Propofol

Il propofol è uno degli anestetici endovenosi più recentemente introdotti nella pratica clinica. È un derivato alchilfenolo (2,6-diisopropilfenolo), preparato come emulsione all'1% contenente il 10% di olio di soia, il 2,25% di glicerolo e l'1,2% di fosfatide d'uovo. Sebbene il propofol non sia un anestetico ideale, ha ottenuto un meritato riconoscimento da parte degli anestesisti di tutto il mondo grazie alle sue proprietà farmacocinetiche uniche. Il suo utilizzo più diffuso è limitato solo dal suo costo elevato.

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Propofol: posto in terapia

La ricerca di un anestetico ideale ha portato alla creazione del propofol. È caratterizzato da un inizio rapido e graduale dell'effetto ipnotico, dalla creazione di condizioni ottimali per la ventilazione con maschera, la laringoscopia e l'inserimento di una via aerea laringea. A differenza di barbiturici, BD, ketamina e sodio oxibato, il propofol viene somministrato solo per via endovenosa come bolo (preferibilmente per titolazione) o infusione (fleboclisi o infusione con pompa). Come con altri anestetici, la scelta della dose e la velocità di insorgenza del sonno dopo la somministrazione di propofol sono influenzate da fattori quali la presenza di premedicazione, la velocità di somministrazione, l'età avanzata e senile, la gravità delle condizioni del paziente e l'associazione con altri farmaci. Nei bambini, la dose di induzione del propofol è superiore a quella degli adulti a causa delle differenze farmacocinetiche.

Per mantenere l'anestesia, il propofol viene utilizzato come ipnotico di base in combinazione con un anestetico inalatorio o un altro anestetico endovenoso (IVAA). Viene somministrato in bolo in piccole dosi di 10-40 mg ogni pochi minuti, a seconda delle esigenze cliniche, oppure in infusione, sicuramente preferibile per la creazione di una concentrazione stabile del farmaco nel sangue e la maggiore praticità. Il regime di somministrazione classico degli anni '80, 10-8-6 mg/kg/h (dopo un bolo di 1 mg/kg, infusione per 10 minuti a una velocità di 10 mg/kg/h, nei successivi 10 minuti - 8 mg/kg/h, quindi - 6 mg/kg/h), è attualmente meno utilizzato, poiché non consente un rapido aumento della concentrazione di propofol nel sangue, la quantità del bolo non è sempre facile da determinare e, se necessario, per ridurre la profondità dell'anestesia interrompendo l'infusione; è difficile stabilire il momento opportuno per la sua ripresa.

Rispetto ad altri farmaci per l'anestesia, la farmacocinetica del propofol è ben modellata. Questo è stato un prerequisito per l'implementazione pratica del metodo di infusione di propofol a concentrazione ematica target (TBC) mediante la creazione di perfusori a siringa con microprocessori integrati. Tale sistema solleva l'anestesista da complessi calcoli aritmetici per creare la concentrazione desiderata del farmaco nel sangue (ovvero, la scelta delle velocità di infusione), consente un'ampia gamma di velocità di somministrazione, dimostra chiaramente l'effetto di titolazione e guida nel momento del risveglio all'interruzione dell'infusione, combinando facilità d'uso e controllabilità della profondità dell'anestesia.

Il propofol si è dimostrato efficace in anestesiologia cardiaca grazie alla stabilità emodinamica intra e postoperatoria e alla riduzione della frequenza di episodi ischemici. Negli interventi chirurgici a cervello, colonna vertebrale e midollo spinale, l'uso del propofol consente, se necessario, di eseguire un test di risveglio, il che lo rende un'alternativa all'anestesia inalatoria.

Il propofol è il farmaco di prima scelta per l'anestesia in ambito ambulatoriale grazie alla rapidità di risveglio, al ripristino dell'orientamento e dell'attivazione, caratteristiche paragonabili a quelle dei migliori rappresentanti degli anestetici inalatori, nonché alla bassa probabilità di PONV. Il rapido ripristino del riflesso di deglutizione contribuisce a un'assunzione di cibo più rapida e sicura.

Un altro campo di applicazione degli ipnotici non barbiturici per via endovenosa è la sedazione durante interventi chirurgici in anestesia regionale, durante procedure terapeutiche e diagnostiche di breve durata, nonché nelle unità di terapia intensiva.

Il propofol è considerato uno dei migliori farmaci per la sedazione. È caratterizzato dal rapido raggiungimento del livello di sedazione desiderato mediante titolazione e dal rapido recupero della coscienza anche con lunghi periodi di infusione. Viene utilizzato anche per la sedazione controllata dal paziente, presentando vantaggi rispetto al midazolam.

