L'uso della melatonina nella pratica del cancro

La melatonina, un ormone della ghiandola pineale, ha potenti effetti antiossidanti, immunomodulanti e disintossicanti. Gli studi degli ultimi decenni indicano che la melatonina è inerente a numerose proprietà oncostatiche. La melatonina è coinvolta nella modulazione del ciclo cellulare, nell'induzione dell'apoptosi, nella stimolazione del differenziamento cellulare, nella soppressione delle metastasi. Ormoni marcati effetti inibitori contro attività telomerasica, trasporto di acido linoleico, il precursore metabolita 1,3-mitogenica produzione di acido gidroksioktadekadienovoy di fattori di crescita tumorale. L'effetto inibitorio della melatonina sull'angiogenesi tumorale è mediato dalla soppressione dell'espressione del fattore di crescita vascolare endoteliale, il fattore angiogenico più attivo. Si ritiene che la soppressione dell'iniziazione MLT e la crescita dei tumori ormono-dipendenti siano mediate da una diminuzione dell'espressione dei recettori degli estrogeni e dell'attività dell'aromatasi. Aumento dell'attività delle cellule natural killer, che migliora la sorveglianza immunologica, e la stimolazione della produzione di citochine (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) è pure chiaramente coinvolto nell'azione del onkostaticheskoe dell'ormone. Gli studi clinici suggeriscono di limitare gli effetti collaterali del trattamento antitumorale e migliorare la sopravvivenza con la melatonina nei pazienti oncologici. Lo scopo di questa revisione era di analizzare l'esperienza dell'uso della melatonina in pazienti oncologici che ricevevano trattamenti radioterapici, chemioterapici o palliativi e di supporto.

Melatonina e radioterapia

È ben noto che la maggior parte dei tumori umani scarsamente ossigenato a causa di limitazioni di perfusione sanguigna e diffusione in tumori, significative anomalie strutturali e funzionali del microcircolo e intratumorale dell'anemia in pazienti affetti da cancro. L'anemia può svilupparsi sia come risultato del processo oncologico, sia sotto l'influenza della chemioterapia e della radioterapia. Prendono atto dell'importanza di prevenire l'anemia nei pazienti oncologici durante la radioterapia. L'anemia, che porta all'ipossia, porta a una riduzione della sopravvivenza globale e libera da malattia e alla restrizione del controllo locoregionale nei diversi tumori, poiché può contribuire a ridurre la sensibilità delle cellule tumorali alla radio e alla chemioterapia. La melatonina può avere un effetto benefico nei pazienti con anemia. L'effetto normalizzante delle basse dosi di melatonina a livello di eritrociti è stato osservato in individui sani, con l'aumento più pronunciato del numero di globuli rossi trovati nell'indagine con il contenuto iniziale più basso. Inoltre, la melatonina mostra un effetto antiserotonergico, che si esprime nel limitare l'inibizione del flusso sanguigno da parte della serotonina. Ciò può portare ad un aumento del flusso sanguigno e al recupero della microcircolazione compromessa nel microambiente tumorale. Migliorare il flusso di sangue al tumore con l'azione della melatonina dovrebbe aiutare a superare la radioresistenza e aumentare la morte indotta dalle radiazioni delle cellule tumorali.

L'esperienza dell'uso clinico della melatonina nella radioterapia è molto limitata e i risultati sono ambigui. Nel nostro studio, l'uso di melatonina in una dose giornaliera di 9 mg (3 mg alle 14:00 e 6 mg per 30 minuti prima di dormire) ostacolati irradiazione indotta riduzione del numero di eritrociti, i livelli di emoglobina scendono e ridurre il numero assoluto di linfociti nei pazienti con tumore del corpo dell'utero II-III stadio chi ha ricevuto un corso standard di radioterapia. Nei pazienti con cancro del retto e cancro del collo dell'utero che sono stati irradiati zona pelvica in una dose totale di 50,4 Gy, utilizzando solo la melatonina o melatonina in combinazione con un altro ormone pineale, 5-methoxytryptamine, non è restringere in modo significativo lo sviluppo di linfopenia.

