Uso della melatonina nella pratica oncologica

La melatonina, un ormone prodotto dalla ghiandola pineale, possiede potenti effetti antiossidanti, immunomodulatori e detossificanti. La ricerca degli ultimi decenni ha dimostrato che la melatonina possiede numerose proprietà oncostatiche. La melatonina è coinvolta nella modulazione del ciclo cellulare, nell'induzione dell'apoptosi, nella stimolazione della differenziazione cellulare e nell'inibizione delle metastasi. È stato dimostrato che l'ormone ha effetti inibitori sull'attività della telomerasi, sul trasporto dell'acido linoleico, un precursore del metabolita mitogeno acido 1,3-idrossiottadecadienoico, e sulla produzione di fattori di crescita tumorale. L'effetto inibitorio della melatonina sull'angiogenesi tumorale è mediato dalla soppressione dell'espressione del fattore di crescita endoteliale vascolare, il fattore angiogenico più attivo. Si ritiene che la soppressione dell'inizio della MLT e della crescita dei tumori ormono-dipendenti sia mediata dalla ridotta espressione dei recettori degli estrogeni e dall'attività dell'aromatasi. Anche l'aumento dell'attività delle cellule NK, che migliora la sorveglianza immunologica, e la stimolazione della produzione di citochine (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) sono apparentemente coinvolti nell'effetto oncostatico dell'ormone. Studi clinici indicano una limitazione degli effetti collaterali del trattamento antitumorale e un miglioramento della sopravvivenza con l'uso di melatonina nei pazienti oncologici. Lo scopo di questa revisione era di analizzare l'esperienza dell'uso di melatonina in pazienti oncologici sottoposti a radioterapia, chemioterapia o trattamenti palliativi e di supporto.

Melatonina e radioterapia

È noto che la maggior parte dei tumori umani presenta una scarsa ossigenazione a causa di limitazioni nella perfusione e nella diffusione del sangue nel tumore, di significative anomalie strutturali e funzionali della microcircolazione intratumorale e dello sviluppo di anemia nei pazienti oncologici. L'anemia può svilupparsi a seguito del processo oncologico, così come sotto l'influenza di chemioterapia e radioterapia. È importante sottolineare l'importanza di prevenire l'anemia nei pazienti oncologici durante la radioterapia. L'anemia, che comporta ipossia, porta a una riduzione della sopravvivenza globale e libera da recidiva e a una limitazione del controllo locoregionale in vari tumori, poiché può contribuire a ridurre la sensibilità delle cellule tumorali alla radioterapia e alla chemioterapia. La melatonina può avere un effetto benefico nei pazienti con anemia. L'effetto normalizzante di basse dosi di melatonina sul livello di eritrociti è stato osservato in individui sani, con l'aumento più pronunciato del numero di eritrociti riscontrato nei soggetti esaminati con il contenuto iniziale più basso. Inoltre, la melatonina mostra un effetto antiserotoninergico, che si esprime limitando l'inibizione del flusso sanguigno da parte della serotonina. Ciò può portare a un aumento del flusso sanguigno e al ripristino della microcircolazione compromessa nel microambiente tumorale. Il miglioramento del flusso sanguigno al tumore sotto l'azione della melatonina dovrebbe contribuire a superare la radioresistenza e ad aumentare la morte delle cellule tumorali indotta dalle radiazioni.

L'esperienza clinica con la melatonina in radioterapia è molto limitata e i risultati ottenuti sono ambigui. Nel nostro studio, la melatonina alla dose di 9 mg al giorno (3 mg alle 14:00 e 6 mg 30 minuti prima di dormire) ha prevenuto la diminuzione del numero di globuli rossi indotta dalle radiazioni, la caduta del livello di emoglobina e la diminuzione del numero assoluto di linfociti in pazienti con carcinoma endometriale in stadio II-III sottoposte a un ciclo standard di radioterapia. Nelle pazienti con carcinoma rettale e carcinoma cervicale esposte a irradiazione pelvica a una dose totale di 50,4 Gy, l'uso di melatonina da sola o in combinazione con un altro ormone pineale, la 5-metossitriptamina, non ha limitato significativamente lo sviluppo di linfopenia.