Il propofol ha buone proprietà come agente induttivo, un ipnotico controllato durante la fase di mantenimento e le migliori caratteristiche di recupero dopo l'anestesia. Tuttavia, il suo uso in pazienti con deficit di BCC e depressione circolatoria è pericoloso.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Si ritiene che il propofol stimoli la subunità beta del recettore GABA attivando i canali ionici del cloro. Inoltre, inibisce anche i recettori NMDA.

Il principale meccanismo d'azione dell'etomidato è probabilmente correlato al sistema GABA. In questo caso, le subunità alfa, gamma, beta1 e beta2 del recettore GABA sono particolarmente sensibili. Anche il meccanismo dell'azione sedativa e ipnotica degli steroidi è associato alla modulazione dei recettori GABA.

Effetto sul sistema nervoso centrale

Il propofol non ha attività analgesica ed è quindi considerato principalmente un ipnotico. In assenza di altri farmaci (oppioidi, miorilassanti), anche a dosi relativamente elevate, si possono osservare movimenti involontari degli arti, soprattutto in caso di stimolazione traumatica. La concentrazione di propofol alla quale il 50% dei pazienti non mostra alcuna reazione a un'incisione cutanea è molto elevata e ammonta a 16 μg/ml di sangue. A titolo di confronto: in presenza di ossido di diazoto al 66%, scende a 2,5 μg/ml e, con premedicazione con morfina, a 1,7 μg/ml.

A seconda della dose utilizzata, il propofol provoca sedazione, amnesia e sonno. L'addormentamento è graduale, senza risveglio. Al risveglio, i pazienti si sentono generalmente soddisfatti dell'anestesia, sono compiacenti e talvolta riferiscono allucinazioni e sogni sessuali. Nella sua capacità di causare amnesia, il propofol è simile al midazolam e superiore al tiopentale sodico.

Effetto sul flusso sanguigno cerebrale

Dopo l'introduzione del propofol in pazienti con pressione intracranica normale, questa diminuisce di circa il 30% e la PPC diminuisce leggermente (del 10%). Nei pazienti con pressione intracranica aumentata, la sua diminuzione è più pronunciata (30-50%); anche la diminuzione della PPC è più evidente. Per prevenire un aumento di questi parametri durante l'intubazione tracheale, è necessario somministrare oppioidi o una dose aggiuntiva di propofol. Il propofol non modifica l'autoregolazione dei vasi cerebrali in risposta alle variazioni della pressione arteriosa sistemica e dei livelli di anidride carbonica. A parità delle principali costanti metaboliche cerebrali (glucosio, lattato), il PM02 diminuisce in media del 35%.

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Immagine elettroencefalografica

Durante l'uso di propofol, l'EEG è caratterizzato da un iniziale aumento del ritmo os seguito da una predominanza dell'attività delle onde y e 9. Con un aumento significativo della concentrazione del farmaco nel sangue (oltre 8 μg/ml), l'ampiezza delle onde diminuisce sensibilmente e compaiono periodicamente picchi di soppressione. In generale, le alterazioni dell'EEG sono simili a quelle che si verificano durante l'uso di barbiturici.

La concentrazione di propofol nel sangue, la capacità di rispondere agli stimoli e la presenza di ricordi sono ben correlate con i valori del BIS. Il propofol causa una diminuzione dell'ampiezza delle risposte corticali precoci e aumenta leggermente la latenza dei SSEP e dei MEP. L'effetto del propofol sui MEP è più pronunciato di quello dell'etomidato. Il propofol causa una diminuzione dose-dipendente dell'ampiezza e un aumento della latenza dei SEP a latenza media. È importante notare che è uno di quei farmaci che forniscono il più alto contenuto informativo tra le opzioni sopra menzionate per l'elaborazione dei segnali dell'attività elettrica cerebrale durante l'anestesia.

Le informazioni sull'effetto del propofol sull'attività EEG convulsiva ed epilettiforme sono in gran parte contraddittorie. Diversi ricercatori gli hanno attribuito sia proprietà anticonvulsivanti sia, al contrario, la capacità di causare crisi epilettiche gravi. In generale, va riconosciuto che la probabilità di attività convulsiva in concomitanza con l'uso di propofol è bassa, anche nei pazienti con epilessia.