È stato anche valutato l'effetto della melatonina sull'efficacia della radioterapia. Lo studio P. Lissoni et al., Che ha incluso 30 pazienti con glioblastoma multiforme, i migliori risultati sono stati in pazienti sottoposti a radioterapia (60 Gy) in combinazione con la melatonina (20 mg / die), rispetto a quelli trattati solo radioterapia. Il tasso di sopravvivenza annuale con la melatonina era 6/14, mentre nel gruppo di controllo era 1/16 (p <0,05). P. Lissoni ha stimolato gli studi clinici di ricerca seconda fase RTOG, il cui scopo era quello di confrontare i risultati di cervello di radiazione totale frazionata in una dose totale di 30 Gy (controllo retrospettivo) e con irradiazione concomitante assunzione di melatonina in pazienti con tumori solidi metastasi al cervello. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere melatonina (20 mg / die) al mattino o alla sera. In nessuno dei gruppi, i tassi di sopravvivenza erano significativamente diversi dal controllo retrospettivo. La sopravvivenza mediana nei gruppi trattati con la melatonina al mattino e alla sera, è stato di 3,4 e 2,8 mesi, rispettivamente, mentre nel controllo, la cifra era di 4,1 mesi. Gli autori hanno ipotizzato che la differenza dei loro risultati con i dati P. Lissoni può essere dovuto a differenze nelle proprietà biologiche utilizzate le differenze individuali di melatonina di assorbimento del farmaco con una bassa biodisponibilità e la dose di fail-selezionati, che giustifica la necessità di studiare la dose - effetto con la somministrazione orale di melatonina.

Melatonina e chemioterapia

La chemioterapia, che causa effetti immunosoppressivi e citotossici, ha un effetto negativo sui meccanismi protettivi antitumorali fisiologici dei pazienti, provoca danni a determinati organi e tessuti sani, peggiora la qualità della vita dei pazienti. Studi clinici hanno dimostrato che impedisce melatonina o riduce lo sviluppo di trombocitopenia indotta da chemioterapia, mielosoppressione, neuropatia, cachessia, cardiotossicità, stomatite, stanchezza].

L'uso della melatonina contribuisce anche a migliorare la risposta del tumore e migliorare la sopravvivenza nei pazienti sottoposti a chemioterapia. L'effetto positivo della somministrazione simultanea di melatonina (20 mg / die a coricarsi) ed un farmaco citostatico irinotecan (CPT-11) ha rilevato in uno studio di 30 pazienti con carcinoma colorettale metastatico con progressione della malattia dopo trattamento con 5-fluorouracile (5-FU). Risposta completa del tumore è stata osservata in nessuno dei pazienti, mentre la risposta parziale è stata osservata in 2/16 pazienti trattati con CPT-11, e in 5/14 pazienti trattati con CPT-11 e melatonina. Stabilizzazione della malattia è stata osservata in 5/16 pazienti trattati con solo CPT-11 e in 7/14 pazienti trattati con melatonina aggiuntiva. Pertanto, il controllo della malattia in pazienti in terapia che è stato inserito melatonina erano significativamente superiori osservata solo nel trattamento di CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0.05)].

In P. Lissoni precedente studio ha indicato che i pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato (NSCLC), che ha ricevuto la melatonina (20 mg al giorno, la sera), cisplatino e etoposide, sopravvivenza valore annuale è stata significativamente più alta nel confronto con l'indicatore in pazienti trattati solo chemioterapia. Uno studio successivo ha rilevato che il 6% dei pazienti in questa nosologia che hanno ricevuto un trattamento simile ha raggiunto un tasso di sopravvivenza a 5 anni, mentre nel gruppo con sola chemioterapia la sopravvivenza non ha superato i 2 anni.

In uno studio randomizzato di P. Lissoni, è stato dimostrato un effetto positivo dell'uso concomitante di melatonina (20 mg al giorno) sull'efficacia di diverse combinazioni chemioterapiche in 250 pazienti con tumori solidi avanzati con stato clinico ridotto. L'entità della sopravvivenza a un anno e l'entità oggettiva della regressione del tumore erano significativamente più elevate nei pazienti sottoposti a chemioterapia e melatonina, rispetto a quelli trattati con chemioterapia da sola.

