Malattia di Whipple - Cause

Nel 1992, è stata stabilita la natura batterica della malattia (Relman, Schmidt, MacDermott, 1992). L'actinomicete Gram-positivo Tropheryna whippelii è stato identificato come agente infettivo. Questi piccoli bacilli Gram-positivi si trovano in grandi quantità nella mucosa dell'intestino tenue e di altri organi durante la fase attiva della malattia e scompaiono dopo un'intensa terapia antibatterica. Un fattore predisponente allo sviluppo della malattia è una disfunzione del sistema immunitario di varia origine.

La malattia di Whipple si manifesta sporadicamente ed è così rara che non sono state identificate caratteristiche epidemiche. Non sono stati registrati casi di trasmissione diretta da una persona all'altra e il punto di ingresso dell'infezione è sconosciuto.

I microrganismi rappresentano probabilmente il principale fattore eziologico, seppur parziale. Ulteriori fattori predisponenti sono necessari per lo sviluppo della malattia, probabilmente difetti del sistema immunitario, ma i risultati degli studi pertinenti sono contraddittori. Sono stati esclusi i disturbi dell'immunità umorale nella malattia di Whipple, mentre i disturbi dell'immunità cellulare, in particolare l'interazione tra linfociti e macrofagi, non sono stati ancora sufficientemente studiati.

In risposta all'invasione di microrganismi, si sviluppano alterazioni reattive negli organi interessati. L'infiltrazione dei tessuti da parte di macrofagi di grandi dimensioni contribuisce alla comparsa di manifestazioni cliniche. Ad esempio, l'infiltrazione dello strato proprio della mucosa dell'intestino tenue non può che influenzare l'assorbimento. L'assorbimento avviene attraverso enterociti leggermente alterati. Tuttavia, l'ulteriore trasporto di nutrienti attraverso lo strato proprio interessato nei vasi della mucosa e nello spazio linfatico è ostacolato, e risulta ulteriormente compromesso dall'infiltrazione e dall'ingrossamento dei linfonodi, poiché ciò compromette il drenaggio linfatico dell'intestino tenue, impedendo il normale rilascio delle sostanze assorbite. Tuttavia, l'esatto meccanismo di sviluppo dei disturbi rilevati negli organi non è stato ancora stabilito. Di norma, le alterazioni massime si riscontrano nell'intestino tenue e nei linfonodi mesenterici. Nella malattia di Whipple, l'intestino tenue è compatto, le pieghe della mucosa sono ruvide ed edematose. A volte sono visibili piccoli noduli giallastri sulla membrana sierosa. I linfonodi del mesentere risultano notevolmente ingrossati, è possibile un ingrossamento dei linfonodi periportali, retroperitoneali e di altri gruppi, nonché una peritonite.

L'esame istologico rivela chiaramente un danno strutturale alla mucosa intestinale. I villi dell'intestino tenue sono accorciati, ispessiti e deformati in alcuni punti. Le cripte sono appiattite. Lo strato proprio della mucosa è diffusamente infiltrato da macrofagi poligonali di grandi dimensioni. Il loro citoplasma è ricco di un gran numero di granuli glicoproteici PAS-positivi, che conferiscono alle cellule un aspetto schiumoso. Questi macrofagi nella mucosa intestinale sono patognomonici per la malattia di Whipple. Lo strato proprio può contenere gruppi di leucociti polimorfonucleati. I consueti elementi cellulari dello strato proprio della mucosa - plasmacellule, linfociti, eosinofili - hanno un aspetto normale. Tuttavia, il loro contenuto è notevolmente ridotto perché sono sostituiti da un gran numero di macrofagi. In tutti gli strati della parete intestinale si riscontrano singoli vasi linfatici dilatati con vacuoli adiposi. Nello spazio extracellulare dello strato proprio si trovano accumuli adiposi di varie dimensioni. Alcune di esse sembrano cavità rivestite di endotelio. I capillari sono dilatati. Sebbene l'architettura dei villi sia notevolmente alterata, l'epitelio superficiale è conservato. Sono presenti solo alterazioni focali aspecifiche. L'altezza degli enterociti è ridotta. L'orletto a spazzola è rado. Vi è un moderato accumulo di lipidi nel citoplasma.

L'esame al microscopio elettronico dello strato propria della mucosa intestinale in pazienti non trattati rivela un gran numero di corpi bacillari lunghi 1-2,5 μm e larghi 0,25 μm. I bacilli sono localizzati in varie aree, ma si trovano in numero maggiore nella zona sottoepiteliale e attorno ai vasi della metà superiore della mucosa. Sono presenti anche nei macrofagi PAS-positivi, dai quali vengono fagocitati e nei quali subiscono degenerazione e disintegrazione. I "bacilli di Whipple" e i loro prodotti sono responsabili dei granuli PAS-positivi dei macrofagi. In alcuni casi, i bacilli possono essere osservati nelle cellule epiteliali e tra di esse, così come nei leucociti polimorfonucleati, nelle plasmacellule e nelle cellule endoteliali dello strato propria.

Sotto l'effetto del trattamento, la struttura della mucosa intestinale si normalizza gradualmente. I bacilli scompaiono dallo spazio intercellulare e dopo 4-6 settimane si possono identificare solo organismi degenerativi nel citoplasma dei macrofagi. Il numero di macrofagi specifici nello strato appropriato diminuisce gradualmente e il numero di cellule normalmente presenti viene ripristinato. La struttura dei villi e degli enterociti si normalizza. Tuttavia, in alcuni casi, nonostante l'assenza di manifestazioni cliniche, la struttura della mucosa intestinale potrebbe non essere completamente ripristinata. Possono persistere focolai persistenti di macrofagi PAS-positivi attorno alle cripte intestinali e ai vasi linfatici dilatati, così come accumuli di grasso.

Nella malattia di Whipple, il colon è spesso coinvolto nel processo patologico. Nelle aree colpite, la sua mucosa è infiltrata da macrofagi e bacilli caratteristici. La rilevazione dei soli macrofagi PAS-positivi nel colon, senza bacilli, non è sufficiente per la diagnosi. Macrofagi simili si possono trovare nella mucosa del retto e del colon in individui sani e vengono costantemente rilevati nell'istiocitosi e nella melanosi del colon.

Nella malattia di Whipple è stato dimostrato un coinvolgimento sistemico. Macrofagi e bacilli PAS-positivi possono essere riscontrati in molti organi dei pazienti: nei linfonodi periferici, nel cuore, nelle ghiandole surrenali, nel sistema nervoso centrale, ecc.

Nella malattia di Whipple si sviluppano alterazioni patologiche aspecifiche in molti sistemi dell'organismo, secondarie a un assorbimento alterato dei nutrienti: atrofia muscolare, iperplasia delle ghiandole paratiroidi, atrofia della corteccia surrenale, ipercheratosi follicolare della pelle, iperplasia del midollo osseo, ecc.