Numerosi studi hanno confermato le proprietà antiemetiche di dosi subipnotiche di propofol, anche durante la chemioterapia. Questo lo distingue da tutti gli altri anestetici utilizzati. Il meccanismo d'azione antiemetica del propofol non è del tutto chiaro. Esistono prove della sua assenza di effetto sui recettori della dopamina B2 e del non coinvolgimento dell'emulsione lipidica in questo effetto. A differenza di altri ipnotici per via endovenosa (ad esempio, il tiopentale sodico), il propofol deprime i centri sottocorticali. Si ipotizza che il propofol modifichi le connessioni sottocorticali o deprima direttamente il centro del vomito.

Naturalmente, con l'anestesia multicomponente, in particolare con l'uso di oppioidi, la capacità del propofol di prevenire la PONV è ridotta. Molto dipende anche da altri fattori di rischio per l'insorgenza di PONV (le caratteristiche del paziente stesso, il tipo di intervento chirurgico). A parità di altre condizioni, l'incidenza della sindrome PONV è significativamente inferiore quando si utilizza il propofol come ipnotico di base, ma un aumento della durata dell'anestesia con propofol e oppioidi ne annulla il vantaggio dichiarato rispetto all'anestesia con tiopentale e isoflurano.

Sono stati segnalati casi di riduzione del prurito in caso di colestasi e durante l'uso di oppioidi in concomitanza con l'introduzione di dosi subipnotiche di propofol. Questo effetto è probabilmente associato alla capacità del farmaco di sopprimere l'attività del midollo spinale.

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Effetto sul sistema cardiovascolare

Durante l'induzione dell'anestesia, il propofol causa vasodilatazione e depressione miocardica. Indipendentemente dalla presenza di patologie cardiovascolari concomitanti, la somministrazione di propofol provoca una significativa riduzione della pressione arteriosa (sistolica, diastolica e media), una riduzione del volume sistolico (SV) (di circa il 20%), dell'indice cardiaco (CI) (di circa il 15%), delle resistenze vascolari periferiche totali (TPVR) (del 15-25%) e dell'indice di lavoro sistolico del ventricolo sinistro (LVSI) (di circa il 30%). Nei pazienti con valvulopatia cardiaca, riduce sia il pre- che il postcarico. Il rilassamento delle fibre muscolari lisce di arteriole e vene si verifica a causa dell'inibizione della vasocostrizione simpatica. L'effetto inotropo negativo può essere associato a una diminuzione dei livelli di calcio intracellulare.

L'ipotensione può essere più pronunciata nei pazienti con ipovolemia, insufficienza ventricolare sinistra e negli anziani, e dipende direttamente dalla dose somministrata e dalla concentrazione plasmatica del farmaco, dalla velocità di somministrazione, dalla presenza di premedicazione e dall'uso contemporaneo di altri farmaci per la coinduzione. La concentrazione massima di propofol nel plasma dopo una dose in bolo è significativamente più elevata rispetto alla somministrazione per infusione, pertanto la riduzione della pressione arteriosa è più pronunciata con la somministrazione in bolo della dose calcolata.

In risposta alla laringoscopia diretta e all'intubazione tracheale, si verifica un aumento della pressione sanguigna, ma l'entità di questa reazione pressoria è inferiore rispetto ai barbiturici. Il propofol è il miglior ipnotico endovenoso, in grado di prevenire la risposta emodinamica all'inserimento di una maschera laringea. Immediatamente dopo l'induzione dell'anestesia, la pressione intraoculare diminuisce significativamente (del 30-40%) e si normalizza dopo l'intubazione tracheale.

È caratteristico che, durante l'uso del propofol, il baroriflesso protettivo venga soppresso in risposta all'ipotensione. Il propofol sopprime l'attività del sistema nervoso simpatico in modo più significativo rispetto a quello parasimpatico. Non influisce sulla conduttività e sulla funzionalità dei nodi senoatriale e atrioventricolare.

Sono stati segnalati rari casi di bradicardia grave e asistolia a seguito di somministrazione di propofol. È opportuno sottolineare che si trattava di pazienti adulti sani sottoposti a profilassi anticolinergica. Il tasso di mortalità correlato alla bradicardia è di 1,4 casi su 100.000 dopo somministrazione di propofol.

Durante il mantenimento dell'anestesia, la PA rimane ridotta del 20-30% rispetto al livello iniziale. Con l'uso isolato di propofol, l'OPSS si riduce al 30% del livello iniziale, mentre SOS e CI non cambiano. Con l'uso combinato di ossido di diazoto o oppioidi, al contrario, SOS e CI diminuiscono con una variazione insignificante dell'OPSS. Pertanto, la soppressione della reazione riflessa simpatica in risposta all'ipotensione viene preservata. Il propofol riduce il flusso ematico coronarico e il consumo di ossigeno miocardico, mentre il rapporto apporto/consumo rimane invariato.