In un recente studio che ha coinvolto 150 pazienti con carcinoma metastatico NSCLC, è dimostrato che il grado di risposta del tumore era significativamente maggiore nei pazienti trattati con cisplatino e gemcitabina in combinazione con la melatonina (20 mg / die alla sera), rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo la chemioterapia ( 21/50 contro 24/100, p <0,001). Gli autori hanno notato che i pazienti in possesso di fede spirituale (fede spirituale), il valore della regressione del tumore obiettivo era superiore a quella degli altri pazienti che hanno ricevuto chemioterapia e terapia concomitante con la melatonina (15/42 contro 6/8, p <0.01).

In uno studio randomizzato che coinvolge 370 pazienti con NSCLC e tumori metastatici del tratto gastrointestinale è stato stimato effetto della melatonina (20 mg / die, per os, ogni giorno la sera) sulla efficacia e la tossicità di diverse combinazioni di chemioterapici. I pazienti con NSCLC hanno ricevuto cisplatino ed etoposide o cisplatino e gemcitabina. I pazienti con tumore del colon-retto hanno ricevuto oxaliplatino e 5-FU o CPT-11 o 5-FU e folato (FC). I pazienti con cancro allo stomaco hanno ricevuto cisplatino, epirubicina, 5-FU e FC o 5-FU e FC. La regressione totale dei tumori e l'entità della sopravvivenza a 2 anni nei pazienti con trattamento concomitante con melatonina era significativamente più alta rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo combinazioni di farmaci chemioterapici.

È stato notato un miglioramento dei risultati del trattamento con melatonina in uno studio che includeva 100 pazienti con carcinoma epatocellulare primario non funzionante. I pazienti hanno ricevuto solo chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACHE) o la hanno combinata con la melatonina. Valori di 0,5; I tassi di sopravvivenza a 1 e 2 anni nel gruppo trattato con TACHE sono stati dell'82%, 54% e 26%, rispettivamente, mentre nel gruppo TAC e melatonina questi tassi sono aumentati rispettivamente al 100%, 68% e 40%. Nel caso della melatonina, è stata notata una aumentata resecabilità del tumore. La resezione a due stadi è stata eseguita dal 14% (7/50) dei pazienti dopo TACHE in associazione con la melatonina e solo dal 4% (2/50) dopo TACEC. Nei pazienti trattati con TACHE e melatonina, è stato notato un aumento del livello di IL-2, che indica il contributo della funzione immunostimolante della melatonina ad un aumento della risposta terapeutica in questo gruppo di pazienti.

Un aumento della risposta del tumore è stato osservato anche in pazienti con melanoma metastatico con progressione della malattia dopo assunzione di dacarbazina e interferone-a. La melatonina è stata usata in combinazione con basse dosi di IL-2 e cisplatino. Una risposta obiettiva del tumore è stata osservata nel 31% dei pazienti (4/13). La stabilizzazione della malattia è stata osservata in 5 pazienti.

Pertanto, l'uso della melatonina aiuta a ridurre la tossicità e aumentare l'efficacia dei regimi chemioterapici nei pazienti con varie forme di cancro nosologiche.

Melatonina per trattamento palliativo

I pazienti con tumore avanzato sono caratterizzati da sintomi multisintomatici. I sintomi più comuni sono dolore, affaticamento, debolezza, anoressia, secchezza delle fauci, stitichezza e perdita di peso superiore al 10%. La melatonina, che mostra attività biologiche come anti-cancro, anti-astenico, trombopoietico, può essere utile nel trattamento palliativo dei pazienti oncologici.

In uno studio di 1440 pazienti con tumori solidi avanzati, dimostra che la frequenza cachessia, astenia, trombocitopenia e linfocitopenia significativamente più bassa nei pazienti trattati con melatonina (20 mg / die per os al buio) e terapia di supporto rispetto a quelli trattati solo trattamento di supporto .

Si ritiene che l'effetto positivo della melatonina nella cachessia possa essere mediato dal suo effetto sui livelli di citochine pro-infiammatorie coinvolte nello sviluppo della cachessia. In uno studio condotto su 100 pazienti con tumori solidi comuni, è stato dimostrato che una perdita di oltre il 10% del peso è stata notata significativamente meno nei pazienti sottoposti a terapia di mantenimento in associazione con melatonina, rispetto a quelli sottoposti a terapia di mantenimento. Il contenuto del fattore di necrosi tumorale era significativamente più basso (p <0,05) nei pazienti trattati con melatonina.