È stato valutato anche l'effetto della melatonina sull'efficacia della radioterapia. In uno studio di P. Lissoni et al., che includeva 30 pazienti con glioblastoma multiforme, i risultati migliori si sono ottenuti nei pazienti sottoposti a radioterapia (60 Gy) in combinazione con melatonina (20 mg/die) rispetto a quelli sottoposti a sola radioterapia. La sopravvivenza a un anno con l'uso di melatonina ha raggiunto 6/14, mentre nel gruppo di controllo questa cifra era di 1/16 (p < 0,05). Gli studi di P. Lissoni hanno stimolato la conduzione di studi clinici di fase II RTOG, il cui scopo era confrontare i risultati dell'irradiazione cerebrale frazionata totale a una dose totale di 30 Gy (controllo retrospettivo) e dell'irradiazione con concomitante assunzione di melatonina in pazienti con tumori solidi metastatizzanti al cervello. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere melatonina (20 mg/die) al mattino o alla sera. In nessuno dei gruppi i tassi di sopravvivenza differivano significativamente dal controllo retrospettivo. La sopravvivenza media nei gruppi trattati con melatonina al mattino e alla sera è stata rispettivamente di 3,4 e 2,8 mesi, mentre nel gruppo di controllo è stata di 4,1 mesi. Gli autori hanno suggerito che la discrepanza tra i loro risultati e i dati di P. Lissoni potrebbe essere dovuta a differenze nelle proprietà biologiche della melatonina utilizzata, a differenze individuali nell'assorbimento del farmaco con bassa biodisponibilità, nonché alla natura non ottimale della dose selezionata, il che giustifica la necessità di studiare la relazione dose-effetto con la somministrazione orale di melatonina.

Melatonina e chemioterapia

La chemioterapia, causando effetti immunosoppressivi e citotossici, ha un impatto negativo sui meccanismi fisiologici di difesa antitumorale dei pazienti, causa danni ad alcuni organi e tessuti sani e peggiora la qualità della vita dei pazienti. Studi clinici hanno dimostrato che la melatonina previene o attenua lo sviluppo di trombocitopenia, mielosoppressione, neuropatia, cachessia, cardiotossicità, stomatite e astenia indotte dalla chemioterapia.

La somministrazione di melatonina migliora anche la risposta tumorale e aumenta la sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chemioterapia. Un effetto positivo della somministrazione concomitante di melatonina (20 mg/die prima di coricarsi) e del farmaco citostatico irinotecan (CPT-11) è stato osservato in uno studio su 30 pazienti con carcinoma colorettale metastatico in progressione di malattia dopo trattamento con 5-fluorouracile (5-FU). Nessun paziente ha ottenuto una risposta tumorale completa, mentre risposte parziali sono state osservate in 2/16 pazienti trattati con CPT-11 da solo e in 5/14 pazienti trattati con CPT-11 e melatonina. La stabilizzazione della malattia è stata osservata in 5/16 pazienti trattati con CPT-11 da solo e in 7/14 pazienti trattati con melatonina aggiuntiva. Pertanto, il controllo della malattia nei pazienti la cui terapia includeva melatonina è stato significativamente superiore a quello osservato con il trattamento con CPT-11 da solo (12/14 vs. 7/16, p < 0,05)].

Uno studio iniziale di P. Lissoni ha osservato che nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato che assumevano melatonina (20 mg al giorno la sera), cisplatino ed etoposide, il tasso di sopravvivenza a un anno era significativamente più alto rispetto a questo indicatore nei pazienti sottoposti a sola chemioterapia. Uno studio successivo ha rilevato che il 6% dei pazienti con questa malattia sottoposti a trattamento simile ha raggiunto una sopravvivenza a 5 anni, mentre nel gruppo di pazienti sottoposti a sola chemioterapia, la sopravvivenza non ha superato i 2 anni.

Uno studio randomizzato condotto da P. Lissoni ha dimostrato l'effetto positivo della somministrazione concomitante di melatonina (20 mg al giorno) sull'efficacia di diverse combinazioni chemioterapiche in 250 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato e con quadro clinico sfavorevole. Il tasso di sopravvivenza a un anno e la regressione oggettiva del tumore sono risultati significativamente più elevati nei pazienti trattati con chemioterapia e melatonina rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia.