A causa della vasodilatazione, il propofol sopprime la capacità di termoregolazione, provocando ipotermia.

Effetto sul sistema respiratorio

Dopo l'introduzione del propofol, si osserva una marcata riduzione del VO2 e un aumento a breve termine del FR. Il propofol causa arresto respiratorio, la cui probabilità e durata dipendono dalla dose, dalla velocità di somministrazione e dalla presenza di premedicazione. L'apnea dopo l'introduzione di una dose di induzione si verifica nel 25-35% dei casi e può durare più di 30 secondi. La durata dell'apnea aumenta con l'aggiunta di oppioidi alla premedicazione o all'induzione.

Il propofol ha un effetto più duraturo sul RV che sul RR. Come altri anestetici, provoca una riduzione della risposta del centro respiratorio ai livelli di anidride carbonica. Tuttavia, a differenza degli anestetici inalatori, il raddoppio della concentrazione plasmatica di propofol non porta a un ulteriore aumento della PaCOa. Come con i barbiturici, la PaO2 non cambia significativamente, ma la risposta ventilatoria all'ipossia viene soppressa. Il propofol non sopprime la vasocostrizione ipossica durante la ventilazione monopolmonare. Con infusione prolungata, comprese dosi di sedativi, RV e RR rimangono ridotti.

Il propofol ha un certo effetto broncodilatatore, anche nei pazienti con BPCO. Ma in questo è significativamente inferiore all'alotano. Il laringospasmo è improbabile.

Effetti sul tratto gastrointestinale e sui reni

Il propofol non altera significativamente la motilità gastrointestinale o la funzionalità epatica. Una diminuzione del flusso ematico epatico si verifica a causa di una diminuzione della pressione sanguigna sistemica. Con un'infusione prolungata, è possibile un cambiamento del colore dell'urina (tinta verde dovuta alla presenza di fenoli) e della sua trasparenza (torbidità dovuta ai cristalli di acido urico), ma ciò non altera la funzionalità renale.

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Effetto sulla risposta endocrina

Il propofol non influisce in modo significativo sulla produzione di cortisolo, aldosterone, renina o sulla risposta alle variazioni della concentrazione di ACTH.

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Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

Come il tiopentale sodico, il propofol non interferisce con la trasmissione neuromuscolare bloccata dai miorilassanti. Non provoca tensione muscolare e sopprime i riflessi faringei, creando le condizioni ottimali per il posizionamento della maschera laringea e l'intubazione tracheale dopo la somministrazione del solo propofol. Tuttavia, aumenta la probabilità di aspirazione nei pazienti a rischio di vomito e rigurgito.

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Altri effetti

Il propofol possiede proprietà antiossidanti simili alla vitamina E. Questo effetto potrebbe essere in parte correlato alla struttura fenolica del farmaco. I radicali fenolici del propofol hanno un effetto inibitorio sui processi di perossidazione lipidica. Il propofol limita il flusso di ioni calcio nelle cellule, fornendo così un effetto protettivo sull'apoptosi cellulare indotta dal calcio.

Il sodio oxibato possiede spiccate proprietà antiipossiche sistemiche e radioprotettive, aumentando la resistenza all'acidosi e all'ipotermia. Il farmaco è efficace nell'ipossia locale, in particolare nell'ipossia retinica. Dopo la somministrazione, entra attivamente nel metabolismo cellulare, motivo per cui è definito un ipnotico metabolico.

Il propofol non provoca ipertermia maligna. L'uso di propofol ed etomidato nei pazienti con porfiria ereditaria è sicuro.

Tolleranza e dipendenza

Si può verificare tolleranza al propofol con anestesie ripetute o infusioni di più giorni per la sedazione. Sono stati segnalati casi di dipendenza da propofol.

Farmacocinetica

Il propofol viene somministrato per via endovenosa, il che consente il rapido raggiungimento di elevate concentrazioni ematiche. La sua elevatissima solubilità nei grassi determina una rapida penetrazione del farmaco nel cervello e il raggiungimento di concentrazioni di equilibrio. L'inizio dell'azione corrisponde a un ciclo di circolazione avambraccio-cervello. Dopo la dose di induzione, l'effetto massimo si verifica in circa 90 secondi; l'anestesia dura 5-10 minuti.