Si ritiene che la melatonina, anche in assenza di efficacia antitumorale, possa essere di beneficio significativo, migliorando il sonno dei malati di cancro. Nei pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto melatonina per 4 mesi dopo la fine del trattamento antitumorale, è stato notato un miglioramento della qualità e della durata del sonno rispetto a quelli trattati con placebo.

I pazienti con cancro avanzato non rispondono al trattamento anti-tumorale di serie preceduto, o coloro che hanno avuto questo trattamento è controindicato, l'uso della melatonina ha un effetto benefico per quanto riguarda la risposta del tumore e la sopravvivenza, come evidenziato dai risultati di studi clinici controllati randomizzati.

In uno studio su 63 pazienti con carcinoma metastatico NSCLC progredendo sullo sfondo della prima linea di chemioterapia (cisplatino), il trattamento con la melatonina (10 mg / die per via orale alle 19:00) ha comportato la stabilizzazione della malattia e aumentare la sopravvivenza annua rispetto al marcato solo durante terapia di mantenimento C'è stato anche un miglioramento delle condizioni generali nel gruppo di pazienti trattati con melatonina.

I pazienti con tumori solidi metastatici non resecabile nell'uso del cervello di melatonina (20 mg / die alle 20:00) è aumentato di un anno, libera da malattia e la sopravvivenza globale rispetto ai pazienti trattati con steroidi e terapia di mantenimento anticonvulsivante.

Risultati positivi sono stati ottenuti con il trattamento con melatonina in pazienti con melanoma avanzato. In un piccolo studio condotto su 30 pazienti con melanoma operati per metastasi nei linfonodi regionali, l'uso quotidiano di melatonina (20 mg / die per via orale alla sera) ha determinato un aumento della sopravvivenza libera da malattia rispetto al controllo.

Pazienti con tumori metastatici intrattabili in cui l'uso di melatonina conclude con controllo della malattia, avevano una riduzione statisticamente significativa della quantità di cellule T regolatrici immunosoppressivi, la normalizzazione del ritmo cortisolo, diminuzione della secrezione di fattore di crescita vascolare endoteliale.

Un aumento nell'efficacia del trattamento di pazienti con carcinoma avanzato è stato osservato con melatonina in combinazione con IL-2. In questi pazienti, la melatonina ha potenziato le proprietà immunostimolanti dell'IL-2, aumentando il numero di linfociti T, cellule NK, cellule CB25 + ed eosinofili. La melatonina ha aumentato significativamente la linfocitosi indotta da IL-2 in pazienti con tumori solidi metastatici. È stato inoltre riportato che la melatonina è in grado di contrastare l'effetto negativo della morfina sull'efficacia clinica di IL-2. Nei pazienti con carcinoma renale avanzato, trattati cronicamente con la morfina, l'uso della melatonina aumenta l'efficacia antitumorale di immunoterapia, IL-2, aumentando in modo significativo la sopravvivenza a 3 anni dei pazienti. Vengono inoltre fornite informazioni sulla limitazione degli effetti collaterali della melatonina causati dall'uso di IL-2. I pazienti con carcinoma renale metastatico che hanno ricevuto una trentina di corso di tre 5 giorni di IL-2 in una dose di 3 milioni UI / m2 al giorno e MLT (10 mg / die per via orale alle ore 20:00), marcata diminuzione nella frequenza degli episodi di ipotensione e sintomi depressivi gravi a confronto con pazienti che ricevono solo IL-2. I pazienti con tumori solidi comuni con trombocitopenia persistente che hanno ricevuto IL-2 insieme a melatonina nel 70% dei casi hanno osservato una normalizzazione del numero di piastrine. Nel trattamento dell'IL-2 da solo, è stata osservata una diminuzione del numero di piastrine associate alla distruzione delle piastrine periferiche dovuta all'attivazione del sistema di macrofagi IL-2.