Uno studio recente su 150 pazienti con NSCLC metastatico ha dimostrato che il tasso di risposta tumorale era significativamente più alto nei pazienti trattati con cisplatino e gemcitabina in combinazione con melatonina (20 mg/die la sera) rispetto ai pazienti sottoposti a sola chemioterapia (21/50 vs. 24/100, p < 0,001). Gli autori hanno osservato che i pazienti con fede spirituale presentavano un tasso di regressione tumorale oggettiva più elevato rispetto ad altri pazienti sottoposti a chemioterapia e trattamento concomitante con melatonina (6/8 vs. 15/42, p < 0,01).

Uno studio randomizzato su 370 pazienti con NSCLC metastatico e tumori gastrointestinali ha valutato gli effetti della melatonina (20 mg/die per via orale la sera) sull'efficacia e la tossicità di diverse combinazioni chemioterapiche. I pazienti con NSCLC hanno ricevuto cisplatino ed etoposide o cisplatino e gemcitabina. I pazienti con tumore colorettale hanno ricevuto oxaliplatino e 5-FU, o CPT-11, o 5-FU e acido folico (AF). I pazienti con tumore gastrico hanno ricevuto cisplatino, epirubicina, 5-FU e AF, o 5-FU e AF. La regressione tumorale complessiva e la sopravvivenza a 2 anni sono state significativamente più elevate nei pazienti trattati contemporaneamente con melatonina rispetto ai pazienti che hanno ricevuto le sole combinazioni chemioterapiche.

Risultati migliori del trattamento con melatonina sono stati osservati in uno studio su 100 pazienti con carcinoma epatocellulare primario avanzato non resecabile. I pazienti sono stati sottoposti a chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE) da sola o in combinazione con melatonina. I tassi di sopravvivenza a 0,5, 1 e 2 anni nel gruppo TACE sono stati rispettivamente dell'82, 54 e 26%, mentre nel gruppo TACE e melatonina questi tassi sono aumentati rispettivamente al 100, 68 e 40%. La melatonina è stata associata a una maggiore resecabilità del tumore. La resezione in due stadi è stata eseguita nel 14% (7/50) dei pazienti dopo TACE in combinazione con melatonina e solo nel 4% (2/50) dopo TACE. Nei pazienti trattati con TACE e melatonina, è stato osservato un aumento dei livelli di IL-2, a indicare il contributo della funzione immunostimolante della melatonina all'aumento della risposta terapeutica in questo gruppo di pazienti.

Una maggiore risposta tumorale è stata osservata anche in pazienti con melanoma metastatico in progressione di malattia dopo aver ricevuto dacarbazina e interferone-a. La melatonina è stata utilizzata in combinazione con basse dosi di IL-2 e cisplatino. Una risposta tumorale oggettiva è stata osservata nel 31% (4/13) dei pazienti. La stabilizzazione della malattia è stata osservata in 5 pazienti.

Pertanto, l'uso della melatonina aiuta a ridurre la tossicità e ad aumentare l'efficacia dei regimi chemioterapici nei pazienti affetti da diverse forme nosologiche di malattie oncologiche.

Melatonina nelle cure palliative

I pazienti con cancro in fase avanzata sono caratterizzati da sintomi multipli. I sintomi più comuni sono dolore, affaticamento, debolezza, anoressia, secchezza delle fauci, stitichezza e perdita di peso superiore al 10%. La melatonina, che presenta attività biologiche come anticachettica, antiastenica e trombopoietica, può essere utile nel trattamento palliativo dei pazienti oncologici.

Uno studio su 1440 pazienti con tumori solidi in fase avanzata ha dimostrato che l'incidenza di cachessia, astenia, trombocitopenia e linfocitopenia era significativamente inferiore nei pazienti che assumevano melatonina (20 mg/giorno per via orale la sera) e cure di supporto rispetto a quelli che ricevevano solo cure di supporto.

Si ritiene che l'effetto benefico della melatonina nella cachessia possa essere mediato dal suo effetto sui livelli di citochine proinfiammatorie coinvolte nello sviluppo della cachessia. Uno studio su 100 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato ha dimostrato che una perdita di peso superiore al 10% era significativamente meno frequente nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento in combinazione con melatonina rispetto a quelli sottoposti a sola terapia di mantenimento. Allo stesso tempo, il livello di fattore di necrosi tumorale era significativamente inferiore (p < 0,05) nei pazienti trattati con melatonina.