La durata dell'effetto della maggior parte degli ipnotici per via endovenosa dipende in larga misura dalla dose somministrata ed è determinata dalla velocità di ridistribuzione dal cervello e dal sangue agli altri tessuti. La farmacocinetica del propofol a diverse dosi viene descritta utilizzando un modello a due o tre settori (a tre camere), indipendentemente dalla dimensione del bolo somministrato. Quando si utilizza un modello a due camere, il T½ iniziale del propofol nella fase di distribuzione è compreso tra 2 e 8 minuti, il T½ nella fase di eliminazione è compreso tra 1 e 3 ore. Il modello cinetico a tre settori è rappresentato da un'equazione triesponenziale e include la distribuzione primaria rapida, la ridistribuzione lenta e la distribuzione intersettoriale, tenendo conto dell'inevitabile accumulo di farmaci. Il T½ del propofol nella fase iniziale di distribuzione rapida varia da 1 a 8 minuti, nella fase di distribuzione lenta tra 30 e 70 minuti e nella fase di eliminazione varia da 4 a 23 ore. Questo T1/2 più lungo nella fase di eliminazione riflette più accuratamente il lento ritorno del farmaco dai tessuti scarsamente perfusi al settore centrale per la successiva eliminazione. Tuttavia, non influisce sulla velocità di risveglio. In caso di infusione prolungata, è importante tenere conto del T1/2 del farmaco, sensibile al contesto.

Il volume di distribuzione del propofol immediatamente dopo l'iniezione non è molto elevato ed è di circa 20-40 l, ma allo stato stazionario aumenta e oscilla tra 150 e 700 l nei volontari sani, e negli anziani può raggiungere i 1900 l. I farmaci sono caratterizzati da un'elevata clearance dal settore centrale e da un lento ritorno dai tessuti scarsamente perfusi. Il metabolismo principale avviene nel fegato, dove il propofol forma metaboliti inattivi idrosolubili (glucuronide e solfato). Fino al 2% del farmaco viene escreto immodificato nelle feci e meno dell'1% nelle urine. Il propofol è caratterizzato da un'elevata clearance totale (1,5-2,2 l/min), superiore al flusso ematico epatico, il che indica vie metaboliche extraepatiche (probabilmente attraverso i polmoni).

Pertanto, la cessazione precoce dell'effetto ipnotico del propofol è dovuta alla rapida distribuzione in un ampio volume di tessuti farmacologicamente inattivi e al metabolismo intensivo, che supera il suo lento ritorno al settore centrale.

La farmacocinetica del propofol è influenzata da fattori quali età, sesso, patologie concomitanti, peso corporeo e farmaci concomitanti. Nei pazienti anziani, il volume della camera centrale e la clearance del propofol sono inferiori rispetto agli adulti. Nei bambini, al contrario, il volume della camera centrale è maggiore (del 50%) e la clearance è maggiore (del 25%) se calcolata in base al peso corporeo. Pertanto, le dosi di propofol devono essere ridotte nei pazienti anziani e aumentate nei bambini. Tuttavia, va notato che i dati sulle variazioni delle dosi di induzione del propofol negli anziani non sono così convincenti come nel caso delle benzodiazepine. Nelle donne, i valori del volume di distribuzione e della clearance sono più elevati, sebbene il T1/2 non differisca da quello degli uomini. Nelle malattie epatiche, il volume della camera centrale e il volume di distribuzione del propofol aumentano, mentre il T1/2 è leggermente prolungato e la clearance non cambia. Riducendo il flusso ematico epatico, il propofol può rallentare la propria clearance. Ma ancora più importante è il suo effetto sulla ridistribuzione tra i tessuti, riducendo il volume sistolico (SV). È importante tenere presente che, utilizzando il dispositivo a infrarossi, il volume della camera centrale aumenta e, di conseguenza, la dose iniziale richiesta del farmaco.

L'effetto degli oppioidi sulla cinetica del propofol è ampiamente contraddittorio e individuale. Esistono prove che un singolo bolo di fentanil non modifichi la farmacocinetica del propofol. Secondo altri dati, il fentanil può ridurre il volume di distribuzione e la clearance totale del propofol, riducendone l'assorbimento polmonare.

Il tempo necessario affinché le concentrazioni di propofol si dimezzino dopo un'infusione di 8 ore è inferiore a 40 minuti. E poiché le velocità di infusione utilizzate clinicamente richiedono in genere che le concentrazioni di propofol siano ridotte a meno del 50% di quelle necessarie per mantenere l'anestesia o la sedazione, il recupero della coscienza è rapido anche dopo infusioni prolungate. Pertanto, insieme all'etomidato, il propofol è più adatto di altri ipnotici per infusioni prolungate in anestesia o sedazione.