I pazienti con tumori localmente avanzati o comuni solidi (eccetto il melanoma e il cancro renale) che confrontano i risultati del trattamento di IL-2 (3 milioni di UI / die alle 20:00, 6 giorni / settimana per 4 settimane) e di IL-2 in combinazione con la melatonina (40 mg al giorno alle 20:00, a partire 7 giorni prima dell'iniezione di IL-2) hanno mostrato una maggiore regressione obiettiva del tumore nei pazienti trattati con IL-2 e melatonina rispetto a quelli trattati solo IL-2 (11/41 a 1 / 39, p <0,001). Nello stesso gruppo di pazienti è stata osservata una sopravvivenza annuale più elevata (19/41 contro 6/39, p <0,05).

La terapia di sopravvivenza annua l'aumento di IL-2 (3 milioni di UI / die, 6 giorni / settimana per 4 settimane) e la melatonina (40 mg / die) rispetto alla sopravvivenza nei pazienti trattati con la sola terapia di supporto, è stato osservato nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico, progredito dopo il trattamento con 5-FU e PK (9/25 contro 3/25, p <0,05).

Il confronto dei risultati della terapia incluso IL-2 (3 milioni UI / die per 4 settimane) e melatonina (40 mg / die) e terapia di mantenimento sono stati eseguiti in 100 pazienti con tumori solidi, che sono stati controindicati per la terapia antitumorale standard. Regressione parziale del tumore è stata osservata in 9/52 (17%) dei pazienti sottoposti a immunoterapia e non in un paziente che ha ricevuto un trattamento di supporto. IL-2 trattato con melatonina ha anche mostrato tassi più alti di sopravvivenza a un anno (21/52 vs 5/48, p <0,005) e miglioramento in condizioni generali (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Tumore risposta migliorata e aumentando sopravvivenza a 3 anni è impostato su una prova su larga scala che coinvolge 846 pazienti con tumori solidi metastatici (NSCLC o tumore del tratto gastrointestinale) randomizzati per ricevere solo terapia di supporto, terapia di supporto, e la melatonina (20 mg / die per os sera) o melatonina e IL-2 (3 milioni UI / die per via sottocutanea, 5 giorni / settimana per 4 settimane). I migliori risultati sono stati osservati nel gruppo ricevente insieme con la terapia di mantenimento melatonina e IL-2.

I risultati di piccoli studi non randomizzati hanno anche dimostrato l'efficacia della melatonina in combinazione con IL-2 in pazienti con neoplasie solide, ematologiche ed endocrine.

Gli effetti positivi della melatonina nei pazienti oncologici che hanno ricevuto terapia chemioterapica, radiologica, di supporto o palliativa, sono confermati dai risultati delle meta-analisi.

Pertanto, una meta-analisi di 21 studi clinici sull'efficacia del trattamento della melatonina in pazienti con tumori solidi ha mostrato una riduzione del rischio relativo (RR) della mortalità annuale in media del 37%. È stato notato un miglioramento dell'effetto per quanto riguarda le risposte complete e parziali del tumore, nonché la stabilizzazione della malattia. Gli OR erano 2.33 (intervallo di confidenza al 95% (CI) = 1.29-4.20), 1.90 (1.43-2.51) e 1.51 (1.08-2.12), rispettivamente. Analisi dei risultati del trattamento, in cui l'uso di melatonina in combinazione con la chemioterapia, ha mostrato una diminuzione del tasso di mortalità annuale (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) e aumentare il numero di risposta completa e parziale e malattia stabile. I PR generalizzati erano rispettivamente 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) e 1,15 (1,600-1,33).

Generalizzando risultati positivi mostrati di utilizzare come la melatonina, in combinazione con IL-2 nella pratica del trattamento dei pazienti affetti da cancro, è necessario notare l'importanza di ulteriori studi neuroendocrini e disturbi del sistema immunitario sono coinvolti nel controllo della crescita neoplastica, per lo sviluppo di nuove strategie combinate utilizzando un composto tale polifunzionale come melatonina, e anche altri ormoni pineali, la cui attività biologica è stata studiata molto meno.

Cand. Miele. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Miele. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Scienze IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Applicazione della melatonina nella pratica oncologica // International Medical Journal - №3 - 2012