Si ritiene che la melatonina, anche in assenza di efficacia antitumorale, abbia un beneficio significativo nel migliorare il sonno nelle pazienti oncologiche. Le pazienti affette da tumore al seno che hanno ricevuto melatonina per 4 mesi dopo il completamento del trattamento antitumorale hanno mostrato miglioramenti nella qualità e nella durata del sonno rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo.

Nei pazienti affetti da tumore in fase avanzata che non avevano risposto al precedente trattamento antitumorale standard o per i quali tale trattamento era controindicato, il trattamento con melatonina ha avuto un effetto benefico anche sulla risposta tumorale e sulla sopravvivenza, come dimostrato dai risultati di studi randomizzati e controllati.

In uno studio su 63 pazienti con NSCLC metastatico in progressione dopo chemioterapia di prima linea (cisplatino), il trattamento con melatonina (10 mg/die per via orale alle 19:00) ha portato alla stabilizzazione della malattia e a un aumento della sopravvivenza a un anno rispetto alla sola terapia di mantenimento. È stato osservato anche un miglioramento della salute generale nel gruppo trattato con melatonina.

Nei pazienti con metastasi cerebrali non resecabili da tumori solidi, la melatonina (20 mg/giorno alle 20:00) ha aumentato la sopravvivenza a un anno, quella senza ricadute e la sopravvivenza complessiva rispetto ai pazienti sottoposti a terapia di mantenimento con steroidi e anticonvulsivanti.

Risultati positivi sono stati ottenuti nel trattamento di pazienti con melanoma avanzato con melatonina. In un piccolo studio su 30 pazienti affetti da melanoma sottoposti a intervento chirurgico per metastasi ai linfonodi regionali, la somministrazione giornaliera di melatonina (20 mg/die per via orale la sera) ha determinato un aumento della sopravvivenza libera da recidiva rispetto ai controlli.

Nei pazienti con tumori metastatici refrattari, nei quali l'uso di melatonina ha portato al controllo della malattia, si è osservata una diminuzione statisticamente significativa del numero di cellule T-regolatrici immunosoppressive, una normalizzazione del ritmo del cortisolo e una diminuzione della secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare.

È stato osservato un aumento dell'efficacia del trattamento nei pazienti con cancro avanzato con l'uso di melatonina in combinazione con IL-2. In tali pazienti, la melatonina ha potenziato le proprietà immunostimolanti di IL-2, aumentando il numero di linfociti T, cellule NK, cellule CD25+ ed eosinofili. La melatonina ha aumentato significativamente la linfocitosi indotta da IL-2 nei pazienti con tumori solidi metastatici. È stato inoltre riportato che la melatonina è in grado di contrastare l'effetto negativo della morfina sull'efficacia clinica di IL-2. Nei pazienti con carcinoma renale avanzato in trattamento cronico con morfina, l'uso di melatonina ha aumentato l'efficacia antitumorale dell'immunoterapia con IL-2, aumentando significativamente la sopravvivenza a 3 anni dei pazienti. Vengono inoltre fornite informazioni sulla limitazione degli effetti collaterali della melatonina causati dall'uso di IL-2. Nei pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con trentatré cicli di 5 giorni di IL-2 alla dose di 3 milioni UI/m² al giorno e MLT (10 mg/die per via orale alle ore 20:00), si è osservata una riduzione della frequenza di episodi di ipotensione grave e sintomi depressivi rispetto ai pazienti trattati con sola IL-2. Nei pazienti con tumori solidi avanzati con trombocitopenia persistente trattati con IL-2 insieme a melatonina, è stata osservata una normalizzazione della conta piastrinica nel 70% dei casi. Con la sola IL-2, è stata osservata una riduzione della conta piastrinica associata alla distruzione delle piastrine periferiche dovuta all'attivazione del sistema macrofagico da parte di IL-2.