Controindicazioni

Una controindicazione assoluta all'uso del propofol è l'intolleranza a questo farmaco o ai suoi componenti. Una controindicazione relativa è l'ipovolemia di varia origine, l'aterosclerosi coronarica e cerebrale grave, condizioni in cui una riduzione della pressione arteriosa centrale (CPP) è indesiderata. Il propofol non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza e per l'anestesia in ostetricia (ad eccezione dell'interruzione di gravidanza).

Il propofol non è utilizzato per l'anestesia nei bambini di età inferiore ai 3 anni e per la sedazione in terapia intensiva nei bambini di tutte le età, poiché il suo coinvolgimento in diversi esiti fatali in questa fascia d'età è ancora in fase di studio. L'uso di una nuova formulazione di propofol contenente una miscela di trigliceridi a catena lunga e media è consentito a partire dall'età di un mese. L'uso di etomidato è controindicato nei pazienti con insufficienza surrenalica. A causa della soppressione della produzione di corticosteroidi e mineralcorticoidi, è controindicato per la sedazione a lungo termine in terapia intensiva. L'uso di etomidato è considerato inappropriato nei pazienti ad alto rischio di nausea e vomito postoperatori (PONV).

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Tollerabilità ed effetti collaterali

Propofol ed etomidato sono generalmente ben tollerati dai pazienti. Tuttavia, in molti casi, i pazienti si sentono deboli e affaticati per un certo periodo dopo l'anestesia con etomidato. La maggior parte degli effetti avversi del propofol è correlata al sovradosaggio e all'ipovolemia iniziale.

Dolore all'inserimento

Il propofol e il pregnenolone causano dolore moderato.

Con la somministrazione di propofol, il dolore è minore rispetto all'etomidato, ma maggiore rispetto al tiopentale sodico. Il dolore si riduce utilizzando vene di diametro maggiore, con la somministrazione preliminare (20-30 secondi) di lidocaina all'1%, altri anestetici locali (prilocaina, procaina) o oppioidi ad azione rapida (alfentanil, remifentanil). È possibile miscelare propofol con lidocaina (0,1 mg/kg). Un effetto leggermente inferiore si ottiene con l'applicazione preliminare (1 ora) di una crema contenente il 2,5% di lidocaina e il 2,5% di prilocaina sulla zona interessata dalla somministrazione di propofol. Il dolore si riduce con la somministrazione preliminare di 10 mg di labetalolo o 20 mg di ketamina. La tromboflebite è rara (< 1%). I tentativi di creare un solvente non lipidico per il propofol si sono finora rivelati infruttuosi a causa dell'elevata incidenza di tromboflebite causata dal solvente (fino al 93%). La somministrazione paravascolare del farmaco causa eritema, che si risolve senza trattamento. La somministrazione intra-arteriosa accidentale di propofol è accompagnata da forte dolore, ma non provoca danni all'endotelio vascolare.

Depressione respiratoria

Quando si usa il propofol, l'apnea si verifica con la stessa frequenza che si verifica dopo la somministrazione di barbiturici, ma più spesso dura più di 30 secondi, soprattutto se associata agli oppioidi.

Cambiamenti emodinamici

Durante l'induzione dell'anestesia con propofol, il principale significato clinico è la riduzione della pressione arteriosa, il cui grado è maggiore nei pazienti con ipovolemia, negli anziani e con la somministrazione combinata di oppioidi. Inoltre, la successiva laringoscopia e intubazione non causano una risposta iperdinamica così pronunciata come durante l'induzione con barbiturici. L'ipotensione viene prevenuta ed eliminata dal carico infusionale. In caso di inefficacia della profilassi degli effetti vagotonici con farmaci anticolinergici, è necessario utilizzare simpaticomimetici come isoproterenolo o adrenalina. Durante la sedazione prolungata con propofol nei bambini in terapia intensiva, è stato descritto lo sviluppo di acidosi metabolica, "plasma lipidico", bradicardia refrattaria con insufficienza cardiaca progressiva, in alcuni casi con esito fatale.

Reazioni allergiche

Sebbene non siano state rilevate alterazioni nei livelli di immunoglobuline, complemento o istamina dopo la somministrazione di propofol, il farmaco può causare reazioni anafilattoidi sotto forma di vampate di calore, ipotensione e broncospasmo. L'incidenza di tali reazioni è riportata come inferiore a 1:250.000. La probabilità di anafilassi è maggiore nei pazienti con una storia di reazioni allergiche, comprese quelle ai miorilassanti. Il nucleo fenolico e la catena laterale diisopropilica del propofol, piuttosto che l'emulsione lipidica, sono responsabili delle reazioni allergiche. L'anafilassi al primo utilizzo è possibile nei pazienti sensibilizzati al radicale diisopropilico, presente in alcuni farmaci dermatologici (finalgon, zinerit). Il nucleo fenolico è anche parte della struttura di molti farmaci. Il propofol non è controindicato nei pazienti con allergia all'albume d'uovo, poiché viene prodotto attraverso la frazione albuminosa.

