migliore passaggio del farmaco nel cervello. Bassi livelli di glicoproteina acida alfa2 nei neonati e nei lattanti portano anche a un aumento degli effetti degli anestetici, a un aumento del volume di distribuzione e a un'eliminazione più lenta.
• Flusso epatico. Il flusso epatico è normalmente di circa 20 ml/kg/min. I farmaci con bassa clearance (inferiore a 10 ml/kg/min), come tiopentale sodico, diazepam e lorazepam, tendono a essere meno influenzati dalle variazioni del flusso epatico. Gli ipnotici con clearance prossima a quella del flusso epatico, come propofol ed etomidato, sono sensibili alle riduzioni del flusso epatico. Interventi chirurgici addominali importanti possono ridurre il flusso epatico e la clearance del farmaco, prolungandone il T1/2beta. La maggior parte degli ipnotici può causare ipotensione dose-dipendente, che può anche contribuire alla riduzione del flusso epatico.
• Le malattie epatiche possono alterare la farmacocinetica attraverso diversi meccanismi. Le malattie epatiche possono ridurre i livelli di proteine plasmatiche e aumentare l'acqua corporea totale. L'epatite virale e la cirrosi colpiscono la zona pericentrale dei lobuli epatici e riducono i processi ossidativi del metabolismo dei farmaci. L'epatite cronica attiva e la cirrosi biliare primitiva colpiscono la zona periportale e hanno un effetto inibitorio relativamente limitato sul metabolismo dei farmaci. La cinetica di alcuni farmaci, come il propofol, che vengono metabolizzati extraepaticamente, è meno influenzata dalle malattie epatiche. L'iperbilirubinemia e l'ipoalbuminemia possono aumentare la sensibilità a molti anestetici per via endovenosa, in particolare agli ipnotici con elevato legame proteico. La bilirubina compete per i siti di legame sull'albumina e porta a un aumento della frazione libera del farmaco. Gli alcolisti cronici possono richiedere dosi più elevate di anestetici, il che è apparentemente correlato all'effetto stimolante dell'alcol sugli enzimi ossidativi microsomiali del sistema del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo.
• Malattia renale. Poiché gli anestetici EV sono solitamente liposolubili, la loro escrezione non dipende direttamente dalla funzionalità renale. Tuttavia, i loro metaboliti attivi, solitamente idrosolubili, possono essere molto sensibili al deterioramento della funzionalità renale. L'insufficienza renale non rappresenta un problema significativo per la maggior parte dei farmaci utilizzati per l'induzione dell'anestesia EV, poiché i loro metaboliti sono solitamente inattivi e non tossici.
• Obesità. Poiché gli anestetici per via endovenosa sono solitamente altamente lipofili, possono accumularsi in quantità maggiori nel tessuto adiposo e, pertanto, avere un volume di distribuzione maggiore, una clearance ridotta e un T1/2 più lungo nella fase di eliminazione. Pertanto, è più corretto dosare il farmaco in base alla massa corporea magra (corretta).
• Barriera placentare. L'intensità del passaggio del farmaco attraverso la placenta è determinata da molti fattori: la superficie totale della membrana placentare e il suo spessore, il flusso sanguigno utero-placentare, l'età gestazionale, il tono uterino, le dimensioni delle molecole del farmaco, la loro solubilità nei lipidi, il legame proteico, il grado di ionizzazione, il gradiente di concentrazione, ecc. A parità di altre condizioni, gli anestetici per via endovenosa penetrano facilmente la barriera placentare e possono avere un effetto farmacologico sul feto e sul neonato.