Nei pazienti con tumori solidi localmente avanzati o diffusi (esclusi melanoma e carcinoma renale), il confronto tra IL-2 (3 milioni di UI/die alle ore 20:00, 6 giorni/settimana per 4 settimane) e IL-2 più melatonina (40 mg/die alle ore 20:00, a partire da 7 giorni prima delle iniezioni di IL-2) ha rivelato una maggiore regressione oggettiva del tumore nei pazienti trattati con IL-2 e melatonina rispetto a quelli trattati con solo IL-2 (11/41 vs. 1/39, p < 0,001). Questo gruppo di pazienti ha anche mostrato un tasso di sopravvivenza a un anno più elevato (19/41 vs. 6/39, p < 0,05).

Nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico progredito dopo il trattamento con 5-FU e FC (9/25 contro 3/25, p < 0,05), è stato osservato un aumento della sopravvivenza a un anno con la terapia con IL-2 (3 milioni di UI/giorno, 6 giorni/settimana per 4 settimane) e melatonina (40 mg/giorno) rispetto alla sopravvivenza dei pazienti sottoposti solo a terapia di mantenimento.

È stato condotto un confronto tra i risultati della terapia con IL-2 (3 milioni di UI/die per 4 settimane) e melatonina (40 mg/die) e della terapia di mantenimento in 100 pazienti con tumori solidi per i quali il trattamento antitumorale standard era controindicato. Una regressione parziale del tumore è stata osservata in 9/52 (17%) pazienti sottoposti a immunoterapia e in nessuno dei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento. I pazienti trattati con IL-2 e melatonina hanno inoltre mostrato tassi più elevati di sopravvivenza a un anno (21/52 vs. 5/48, p < 0,005) e un miglioramento delle condizioni generali (22/52 vs. 8/48, p < 0,01).

Un miglioramento della risposta tumorale e un aumento della sopravvivenza a 3 anni sono stati dimostrati in uno studio su larga scala che ha incluso 846 pazienti con tumori solidi metastatici (NSCLC o tumori gastrointestinali) randomizzati a ricevere la sola terapia di mantenimento, la terapia di mantenimento e melatonina (20 mg/die, per via orale la sera) o melatonina e IL-2 (3 milioni UI/die per via sottocutanea, 5 giorni/settimana per 4 settimane). I risultati migliori sono stati osservati nel gruppo che ha ricevuto melatonina e IL-2 insieme alla terapia di mantenimento.

I risultati di piccoli studi non randomizzati hanno inoltre dimostrato l'efficacia della melatonina in combinazione con IL-2 nei pazienti affetti da neoplasie solide, ematologiche ed endocrine.

Gli effetti benefici della melatonina nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, radioterapia, terapia di supporto o terapia palliativa sono confermati dai risultati delle meta-analisi.

Pertanto, una meta-analisi di 21 studi clinici sull'efficacia del trattamento con melatonina in pazienti con tumori solidi ha mostrato una riduzione del rischio relativo (RR) di mortalità a un anno in media del 37%. È stato osservato un miglioramento dell'effetto in relazione alle risposte tumorali complete e parziali, nonché alla stabilizzazione della malattia. I RR sono stati rispettivamente 2,33 (intervallo di confidenza (CI) al 95% = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) e 1,51 (1,08-2,12). L'analisi dei risultati del trattamento in cui l'uso di melatonina è stato combinato con la chemioterapia ha mostrato una diminuzione della mortalità a un anno (RR = 0,60; CI al 95% = 0,54-0,67) e un aumento del numero di risposte complete e parziali e di stabilizzazione della malattia. Gli OR aggregati erano rispettivamente 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) e 1,15 (1,00–1,33).

Riassumendo i risultati positivi presentati sull'uso della melatonina da sola e in combinazione con IL-2 nella pratica del trattamento dei pazienti oncologici, è necessario sottolineare l'importanza di ulteriori studi sui disturbi neuroendocrini e immunitari coinvolti nel controllo della crescita neoplastica, per lo sviluppo di nuove strategie di combinazione utilizzando un composto polifunzionale come la melatonina, così come altri ormoni pineali, la cui attività biologica è stata studiata molto meno.

Dottorato di Ricerca in Medicina PP Sorochan, IS Gromakova, Dottorato di Ricerca in Medicina NE Prokhach, Dottorato di Ricerca in Biologia IA Gromakova, MO Ivanenko. Uso della melatonina nella pratica oncologica // Rivista Medica Internazionale - N. 3 - 2012