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Sindrome da nausea e vomito postoperatoria

Il propofol è raramente associato alla stimolazione della PONV. Molti ricercatori lo considerano invece un ipnotico con proprietà antiemetiche.

Reazioni di risveglio

Con l'anestesia con propofol, il risveglio avviene più rapidamente, con un chiaro orientamento, un netto ripristino della coscienza e delle funzioni mentali. In rari casi, sono possibili agitazione, disturbi neurologici e mentali e astenia.

Impatto sull'immunità

Il propofol non altera la chemiotassi dei leucociti polimorfonucleati, ma inibisce la fagocitosi, in particolare nei confronti di Staphylococcus aureus ed Escherichia coli. Inoltre, l'ambiente grasso creato dal solvente favorisce la rapida crescita della microflora patogena se non vengono osservate le precauzioni asettiche. Queste circostanze rendono il propofol potenzialmente responsabile di infezioni sistemiche in caso di somministrazione prolungata.

Altri effetti

Il propofol non ha effetti clinicamente significativi sull'emostasi e sulla fibrinolisi, sebbene l'aggregazione piastrinica in vitro sia ridotta dall'emulsione di grassi.

Interazione

Il propofol è più spesso utilizzato come ipnotico in combinazione con altri farmaci per l'anestesia (altri anestetici per via endovenosa, oppioidi, anestetici per inalazione, miorilassanti, farmaci ausiliari). Le interazioni farmacocinetiche tra anestetici possono verificarsi a causa di alterazioni nella distribuzione e nella clearance causate da alterazioni emodinamiche, alterazioni nel legame proteico o nel metabolismo dovute all'attivazione o all'inibizione di enzimi. Tuttavia, le interazioni farmacodinamiche degli anestetici hanno un significato clinico molto più significativo.

Le dosi calcolate raccomandate vengono ridotte nei pazienti in premedicazione, in caso di coinduzione. L'associazione con ketamina consente di evitare la depressione emodinamica intrinseca del propofol e di neutralizzarne gli effetti emodinamici negativi. La coinduzione con midazolam riduce anche la quantità di propofol somministrata, attenuando l'effetto deprimente del propofol sull'emodinamica e non rallentando il periodo di risveglio. L'associazione di propofol con BD previene la possibile attività muscolare spontanea. Quando si utilizza propofol con tiopentale sodico o BD, si osserva un sinergismo in relazione agli effetti sedativi, ipnotici e amnesici. Tuttavia, è apparentemente indesiderabile l'uso di propofol insieme a farmaci che hanno un effetto emodinamico simile (barbiturici).

L'uso di ossido di diazoto e isoflurano riduce anche il consumo di propofol. Ad esempio, in caso di inalazione di una miscela con il 60% di ossido di diazoto, la CE50 del propofol diminuisce da 14,3 a 3,85 μg/ml. Questo è importante dal punto di vista economico, ma priva la TIVA dei suoi principali vantaggi. L'esmololo riduce anche la necessità di propofol nella fase di induzione.

Gli oppioidi potenti del gruppo del fentanil (sufentanil, remifentanil), se usati insieme, riducono sia la distribuzione che la clearance del propofol. Ciò richiede un'attenta combinazione nei pazienti con deficit di BCC a causa del rischio di grave ipotensione e bradicardia. Per gli stessi motivi, le possibilità di uso combinato di propofol e farmaci vegetostabilizzanti (clonidina, droperidolo) sono limitate. Quando si utilizza suxametonio durante l'induzione, è necessario tenere conto dell'effetto vagotonico del propofol. Il sinergismo di oppioidi e propofol consente una riduzione della quantità di propofol somministrata, senza peggiorare i parametri di risveglio dall'anestesia in caso di interventi a breve termine. Con infusione continua, il risveglio si verifica più rapidamente con remifentanil rispetto a una combinazione di propofol con alfentanil, sufentanil o fentanil. Ciò consente l'utilizzo di velocità di infusione di propofol relativamente inferiori e velocità di infusione di remifentanil più elevate.

Il propofol, a seconda della dose, inibisce l'attività del citocromo P450, il che può ridurre la velocità di biotrasformazione e potenziare gli effetti dei farmaci metabolizzati con la partecipazione di questo sistema enzimatico.

Precauzioni

Nonostante gli evidenti vantaggi individuali e la relativa sicurezza dei farmaci sedativo-ipnotici non barbiturici, è necessario tenere conto dei seguenti fattori:

• età. Per garantire un'anestesia adeguata nei pazienti anziani, è necessaria una concentrazione di propofol nel sangue inferiore (del 25-50%). Nei bambini, le dosi di induzione e mantenimento di propofol in base al peso corporeo devono essere più elevate rispetto agli adulti;
• durata dell'intervento. Le proprietà farmacocinetiche uniche del propofol ne consentono l'utilizzo come componente ipnotico per mantenere un'anestesia prolungata con un basso rischio di depressione prolungata dello stato di coscienza. Tuttavia, si verifica un certo grado di accumulo del farmaco. Questo spiega la necessità di ridurre la velocità di infusione all'aumentare della durata dell'intervento. L'uso del propofol per la sedazione prolungata nei pazienti in terapia intensiva richiede il monitoraggio periodico dei livelli lipidici nel sangue;
• Malattie cardiovascolari concomitanti. L'uso del propofol in pazienti con malattie cardiovascolari e debilitanti richiede cautela a causa del suo effetto depressivo sull'emodinamica. L'aumento compensatorio della frequenza cardiaca potrebbe non verificarsi a causa di una certa attività vagotonica del propofol. Il grado di depressione emodinamica durante la somministrazione di propofol può essere ridotto mediante idratazione preliminare, mentre la somministrazione lenta può essere effettuata mediante titolazione. Il propofol non deve essere usato in pazienti in stato di shock e in caso di sospetta emorragia massiva. Il propofol deve essere usato con cautela nei bambini durante l'intervento chirurgico di correzione dello strabismo a causa della probabilità di un aumento del riflesso oculocardico;
• Le malattie respiratorie concomitanti non hanno un effetto significativo sul regime posologico del propofol. L'asma bronchiale non è una controindicazione all'uso del propofol, ma costituisce un'indicazione per l'uso della ketamina;
• Malattie epatiche concomitanti. Sebbene non si osservino alterazioni nella farmacocinetica del propofol nella cirrosi epatica, il recupero dopo il suo utilizzo in tali pazienti è più lento. La dipendenza cronica da alcol non richiede sempre dosi maggiori di propofol. L'alcolismo cronico causa solo lievi alterazioni nella farmacocinetica del propofol, ma anche il recupero può essere leggermente più lento;
• le malattie renali concomitanti non alterano significativamente la farmacocinetica e il regime posologico del propofol;
• Sollievo dal dolore durante il travaglio, effetti sul feto. Il GHB è innocuo per il feto, non inibisce la contrattilità uterina, facilita l'apertura della cervice e pertanto può essere utilizzato per alleviare il dolore durante il travaglio. Il propofol riduce il tono basale dell'utero e la sua contrattilità, penetra la barriera placentare e può causare depressione fetale. Pertanto, non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'anestesia durante il travaglio. Può essere utilizzato per interrompere la gravidanza nel primo trimestre. La sicurezza del farmaco per i neonati durante l'allattamento al seno è sconosciuta;
• Patologia intracranica. In generale, il propofol ha conquistato la simpatia dei neuroanestesisti grazie alla sua controllabilità, alle proprietà cerebroprotettive e alla possibilità di monitoraggio neurofisiologico durante gli interventi chirurgici. Il suo utilizzo nel trattamento del parkinsonismo è sconsigliato, poiché può alterare l'efficacia della chirurgia stereotassica;
• Rischio di contaminazione. L'uso di propofol, soprattutto durante interventi chirurgici lunghi o per la sedazione (oltre le 8-12 ore), è associato al rischio di infezione, poiché l'intralipid (solvente lipidico del propofol) rappresenta un ambiente favorevole per la crescita di colture di microrganismi. I patogeni più comuni sono Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus, i funghi Candida albicans, mentre la crescita, meno comune, di Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella e flora mista. Pertanto, è necessario il rigoroso rispetto delle norme asettiche. È inaccettabile conservare i farmaci in fiale o siringhe aperte, così come l'utilizzo ripetuto delle siringhe. Ogni 12 ore è necessario sostituire i sistemi di infusione e i rubinetti a tre vie. Con il rigoroso rispetto di questi requisiti, la frequenza di contaminazione derivante dall'uso di propofol è bassa.

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